Medikamenteninduzierte Osteopathien

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1 CME Weiterbildung Zertifizierte Fortbildung Orthopäde 2009 DOI /s Springer Medizin Verlag 2009 Redaktion R. Gradinger, München R. Graf, Stolzalpe J. Grifka, Bad Abbach R. Bartl 1 C. Bartl 2 R. Gradinger 3 1 Bayerisches Osteoporosezentrum, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum München-Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität München 2 Klinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie, Universität Ulm 3 Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Sportorthopädie, Klinikum rechts der Isar, TU München Medikamenteninduzierte Osteopathien Medikamente, Pathogenese, Formen, Diagnostik, Prävention und Therapie CME.springer.de Zertifizierte Fortbildung für Kliniker und niedergelassene Ärzte Die CME-Teilnahme an diesem Fortbildungsbeitrag erfolgt online auf CME.springer.de und ist Bestandteil des Individualabonnements dieser Zeitschrift. Abonnenten können somit ohne zusätzliche Kosten teilnehmen. Unabhängig von einem Zeitschriftenabonnement ermöglichen Ihnen CME.Tickets die Teilnahme an allen CME-Beiträgen auf CME.springer.de. Weitere Informationen zu CME.Tickets finden Sie auf CME.springer.de. Registrierung/Anmeldung Haben Sie sich bereits mit Ihrer Abonnementnummer bei CME.springer.de registriert? Dann genügt zur Anmeldung und Teilnahme die Angabe Ihrer persönlichen Zugangsdaten. Zur erstmaligen Registrierung folgen Sie bitte den Hinweisen auf CME.springer.de. Zertifizierte Qualität Diese Fortbildungseinheit ist mit 3 CME-Punkten zertifiziert von der Landesärztekammer Hessen und der Nordrheinischen Akademie für Ärztliche Fort- und Weiterbildung und damit auch für andere Ärztekammern anerkennungsfähig. Als Abonnent von Der Orthopäde oder Der Unfallchirurg können Sie kostenlos alle CME- Beiträge der beiden Zeitschriften nutzen 24 CME-Beiträge pro Jahr. Für Fragen und Anmerkungen stehen wir Ihnen jederzeit zur Verfügung: Springer Medizin Verlag GmbH Fachzeitschriften Medizin/Psychologie CME-Helpdesk, Tiergartenstraße Heidelberg cme@springer.com CME.springer.de Zusammenfassung Eine Vielzahl unterschiedlicher Medikamente greift als Nebenwirkung in den Knochenstoffwechsel und -umbau ein und verursacht Knochenschwund und Mineralisationsstörungen bis hin zu Osteonekrosen. Diese Formen der Knochenschädigung werden bisher als Arzneimittelnebenwirkung in Klinik und Praxis noch zu wenig beachtet und v. a. auch nicht mit den Patienten besprochen. Präventive Maßnahmen werden vor Einsatz des Medikamentes nicht bedacht, und selbst bei Auftreten der Knochenschäden werden therapeutische Strategien nur mangelhaft umgesetzt. Auch die Frakturheilung mit ihrem komplexen, phasenhaften Ablauf kann durch zahlreiche Medikamente sowohl negativ als auch positiv beeinflusst werden und bedarf einer Kontrolle. Vorschläge einer praxisnahen Vorsorge und Therapie der medikamenteninduzierten Osteopathien werden abschließend vorgestellt. Schlüsselwörter Medikamente Knochenstoffwechsel Osteoporose Osteomalazie Osteonekrose Drug-induced osteopathies. Drugs, pathogenesis, forms, diagnosis, prevention and therapy Abstract A number of drugs can have side effects on bone metabolism and formation, causing bone atrophy, impaired mineralisation, as well as osteonecrosis. In both clinical and general practitioner settings, these forms of bone damage have been hitherto considered as adverse drug side effects and have received insufficient attention; moreover, they have not been the subject of patient information. Preventive measures are not instigated prior to initiation of medication and even after onset of bone damage, therapeutic strategies are poorly implemented. Even fracture healing with its complex, staged course can be both positively and negatively influenced by a number of drugs and these effects require monitoring. Recommendations regarding practical screening and therapy of drug-induced osteopathies are presented. Keywords Drugs Bone metabolism Osteoporosis Osteomalacia Osteonecrosis 1

2 Diverse Medikamente gehen mit erwünschten Nebenwirkungen auf den Knochen einher, wie Zunahme der Knochendichte oder Abnahme der Frakturrate. Von anderen Arzneimitteln dagegen sind unerwünschte Wirkungen auf den Knochen, die bis zur Osteoporoseentstehung oder der Induktion einer Osteoporomalazie reichen, bekannt. Dennoch erhalten nur wenige Patienten entsprechende Aufklärung oder prophylaktische Maßnahmen zum Schutz des Knochens. Im vorliegenden Beitrag wird auf einige Hauptgruppen dieser unerwünschten Wirkungen eingegangen und es werden Vorschläge zur Diagnostik, Therapie und Prophylaxe gegeben. Nach Lektüre des Beitrags sollte der Leser in der Lage sein, medikamenteninduzierte Knochenschäden zu bedenken und den Patienten darüber aufzuklären, sie zu detektieren und geeignete diagnostische, prophylaktische und therapeutische Maßnahmen einleiten können. 7 Osteoporose 7 Mineralisationsstörung 7 Osteoprotektiver Effekt Bei der Beurteilung von Nebenwirkungen der Medikamente gewinnt die Berücksichtigung einer möglichen Knochenschädigung immer größere Bedeutung [3, 5]. Eine Liste von Medikamenten mit hohem Risiko für die Entstehung einer 7 Osteoporose wurde von der National Osteoporosis Foundation zusammengestellt. Zusätzlich können Medikamente auch in den Vitamin-D-Stoffwechsel eingreifen und eine 7 Mineralisationsstörung mit dem Mischbild einer Osteoporomalazie verursachen. Trotz dieser Erkenntnisse einer knochenschädigenden Nebenwirkung werden nur wenige Patienten auf diese Gefahr hingewiesen und nur wenige erhalten eine prophylaktische Behandlung zum Schutz ihres Knochens [1]. Andererseits können Substanzgruppen wie die Thiazide, β-blocker, Statine und Hormonersatztherapie einen 7 osteoprotektiven Effekt mit Zunahme der Knochendichte und Abnahme der Frakturrate als erwünschte Nebenwirkung vorweisen. Als lokale Knochenschäden unter Medikamenten sind Osteonekrosen mit schwerwiegenden Folgen für den Patienten bekannt. Glukokortikoidinduzierte Osteoporose Die kortikosteroidinduzierte Osteoporose ist die bedeutendste Form einer medikamenteninduzierten Osteoporose Unter einer Steroidlangzeittherapie über mehrere Jahre erleiden ungefähr 50% der Patienten eine manifeste Osteoporose 7 Obstruktive Lungenerkrankung Harvey Cushing beschrieb im Jahre 1932 das Cushing-Sydrom und erwähnte in seiner Erstpublikation, dass die eingedrückten Wirbelkörper so weich waren, dass man sie mit einem Messer leicht schneiden konnte. Die kortikosteroidinduzierte Osteoporose ist die bedeutendste Form einer medikamenteninduzierten Osteoporose [25]. Häufig trägt auch die mit Glukokortikoiden behandelte Krankheit selbst zur Osteoporose bei [3, 6]. Bereits nach wenigen Monaten systemischer Therapie ist mit einem verstärkt einsetzenden Knochenabbau zu rechnen. Unter einer Steroidlangzeittherapie über mehrere Jahre erleiden ungefähr 50% der Patienten eine manifeste Osteoporose. Besonders empfindlich reagieren Kinder, junge Männerund postmenopausale Frauen. In Einzelfällen mag eine Kortisonempfindlichkeit eine Rolle spielen. Diese medikamentös induzierte Osteoporoseform zeigt folgende Besonderheiten: F Sie tritt bei 30 50% der Patienten mit Glukokortikoidlangzeitbehandlung auf. F Der trabekuläre Knochen ist besonders betroffen. Frakturen treten daher bevorzugt im Bereich der Wirbelkörper, Rippen und Oberschenkel auf. F Es liegt ein besonders rascher Knochenverlust vor ( very high turnover, fast loosers ), sodass eine antiresorptive Therapie bereits bei einem T-Score < 1,0 empfohlen wird. F Der Knochenverlust ist in den ersten 6 12 Monaten besonders hoch. Im ersten Jahr können Spitzenknochenverluste von mehr als 20% auftreten [25]. F Für die glukokortikoidinduzierte Osteoporose gelten die gleichen Korrelationen zwischen Knochendichte und Frakturrisiko wie für die primäre Osteoporose. Die Wirkung der Glukokortikoide auf den Knochen ist multifaktoriell (. Abb. 1). Das Frakturrisiko nimmt bei einer täglichen Dosis von mehr als 5 mg Prednison täglich bereits Monate nach Therapiebeginn zu [21]. Nach Absetzen der Therapie ist der Knochenschwund teilweise reversibel, in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Krankheit, dem Alter und Geschlecht. Patienten mit 7 obstruktiver Lungenerkrankung zeigten ein höheres Frakturrisiko als Patienten mit Arthropathien. Patienten, die Kortisonsprays verwenden ( inhalation corticosteroid therapy, ICS) zeigten in Studien ebenfalls ein höheres Frakturrisiko, möglicherweise eher aufgrund der zugrun- 2 Der Orthopäde 2009

3 CME Glucocorticoide Wachstumsfaktoren (IGF-1) LH/FSH Osteoblasten- Differenzierung Osteoblasten- Apoptose Osteoprotegerin RANKL Sexualhormone Knochenformation Knochenresorption Osteoporose Abb. 1 8 Pathophysiologie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose, FSH Follikel stimulierendes Hormon, IGF-1 insulin-like growth factor 1, LH luteinisierendes Hormon, RANKL receptor activator of NF-κB ligand de liegenden Lungenerkrankung als aufgrund der Menge des inhalierten Kortikosteroides [20, 25]. Eine neue systematische Übersichtsarbeit konnte den Knochen schädigenden Effekt von ICS belegen [20]. Das Auftreten eines relevanten Knochenschwundes wird bei mehr als 6 Hüben Prednison pro Tag angenommen. 7 Budesonid scheint einen geringeren Knochen schädigenden Effekt zu haben. Als Faustregel kann gelten, dass bei einer Therapiedauer von mehr als 6 Monaten und einer Dosis von mehr als 7,5 mg Prednisonäquivalent pro Tag ein relevanter Knochenschwund zu erwarten und eine 7 Bisphosphonattherapie indiziert ist. Bei höherer Dosierung kann der jährliche Verlust bis zu 15% und mehr betragen. 7 Budesonid 7 Bisphosphonattherapie Transplantationsosteoporose Die Transplantationszahlen solider Organe wie Niere, Leber, Herz, Lunge und Pankreas nehmen ständig zu. Wichtiger als die Zahl sind aber der deutliche Anstieg der Überlebenszeiten und die Verbesserung der Lebensqualität dieser Patienten: Die 1-Jahres-Überlebenszeit beträgt 98% bei der Niere, 87% bei der Leber und 69% beim Herzen [5]. Die Hälfte der transplantierten Patienten leidet später an manifester Osteoporose mit multiplen Frakturen, die die Lebensqualität deutlich einschränken ein inakzeptabler, weil vermeidbarer Zustand! Die Pathogenese der Transplantationsosteoporose ist komplex und nur teilweise geklärt. Allgemeine Risikofaktoren (Inaktivität, Vitamin-D-Mangel, Menopause, Alkohol und Nikotin) und verschiedene Medikamente (Diuretika, Antikoagulanzien, Glukokortikoide) sind bei Kandidaten für Transplantationen häufig anzutreffen. Hinzu kommt, dass das erkrankte Organ bereits vor der Transplantation schädigende Wirkungen auf den Knochen hatte. Die entscheidende Rolle bei der Entstehung von Frakturen kommt aber der langjährigen Immunsuppression mit Glukokortikoiden, Ciclosporin A und Tacrolimus (FK506) zu. Azathioprin erhöht zwar die Osteoklastenzahl, erzeugt aber keinen Knochenverlust. Vor allem im ersten Posttransplantationsjahr ist der Knochenschwund besonders progressiv. Laut bisherigen Erfahrungen sollten bereits Jahre vor der Transplantation eine 7 Knochendichtemessung zur Abschätzung des Risikos und, wenn nötig, eine konsequente Therapie mit stickstoffhaltigen Bisphosphonaten, aktivem Vitamin D und 7 Muskeltraining durchgeführt werden. Damit kann bereits in der Vorphase der Knochenschwund kompensiert werden. In der Posttransplantationsphase ist mit einem Knochenschwund von bis zu jährlich 20% zu rechnen, mit Betonung im Bereich der Wirbelkörper und des Femurhalses. Dabei leiden Patienten mit Leber-, Herz- und Lungentransplantationen an einem besonders hohen Knochenverlust. Antiepileptikainduzierte Osteopathie Die Hälfte der transplantierten Patienten leidet später an manifester Osteoporose mit multiplen Frakturen Die langjährige Immunsuppression mit Glukokortikoiden, Ciclosporin A und Tacrolimus spielt für die Frakturentstehung nach Transplantation eine entscheidende Rolle 7 Knochendichtemessung 7 Muskeltraining Patienten mit Leber-, Herz- und Lungentransplantationen leiden an einem besonders hohen Knochenverlust Die Literatur hinsichtlich des Langzeiteffektes von Antiepileptika (AED, antiepileptic drugs ) auf die Knochengesundheit, die Knochendichte, den Vitamin-D-Stoffwechsel und das Frakturrisiko 3

4 Patienten mit Epilepsie unter AED weisen ein erhöhtes Risiko für Knochenschwund, Mineralisationsstörungen und Frakturen auf 7 Osteopathie 7 Enzyminduktor Knochenschwund wird auch ohne Nachweis eines Vitamin-D-Mangels beobachtet 7 DXA-Messung Bei Patienten mit Epilepsie muss besonders auf die Minimierung der Sturzneigung und der Anfälle geachtet werden Tab. 1 Häufigkeit von Osteopenie und Osteoporose unter enzyminduzierenden AED a. (Nach [17]) Patientengruppe Normale BMD [%] Osteopenie [%] Osteoporose [%] Normale Population (WHO) Patienten mit Epilepsie<50 Jahre Patienten mit Epilepsie> Jahre BMD bone mineral density (DXA-Methode, DXA: dual energy X-ray absorptiometry ) a Im Vergleich zu einer Normalpopulation nach WHO-Definition Tab. 2 Hinsichtlich Knochen schädigender Nebenwirkungen wichtige Antiepileptika. (Nach [4]) Antiepileptikum Einführungsjahr Handelsname (Beispiel) Osteopathie bekannt Carbamazepin 1963 Tegretal, Timonil +++ Diazepam 1965 Valium? Gabapentin 1994 Neurontin? Lamotrigin 1993 Lamictal? Levetiracetam 2000 Keppra? Phenobarbital 1912 Luminal +++ Phenytoin 1938 Phenhydan, Zentropil +++ Primidon 1952 Mylepsinum + Valproinsäure 1963 Ergenyl +++ Tab. 3 Pathogenetische Mechanismen der AED-induzierten Osteopathie Erhöhter Abbau der Vitamin-D-Metaboliten in der Leber über die Induktion des CYP450-Systems bei Enzyminduktoren Reduktion von IGF-I und IGFBP-3 bei Enzyminduktoren Hemmung des Vitamin-K-Metabolismus bei Enzyminduktoren Verminderte intestinale Kalziumresorption Erhöhter renaler Kalzium- und Phosphatverlust (Valproat) Erniedrigte Kalzitoninspiegel (z. B. unter Phenytoin) Erhöhte Parathormonspiegel bei gehäuft auftretender Hypokalzämie Erhöhte Osteoklastenaktivität (sekundärer HPT, high turnover -Osteoporose) Erniedrigte Osteoblastenaktivität mit negativer Knochenmassenbilanz Antiandrogene Wirkung mit erniedrigten Sexualhormonen Erhöhte Serumspiegel des Sexualhormon bindenden Globulins Institutionalisierung eines Patienten Erniedrigte Muskelkraft und Koordinationsstörungen (Sturzneigung) Mangelhafte, kalzium- und vitaminarme Ernährung Verminderte Sonnenexposition Anfallsneigung mit damit verbundener erhöhter Sturzneigung CYP450 Cytochrom 450, HPT Hyperparathyreoidismus, IGF insulin-like growth factor, IGFBP IGF-binding protein zeigt erhebliche methodische Einschränkungen der Studien [4]. Dennoch ist klar zu erkennen, dass Patienten mit Epilepsie unter AED ein höheres Risiko für Knochenschwund, Mineralisationsstörungen und Frakturen aufweisen (. Tab. 1,. Abb. 2, 3, 4). Ein Patient unter AED-Langzeittherapie hat im Vergleich zur Normalbevölkerung ein um den Faktor 2 3 erhöhtes Frakturrisiko, und 50% (4 70% in Studien) dieser Patienten weisen eine 7 Osteopathie auf (. Tab. 2, [18, 26]). Art, Dosierung und Dauer der antiepileptischen Therapie und dies gilt sowohl für Enzym induzierende als auch für nicht Enzym induzierende Medikamente bestimmen deren Bild. Die 7 Enzyminduktoren Phenytoin, Primidon, Phenobarbital und Carbamazepin wurden besonders gründlich hinsichtlich des Vitamin-D-Metabolismus untersucht. Knochenschwund kann aber auch ohne Nachweis eines Vitamin- D-Mangels auftreten. Mischformen von Osteoporose und Osteomalazie sind besonders häufig zu beobachten und in der Therapie zu berücksichtigen. Noch nicht beantwortet ist die Frage, ob den modernen AED wie Lamotrigin, Gabapentin oder Levetiracetam ein Osteopathierisiko zukommt (. Tab. 2). Eine initiale Diagnostik einschließlich der preiswerten 7 DXA-Messung (DXA: dual energy X-ray absorptiometry ) und des 25-OHD-Serumspiegels (25-OHD: 25-Hydroxy-Vitamin D) zur Beurteilung der Ausgangssituation der Knochengesundheit ist vergleichbar mit der Situation bei Langzeitgabe systemischer Glukokortikoide zu fordern. Neben einer differenzierten und klar definierten Behandlung der Osteopathie muss bei Patienten mit Epilepsie besonders auf die Minimierung der Sturzneigung und der Anfälle geachtet werden. In mehreren klinischen Studien wurde bei Patienten mit AED ein erhöhtes Frakturrisiko nachgewiesen [18]. Wie bei allen Studien, in welchen Risiken für osteoporotische Frakturen untersucht wur- 4 Der Orthopäde 2009

5 CME Abb. 2 8 Ausgeprägte Osteomalazie unter Langzeittherapie mit Phenhydan, rot hoher Anteil von nichtmineralisiertem Osteoid als Beleg für das Vorliegen einer Mineralisationsstörung, mit Zeichen eines gesteigerten Knochenumbaus im Sinne eines sekundären Hyperparathyreoidismus, Knochenbiopsie, Acrylateinbettung, Ladewig-Färbung Abb. 3 8 Ausgeprägte Osteoporose mit Knöpfchenphänomen (oben, rechts) unter Langzeittherapie mit Carbamazepin, Knochenbiopsie, Acrylateinbettung, Gomori-Färbung den, erwies sich die Ätiologie als multifaktoriell und heterogen (. Tab. 3, [4]). Gerade bei Patienten mit Epilepsie spielen die erhöhte Fallneigung und neuromuskuläre Faktoren eine besondere Rolle. Eine englische Studie [25] fand bei Patienten mit chronischer AED-Therapie eine Frakturanamnese in 50% der untersuchten Fälle, aber nur 6% der Frakturen waren anamnestisch mit einem epileptischen Anfall in Verbindung zu bringen. Die Metaanalyse von Vestergaard [26] (insgesamt 23 Studien) ergab bei Patienten mit Epilepsie ein erhöhtes relatives Risiko für alle Frakturen. Bei Patienten mit Epilepsie spielen die erhöhte Fallneigung und neuromuskuläre Faktoren für das Frakturrisiko eine besondere Rolle Antidepressivainduzierte Osteopathie Depression ist eine der häufigsten Krankheiten, mit einer Prävalenz von 5 10%. In zahlreichen Studien wurde nachgewiesen, dass depressive Patienten signifikant häufiger an Osteoporose mit verminderter Knochendichte und erhöhtem Frakturrisiko leiden [14]. Der Einsatz von psychotropen Medikamenten einschließlich der Antidepressiva ist mit einem höheren Fall- und damit Frakturrisiko verbunden. Neben vielfältigen Beglei- Abb. 48 Zusammenbruch (Plattwirbel) eines Brustwirbels unter Carbamazepin-Langzeittherapie eines Erwachsenen terkrankungen sind auch bestimmte Antidepressiva für die Entstehung einer Osteopathie anzuschuldigen, die zum Frakturrisiko beiträgt (. Abb. 5). Einige Studien [14] belegten den direkten Effekt antidepressiver Medikament auf den Knochenumbau. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass v. a. Serotonin in der Wachstumsphase die Knochenmasse beeinflusst. Tägliche Injektionen des 7 selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmers (SSRI) Fluoxetin bei Mäusen führten zu einem erhöhten Knochenumbau, nicht jedoch bei ovarektomierten Tieren. Der Einfluss der SSRI-Klasse auf die Knochendichte wurde in 5 klinischen Studien untersucht [14]. Der Einsatz von SSRI, nicht aber der trizyklischen Antidepressiva (TCA) führte zu einer signifikanten Abnahme der Knochendichte im Bereich der LWS (Lendenwirbelsäule) und Hüfte. In einer prospektiven Fallstudie wurde unter täglicher SSRI-Gabe innerhalb von 5 Jahren eine Abnahme der Knochendichte im Bereich der Hüfte um 4% gefunden [14]. Zum Einfluss der SSRI auf die Frakturhäufigkeit liegen ebenfalls mehrere Studien vor [14]. Sowohl für SSRI als auch für TCA wurde ein Zusammenhang zwischen ihrer Einnahme und der Zu- Depressive Patienten leiden signifikant häufiger an Osteoporose mit verminderter Knochendichte und erhöhtem Frakturrisiko 7 Selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer Trizyklische Antidepressiva führen im Gegensatz zu SSRI nicht zu einer signifikanten Abnahme der Knochendichte 5

6 Depression Antidepressiva Biologie Lebensstil Komorbidität Cortisol Katecholamine Sexualhormone Knochendichte Rauchen Bewegung Alkohol Sturzneigung Frakturen Sturzneigung Abb. 5 9 Pathogenese des Knochenschwunds bei depressiven Patienten nahme des Frakturrisikos gefunden. Allerdings müssen bei der Interpretation der Ergebnisse der direkte Einfluss der Krankheit Depression sowie Nebenwirkungen der SSRI wie Orthostase, Schwindel, Synkopen, Bradykardie und Rhythmusstörungen mit dem Symptom der Fallneigung berücksichtigt werden. So konnte eine Studie bei depressiven Patienten mit SSRI ein 1,7-fach erhöhtes Hüftfrakturrisiko zeigen, bei alleiniger Auswertung des Parameters SSRI war jedoch keine Signifikanz mehr nachweisbar [14]. Tumortherapieinduzierte Osteoporose Die Strahlentherapie führt über eine direkte Schädigung zu einer lokalen Atrophie des Knochen/Knochenmarksystems Die systemische Chemo- und Hormontherapie haben eine Rarefizierung des Gesamtskelettes zur Folge Viele Behandlungsprotokolle onkologischer Erkrankungen verursachen eine manifeste Osteoporose. Die Strahlentherapie führt über eine direkte Schädigung zu einer lokalen Atrophie des Knochen/ Knochenmarksystems. Die systemische Chemo- und Hormontherapie haben dagegen eine Rarefizierung des Gesamtskelettes zur Folge. Diese iatrogenen Effekte können durch eine direkte Wirkung des Tumors selbst noch verstärkt werden. Ursachen für die Entstehung einer Osteopathie unter Tumortherapie sind: F Therapieinduzierter Hypogonadismus F Hochdosierte Glukokortikoide F Toxische Effekte der Zytostatika F Strahlentherapie F Immobilisation F Mangelernährung Tumortherapie mit Induktion eines sekundären Hypogonadismus Jede Chemotherapie, die einen sekundären Hypogonadismus erzeugt, kann zu einer schweren Osteoporose führen. Dabei werden 2 Tumorgruppen unterschieden: F Bei sexualhormonabhängigen Neoplasien wie Brust- oder Prostatakrebs ist der Hypogonadismus Teil der Behandlungsstrategie, eine Substitutionstherapie verbietet sich daher. F Bei sexualhormonunabhängigen Neoplasien wie Morbus Hodgkin und anderen malignen Lymphomen stellt der Hypogonadismus eine unerwünschte Nebenwirkung dar, eine spätere Substitution mit Sexualhormonen ist daher möglich. Eine Therapie mit GnRH, Aromatasehemmern und Östrogenantagonisten zur Induktion einer Ovarinsuffizienz beinhaltet ein hohes Osteoporoserisiko 7 Tamoxifen 7 Aromatasehemmer Hypogonadismus bei Brustkrebs Prämenopausale Patientinnen mit Brustkrebs entwickeln innerhalb des ersten Jahres der Chemotherapie eine irreversible Insuffizienz der Ovarien. Innerhalb von 2 Jahren nimmt die Knochendichte der Lendenwirbelsäule um 8 10% und der Hüfte um 4 6% ab. Bei gleichzeitiger Gabe stickstoffhaltiger Bisphosphonate kann der Knochenschwund weitgehend vermieden werden. Bei östrogenrezeptorpositiven Tumoren ist die Ovarinsuffizienz Teil der Behandlungsstrategie. Sie wird durch die Gabe von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga (GnRH), Aromatasehemmer und Östrogenantagonisten erreicht. Diese Antihormontherapie beinhaltet ein hohes Osteoporoserisiko. 7 Tamoxifen, ein synthetisches Antiöstrogen, hat zwar einen antiresorptiven Effekt auf den Knochen, kann aber das Fehlen der Östrogenstimulation auf die Knochenneubildung nicht ausgleichen. So wurde v. a. bei prämenopausalen Frauen ein Knochenschwund unter Tamoxifen beobachtet. 7 Aromatasehemmer unterdrücken die Östrogenspiegel durch Hemmung der Aromatase, ein Enzym, das für die Synthese des Östrogens aus androgenen Vorstufen verantwortlich ist [22]. Im Ge- Der Orthopäde 2009

7 CME gensatz zu Tamoxifen haben die meisten Aromatasehemmer keinen positiven Effekt am Knochen. Vor allem die nichtsteroidalen Aromatasehemmer der 3. Generation besitzen ein hohes Osteoporoserisiko, bedingt durch eine ausgeprägte Senkung der Östrogenspiegel im Blut. Die Kurzzeitgabe von Letrozol führte in Studien zu einer deutlichen Zunahme der Knochenresorptionsmarker [22]. Die adjuvante Therapie mit Anastrozol zeigte eine deutlich höhere Frakturrate als eine Therapie mit Tamoxifen (ATAC-Studie [22]). Der steroidale Aromatasehemmer Exemestan verhütet dagegen den Knochenschwund und erhöht die mechanische Belastbarkeit des Knochens [22]. Hypogonadismus bei Prostatakrebs Das Erreichen eines Hypogonadismus ist Therapieziel, insbesondere bei allen Formen einer Metastasierung und bei Vorliegen eines hohen postoperativen PSA-Wertes (PSA: prostataspezifisches Antigen). Mögliche Therapieformen sind Orchidektomie, GnRH-Analoga und Antiandrogene. Diese Patienten haben ein hohes Risiko, eine Osteoporose zu entwickeln, wobei die entsprechenden diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen, wie sie auch bei Patientinnen mit Mammakarzinom durchgeführt werden, zu empfehlen sind. Bis zu 70% der Patienten mit Prostatakarzinom weisen aufgrund des hohen Lebensalters bereits eine Osteoporose auf, die zu Frakturen und Knochenschmerzen neigt. Die 7 sekundäre Osteoporose erhöht das Frakturrisiko von Oberschenkel und Wirbelkörper um das 12-Fache. Das Ausmaß des Knochenschwundes ist mit der Dauer der Therapie assoziiert. Bezüglich des therapeutischen Einsatzes von Bisphosphonaten beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom (PCA) bestehen derzeit 4 Indikationsbereiche [23]: F Prävention von Osteoporose und osteoporosebedingten ossären Komplikationen unter antiandrogener Therapie F Prävention skelettaler Komplikationen durch Knochenmetastasen bei PCA F Palliative Schmerztherapie ossärer Metastasen beim hormonrefraktären PCA F Prävention der Ausbildung von ossären und viszeralen Metastasen bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach lokaler Therapie mit kurativer Intention Hypogonadismus bei Morbus Hodgkin und anderen malignen Lymphomen Therapieinduzierter Hypogonadismus bei malignen Lymphomen stellt die größte Gruppe 7 nichthormonabhängiger Neoplasien. Irreversible Ovarinsuffizienz und früher Eintritt der Menopause werden bei ungefähr 30 60% der Frauen nach Strahlen- und intensiver Chemotherapie beobachtet. Bis zu 70% der Patienten mit Prostatakarzinom weisen aufgrund des hohen Lebensalters bereits eine Osteoporose auf 7 Sekundäre Osteoporose 7 Nichthormonabhängige Neoplasie Antitumortherapie mit direkter Wirkung auf den Knochen Viele Protokolle in der Onkologie enthalten Substanzen, die bei systemischer Anwendung das Knochengewebe toxisch schädigen und Osteoporose verursachen. Das Ausmaß der Schädigung und des Knochenschwundes hängt wesentlich von den Intervallen der Chemotherapiezyklen ab. Protokolle mit Verwendung von Glukokortikoiden Patienten mit malignen Lymphomen und multiplem Myelom erhalten Chemotherapien mit hohen Dosen von Glukokortikoiden. Patienten ohne Hypogonadismus zeigen selbst bei hohen kumulativen Dosen von Prednison nur einen geringen Knochenschwund. Eine mögliche Erklärung mag die relativ kurze Therapiedauer sein. Eine effektive Therapie des Myeloms mit Prednison reduziert zudem das Ausmaß der Knocheninfiltration durch Plasmazellen und hemmt damit die Ausschüttung Osteoklasten stimulierender Faktoren. Therapieprotokolle mit Methotrexat und Doxorubicin Viele Zytostatika wurden bisher nicht auf ihre mögliche Knochen schädigende Wirkung untersucht. Eine Ausnahme stellt das Methotrexat dar, das auch bei der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird (7 Methotrexatosteopathie ). Studien ergaben eine erhöhte Knochenresorption sowie eine verminderte Knochenneubildung, gemeinsam mit einer hohen renalen Ausscheidung von Kalzium [3]. Eine der direkten Ursachen für eine Knochenschädigung scheint die Hemmung der Rekrutierung von Osteoblastenvorstufen zu sein. Kinder, die mit Methotrexat behandelt werden (z. B. bei akuter lymphatischer Leukämie), sind besonders gefährdet. Nach Absetzen der Methotrexattherapie ist die Osteopenie v. a. bei Kindern noch reversibel. Tumorpatienten ohne Hypogonadismus zeigen selbst bei hohen kumulativen Dosen von Prednison nur einen geringen Knochenschwund 7 Methotrexatosteopathie 7

8 7 Metabolische Azidose 7 Osteoporomalazie 7 Aids-Osteomyelopathie 7 Proteaseinhibitor Therapie mit Ifosfamid Diese alkylierende Substanzwird in Kombination mit Cisplatin bei soliden Tumoren eingesetzt. Sie verursacht dosisabhängig eine reversible oder dauernde Schädigung der proximalen Nierentubuli, mit der Folge einer 7 metabolischen Azidose, eines Verlustes von Phosphat und einer Hyperkalziurie. Diese komplexe Störung des Knochenstoffwechsels führt zum klinischen Bild einer 7 Osteoporomalazie. HAART-induzierte- Osteopathie Tab. 4 Ursachen der Aids-Osteopathie Grundkrankheit Hämatopoetischer Zelldefekt? T-Zell-Aktivierung (Osteoprotegerinligand) Knochenmarkentzündung Stoffwechselfaktoren Mangelernährung Darminfektionen Immobilisation Lipodystrophie Testosteronmangel Vitamin-D-Mangel Infektionen Hyperparathyreoidismus Medikamentöse Risikofaktoren Glukokortikoide Antibiotika Proteaseinhibitoren Tab. 5 Häufigkeit der Osteoporose bei Aids-Patienten in Abhängigkeit von der Therapie. (Nach [12]) HIV-negativ HIV-positiv HIV+PI HIV+NNRTI Anzahl (n) Anteil [%] PI Proteaseinhibitor, NNRTI non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, Osteoporose: DXA-Messung mit T-Score < 2,5 SD ( standard deviation ) Im Rahmen der Auswertung von Knochenmarkbiopsien und Aspiraten von Aids-Patienten (Aids: acquired immunodeficiency syndrome ) beobachteten wir dysplastische/aplastische Veränderungen der Hämatopoese sowie entzündliche Reaktionen des Knochenmarkstromas. Auch der Knochen zeigte regelmäßig komplexe Störungen, die wir als 7 Aids-Osteomyelopathie zusammenfassten (. Tab. 4,. Abb. 6): F erniedrigte Knochendichte (Osteopenie bis Osteoporose) F gesteigerte Osteoklastentätigkeit (sekundärer HPT) F Mineralisationsstörung (Osteomalazie) Neben der direkten viralen Schädigung der Knochenzellen und der Störung des Vitamin-D-Metabolismus spielen v. a. medikamentöse Risikofaktoren eine wichtige Rolle [8]. In 2 Fallstudien wurde gezeigt, dass HIV-positive (HIV: human immunodeficiency virus ) Männer und Frauen, die eine HAART-Therapie mit 7 Proteaseinhibitoren erhielten, besonders häufig Osteopenie/Osteoporose aufwiesen (z. B. 50% der HIV-positiven Männer mit Proteaseinhibitoren) [5]. Frakturstudien liegen bisher nicht vor [24]. Eine Metaanalyse von 20 geeigneten Publikationen (884 HIV-infizierte Patienten) ergab, dass HIV-Patienten ein 3-fach höheres Risiko für Osteoporose haben, wobei Patienten unter antiretroviraler Therapie bzw. unter einem Proteaseinhibitor besonders oft eine reduzierte Knochendichte und Osteoporose aufwiesen (. Tab. 5, [9]). Antikoagulanzieninduzierte Osteoporose Heparin Die Knochen schädigende Wirkung von Heparin ist klinisch relevant Die Angaben zur Inzidenz von symptomatischen Wirbelkörperfrakturen unter Heparintherapie weisen eine breite Streuung von 2 24% auf Die heparininduzierte Osteoporose wurde erstmals 1964 publiziert. Die klinische Relevanz der Knochen schädigenden Wirkung von Heparin wird heute zwar akzeptiert, die Inzidenz von symptomatischen Wirbelkörperfrakturen unter Therapie mit Heparin weist aber eine breite Streuung von 2 24% auf [13]. Bisherige Studien [13] zu Heparin erlauben folgende Schlüsse: F Eine signifikante Abnahme der Knochendichte und eine Zunahme des Frakturrisikos hängen von der Dosis und der Dauer der Heparingabe ab: mehr als Einheiten über mehr als 3 Monate. F Neben der direkten Heparinlangzeitwirkung trägt v. a. die Grundkrankheit zum Knochenschwund bei. Gefährdet sind insbesondere Patienten mit Herzinsuffizienz vor Herztransplantation, Patienten nach Herzklappenoperationen sowie Schwangere mit rezidivierenden Thrombembolien. Der Orthopäde 2009

9 CME Abb. 6 7 Aids-Osteomyelopathie mit herdförmiger Markatrophie und Osteoporomalazie F Betroffen wird v. a. der trabekuläre Knochen, insbesondere die Lendenwirbelsäule. F Nach Absetzen der Heparingabe kann die Reduktion der Knochendichte reversibel sein, sie hängt aber auch vom Fortbestehen der Grundkrankheit ab. F Die Wirkmechanismen des Heparins auf das Knochengewebe sind multifaktoriell und umfassen sowohl eine gesteigerte Resorption als auch eine verminderte Knochenbildung. 7 Niedermolekulare Heparine ( low-molecular-weight heparin, LMWH) werden wegen geringer Nebenwirkungen, hoher Effektivität und einfacher Darreichungsform gerade bei Schwangeren und zur Thromboseprophylaxe zunehmend eingesetzt. Eine Knochen schonendere Wirkung und ein geringeres Frakturrisiko unter Langzeittherapie konnte aber bisher für diese Heparingruppe noch nicht nachgewiesen werden, da die Studienlage noch mangelhaft ist. Eine neue australische Studie kam zu dem Ergebnis, dass die prophylaktische Gabe von 7 Dalteparin in der Schwangerschaft nicht mit einer Reduktion der Knochendichte einhergeht [1, 13]. 7 Niedermolekulares Heparin 7 Dalteparin Kumarinderivate (Vitamin-K-Antagonisten, VKA) Vitamin K spielt nicht nur in der Blutgerinnung, sondern auch im Knochenstoffwechsel eine wichtige Rolle. Studien belegten, dass Vitamin K die Knochendichte bei Osteoporosepatienten verbessert und damit das Frakturrisiko senkt [1]. Andererseits ist Vitamin-K-Mangel mit einem erhöhten Frakturrisiko verbunden und spiegelt einerseits einen mangelhaften Ernährungsstatus, andererseits die Rolle des 7 Osteokalzins im Knochenstoffwechsel wider. Orale Antikoagulanzien hemmen Vitamin K und können so das Frakturrisiko erhöhen. Hierfür werden 3 Mechanismen diskutiert: F Orale Antikoagulanzien könnten direkt durch Hemmung der γ-karboxylierung im Osteokalzin und in anderen Knochenmatrixproteinen wirken. F Auch ein indirekter Mechanismus durch verminderte Nahrungsaufnahme von Vitamin K ist denkbar. Damit verbunden wäre auch eine verminderte Aufnahme von Folsäure, die zu einer Hyperhomozysteinämie führen kann, ebenfalls ein unabhängiger Risikofaktor für osteoporosebedingte Frakturen bei älteren Personen. F Eine erblich bedingte erniedrigte Aktivität der Vitamin-K-Epoxidreduktase kann ebenfalls zu einem erhöhten Frakturrisiko beitragen. Neue Fallstudien belegten, dass eine Langzeittherapie (>12 Monate) mit einem Kumarinderivat als unabhängiger Risikofaktor für osteoporotische Frakturen, insbesondere für Wirbelkörper- und Rippenfrakturen, einzustufen ist [19]. In einer weiteren Fallstudie war das Risiko für 7 schwere Wirbelkörperdeformierungen bei Patienten unter oralen Antikoagulanzien um das 3-Fache erhöht [19]. Eine Metaanalyse von 9 Studien, die die Knochendichte von Patienten unter oralen Antikoagulanzien untersuchten, konnte zeigen, dass die Knochendichte unter oralen Antikoagulanzien nur im ultradistalen Radius signifikant erniedrigt war, nicht aber im Bereich der LWS oder des Femurhalses [19]. Tierversuche ergaben jedoch, dass v. a. qualitative Veränderungen des Knochengewebes zu einer geringeren Knochenfestigkeit und damit zu einem erhöhten Frakturrisiko führen [10]. Neue und große epidemiologische Studien belegten zumindest in Subgruppen (Männer mit Vorhofflimmern unter Warfarintherapie) und bei bestimmter Darreichungsmenge (weniger als 100 tägliche Dosen) einen signifikanten Zusammenhang mit osteoporotischen Frakturen [13]. Bekannt ist auch, dass die Vitamin K verbessert die Knochendichte bei Osteoporosepatienten und senkt damit das Frakturrisiko 7 Osteokalzin Orale Antikoagulanzien hemmen Vitamin K und können so das Frakturrisiko erhöhen Eine Langzeittherapie (>12 Monate) mit einem Kumarinderivat ist als unabhängiger Risikofaktor für osteoporotische Frakturen einzustufen 7 Schwere Wirbelkörperdeformierung 9

10 Tab. 6 Natriumfluoridnebenwirkungen Lower extremity Schmerzen im Bereich von Hüfte, Knie-, Sprunggelenk und Ferse. Als Ursache wird eine pain syndrome verzögert heilende Mikrokallusbildung im Knochen angenommen. (LEPS) Osteomalazie In Knochenbiopsien werden trotz Supplementierung von täglich 1500 mg Kalzium Mineralisationsstörungen beobachtet. Iatrogene Fluorose Ausgeprägte Fälle zeigen im Röntgenbild verwaschene Verdichtungen (Osteosklerose, Abb. 7). Ursache ist in der Regel eine Fehlbehandlung mit Überdosierung. Zunehmende Beschwerden und Schmerzen veranlassen den Patienten häufig, die Fluoriddosis selbstständig zu erhöhen. Ob es eine individuelle Disposition für das Auftreten einer Fluorose gibt, ist nicht gesichert. Orale Antikoagulanzien in der Schwangerschaft können zu schweren Skelettanomalien beim Fetus führen Unter Rosiglitazon besteht eine erhöhte Frakturneigung mit Bevorzugung der oberen Extremitäten 7 Gallensäurenadsorbenz 7 Osteomalazie Der konsequente Einsatz von Sonnenschutzcremes mit einem Schutzfaktor >8 verhindert die kutane Produktion von Vitamin D um mehr als 97% Kadmium führt zur chronischen progressiven Niereninsuffizienz mit Hypophosphatämie und niedrigen Vitamin-D-Spiegeln 7 Resin Gabe von Warfarin während der fetalen Entwicklung zu schweren Skelettanomalien führen kann, sodass sich der Einsatz oraler Antikoagulanzien in der Schwangerschaft verbietet. Verschiedene Medikamente mit Knochen schädigender Nebenwirkung Rosiglitazon. Dieses neue orale Antidiabetikum zeigte in einer großen Vergleichsstudie mit Metformin und Glyburid eine unerwartete Nebenwirkung, die primär in der Liste der potenziellen Nebenwirkungen nicht berücksichtig wurde [11]: eine erhöhte Frakturneigung mit Bevorzugung der oberen Extremitäten (Humerus und Hand) [11]. In weiteren Untersuchungen wird diese Nebenwirkung näher analysiert. Cholestyramin. Dieses 7 Gallensäurenadsorbenz hemmt die intestinale Gallensäurewiederaufnahme und damit auch die intestinale Resorption von Vitamin D. Bei Langzeitgabe können schwere 7 Osteomalazien auftreten [13]. Sonnenschutzcremes. Ihr konsequenter Einsatz (Schutzfaktor >8) verhindert die kutane Produktion von Vitamin D um mehr als 97%. Die chronische Verwendung von effektiven Sonnenschutzcremes kann daher zu einem klinisch relevanten Vitamin-D-Mangel führen und eine Osteomalazie verursachen. Bei Kindern wird sogar Rachitis berichtet, hervorgerufen durch konsequenten Einsatz von Cremes mit hohem Schutzfaktor. Kadmium. Die Exposition dieses Metalls verursacht einen permanenten Schaden der glomerulären und tubulären Nierenfunktion. Chronische progressive Niereninsuffizienz mit Hypophosphatämie und niedrige Vitamin-D-Spiegel sind die Folgen. Welche Rolle eine direkte Wirkung auf die Knochenzellen spielt, ist noch unklar. Aluminium. Der orale Einsatz aluminiumhaltiger Antazida bzw. die Zufuhr von Aluminium bei Hämodialyse führen zu einer verminderten PTH-Ausschüttung (PTH: Parathormon) und Aktivierung der 1α-Hydroxylase. Auch eine direkte Hemmung der Osteoblastenaktivität und der Mineralisation des Osteoids spielen in der Entstehung der Osteopathie eine Rolle. Deren Schweregrad korreliert mit der Ablagerung des Aluminiums auf der Knochenoberfläche. Inzwischen wurde das Aluminium weitgehend durch 7 Resine ersetzt. Schilddrüsenhormone. Eine Schilddrüsenhormonsubstitution wird bei etwa 10% der postmenopausalen Frauen durchgeführt. Allerdings kann nur eine Überdosierung zu einem klinisch relevanten Knochenschwund mit gesteigertem Knochenabbau führen. Bei höherer Natriumfluoriddosierung über mehrere Jahre wurden schwerwiegende Nebenwirkungen auf das Skelett beobachtet Natriumfluorid. Es war die erste osteoanabole Substanz, die in der Therapie der Osteoporose verwendet wurde. Vor allem bei höherer Dosierung über mehrere Jahre wurden schwerwiegende Nebenwirkungen auf das Skelett beobachtet (. Tab. 6,. Abb. 7). Etidronat. Mit diesem Bisphosphonat (BP) der ersten Generation liegen die längsten Erfahrungen in der Behandlung von Knochenkrankheiten vor. Es wurde inzwischen von den stickstoffhaltigen BP verdrängt, da die notwendige hohe Dosierung des Etidronats zu einer starken Einlagerung des BP im Knochengewebe mit Mineralisationsstörungen führen kann. 10 Der Orthopäde 2009

11 CME Abb. 7 7 Medikamentös induzierte Fluorose mit massiver Osteosklerose, a verwaschene Sklerosierung des Beckens im Röntgenbild, b Knochenbiopsie mit Verdickung der Knochenbälkchen und deutlicher Einengung der Knochenmarkräume, Gomori-Färbung Verschiedene Medikamente mit Knochen aufbauender Nebenwirkung Thiaziddiuretika. Bei chronischer, langjähriger Anwendung fördern Thiazide die 7 Kalziumrückresorption im distalen Tubulus und wirken somit Kalziumverlusten entgegen. Als Indikation für den Einsatz von Thiaziden werden daher Patienten mit erhöhter Kalziumausscheidung, speziell die idiopathische Hyperkalziurie angesehen. In-vitro-Experimente zeigten auch direkte Einwirkungen der Thiazide auf die Knochenresorption. Vor allem bei hypertensiven Patienten konnten sie die Knochendichte erhöhen und das Risiko für Oberschenkelhalsfrakturen senken. Insgesamt sprechen die Studien dafür, dass niedrigdosierte Thiaziddiuretikaeinen günstigen Einfluss auf die Progression der Osteoporose im höheren Alter und bei gesteigerter Kalziumausscheidung über die Nieren haben, eine signifikante Reduktion des Frakturrisikos ist jedoch nicht nachgewiesen [3]. Statine (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Koenzym-A-Reduktase-Inhibitoren). Sie werden im großen Umfang eingesetzt, um die Fett- und Cholesterinspiegel im Blut zu senken. Frauen unter Statinen zeigten eine höhere Knochendichte und ein niedrigeres Frakturrisiko als vergleichbare Frauen ohne Statintherapie. Tierstudien ergaben, dass Statine die Lebensdauer der Osteoklasten verkürzen und damit die Knochenresorption hemmen [13]. β-blocker. Es gibt zunehmende Erkenntnisse, dass das sympathische Nervensystem ein wichtiger Modulator des Knochenstoffwechsels ist. Im Tiermodell führt seine Inaktivierung zu einer Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption und einer Steigerung der osteoblastischen Knochenformation [15]. Auch ein verbessertes Crosslinking der Kollagenmoleküle hat eine Steigerung der Knochenfestigkeit zur Folge. In einer großen Fallstudie wiesen Patienten unter β-blockern (Propranolol) eine erhöhte Knochendichte mit Reduktion des Frakturrisikos auf [15]. Hochdruckpatienten mit β-blockern und Thiaziddiuretika zeigten ebenfalls ein signifikant erniedrigtes Frakturrisiko. 7 Kalziumrückresorption Als Indikation für den Einsatz von Thiaziden werden Patienten mit erhöhter Kalziumausscheidung angesehen Statine verkürzen die Lebensdauer der Osteoklasten und hemmen die Knochenresorption Das sympathische Nervensystem ist ein wichtiger Modulator des Knochenstoffwechsels 11

12 Mechanismen der medikamenteninduzierten Osteomalazie Knochenneubildung und Mineralisation benötigen ausreichend Kalzium und Phosphat zusammen mit aktiven Metaboliten von Vitamin D Von einer Hemmung der Vitamin-D- Produktion sind v. a. ältere Patienten und Heimbewohner mit geringer Sonnenexposition und Mangelernährung betroffen Knochenneubildung und Mineralisation benötigen ausreichend Kalzium und Phosphat zusammen mit aktiven Metaboliten von Vitamin D. Medikamente, die den Stoffwechsel des Vitamin-D-Systems beeinflussen, können über verschiedene Mechanismen klinische Bilder einer Osteomalazie, aber auch Mischbilder ( Osteoporomalazie ) verursachen (. Abb. 8). Die Ursachen der medikamenteninduzierten Osteomalazie können in 3 Gruppen eingeteilt werden: Medikamente, die F Hypokalzämie oder F Hypophosphatämie oder F eine Mineralisationsstörung verursachen (. Tab. 7). Hemmung der Vitamin-D-Produktion. Hiervon sind v. a. ältere Patienten und Heimbewohner mit geringer Sonnenexposition und Mangelernährung betroffen. Hemmung der Vitamin-D-Resorption. Vitamin D ist fettlöslich und wird gemeinsam mit Gallensäuren im Jejunum und Ileum resorbiert. Deshalb stören Gallensäure bindende Resine wie Cholestyramin diesen Prozess und verhindern die Resorption von Vitamin D. Abb. 8 8 Looser-Umbauzone des Oberschenkels unter Phenhydanlangzeittherapie, Anlass für röntgenologische Abklärung des Skelettes: generalisierte Knochenschmerzen 7 Rifampicin Derzeit sind keine Medikamente mit direktem Einfluss auf die Wirkung des aktiven Vitamin D bekannt 7 Chronische Hämodialyse 7 Parenterale Ernährung Interaktionen mit dem Vitamin-D-Stoffwechsel. Vitamin D wird zunächst in der Leber metabolisiert und danach in der Niere in seine aktive Form umgewandelt. Medikamente wie Antikonvulsiva oder 7 Rifampicin induzieren die Produktion von Enzymen in der Leber, die verstärkt Vitamin D und seine Metaboliten abbauen. Nach Studien entwickeln 20 65% der Patienten Abb. 98 Ausgedehnte Osteonekrosen des distalen Femurs und der proximalen Tibia unter mit Epilepsie, die mit Antikonvulsiva wie Phenytoin, hochdosierter Steroidtherapie Phenobarbital oder Carbamazepin behandelt werden, eine schwere Osteoporomalazie [4]. Diese Patienten haben wegen der krankheitsbedingten Sturzneigung ein zusätzlich hohes Frakturrisiko. Antagonisten der Vitamin-D-Wirkung. Glukokortikoide beeinträchtigen zwar die intestinale Kalziumresorption, haben jedoch keinen direkten antagonistischen Effekt auf Vitamin-D-Rezeptor-Ebene. Derzeit sind keine Medikamente bekannt, die einen direkten Einfluss auf die Wirkung des aktiven Vitamin D haben. Inhibitoren der Phosphatresorption. Hypophosphatämie ist eine wichtige Ursache der Osteomalazie. Sie wird v. a. durch eine exzessive Verwendung aluminiumhaltiger Antazida, die die intestinale Phosphatresorption behindern, verursacht. Inhibitoren der Knochenmineralisation. Die aluminiuminduzierte Osteomalazie wurde früher im Rahmen der 7 chronischen Hämodialyse und der 7 parenteralen Ernährung beobachtet. Etidronat, ein BP der ersten Generation, induzierte bei höherer Dosierung ebenfalls Mineralisationsstörungen. Fluorid in höherer Dosierung verursacht eine abnorme Mineralisation mit Störung der Mikrostruktur des Knochens, wobei diese noch durch niedrige Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr verstärkt wird. 12 Der Orthopäde 2009

13 CME Tab. 7 Ursachen einer medikamenteninduzierten Osteomalazie/Rachitis Eine Hypokalzämie verursachende Medikamente Eine Hypophosphatämie verursachende Medikamente Medikamente mit direkten Mineralisationsstörungen Inhibitoren der Vitamin-D-Produktion oder intestinalen Resorption Erhöhter Katabolismus von Vitamin D oder seinen Metaboliten Inhibitoren der intestinalen Phosphatresorption Verminderte renale Phosphatreabsorption Sonnenschutzcremes Cholestyramin Aluminiumhaltige Antazida Kadmium Ifosfamid Eisenhydroxid-Dextran-Komplexe Parenterales Aluminium Fluoride Etidronat Neben Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels spielen auch Interaktionen verschiedener Medikamente mit den Vitaminen K und C sowie mit verschiedenen Spurenelementen eine Rolle, die zu Störungen des Knochenumbaus und des Matrixaufbaus mit der Konsequenz einer Mineralisationsstörung und eines erhöhten Frakturrisikos führen können. Medikamenteninteraktionen mit den Vitaminen K und C sowie diversen Spurenelementen können zu Mineralisationsstörungen führen Medikamenteninduzierte Osteonekrosen Eine regionale 7 Durchblutungsstörung des Knochengewebes führt zu einer ischämischen (aseptischen oder avaskulären) Knochennekrose. Die Ursachen können sehr unterschiedlich sein, häufig können keine ätiologischen Faktoren entdeckt werden. Steroidassoziierte Osteonekrosen. Als ein wichtiger auslösender Faktor von Osteonekrosen gelten medikamentös zugeführte Glukokortikoide, wobei neben der kumulativen Gesamtdosis auch die maximale Einzeldosis als Auslöser gilt. Steroidinduzierte Osteonekrosen treten öfter multilokulär auf. Am häufigsten sind der Femurkopf und der distale Anteil des Femurs (. Abb. 9) betroffen. Bisphosphonatassoziierte Osteonekrose des Kiefers ( osteonecrosis of the jaw, BP-ONJ). Diese schwerwiegende Nebenwirkung wird fast ausschließlich unter hochdosierter i.v. BP-Therapie bei 7 immunsupprimierten Tumorpatienten beobachtet (. Abb. 10, [6]). Besonders häufig wurde diese Komplikation unter hochdosierter Langzeittherapie mit Zoledronat und Pamidronat bei Patienten mit Mammakarzinom (44%), Prostatakarzinom (15%) und multiplem Myelom (33% der Kiefernekrosenfälle) berichtet. Neue Studien gehen davon aus, dass mehr als 10% der Patienten mit multiplem Myelom eine BP-ONJ erleiden [6]! Unter dem Einsatz von Ibandronat scheint die Inzidenz einer Kiefernekrose um einen Zehnerfaktor niedriger zu liegen. Pathogenetisch werden eine Kumulation des BP im Kiefer mit Suppression der Osteoklasten und benachbarter Makrophagen sowie eine toxische Schädigung der Osteozyten angenommen. Letztere führt zu einer Osteomyelitis mit Osteonekrose, wobei die Abfolge der Ereignisse noch nicht klar ist. Bei fast allen betroffenen Patienten gehen zahnärztliche Eingriffe, Implantate, Parodontose oder schlechte Zahnhygiene voraus. Als weitere Risikofaktoren gelten: Tumorkrankheiten mit begleitender Abwehrschwäche, Strahlentherapie im Kieferbereich, begleitende Chemo- und/oder Kortisontherapie, Alkoholismus, Nikotinabusus und Gefäßerkrankungen. Im Rahmen einer Osteoporosetherapie aber ist eine BP-ONJ mit einer Inzidenz <1: Patientenjahre eine Rarität, ein kausaler Zusammenhang ist bisher nicht belegt. Eine routinemäßige fachärztliche Abklärung des Zahnstatus vor Beginn einer Osteoporosetherapie wird von Experten daher nicht gefordert. Trotzdem sind eine Aufklärung des Patienten, eine sorgfältige Anamnese und die Empfehlung einer 7 konsequenten Mundhygiene ratsam. 7 Durchblutungsstörung Steroidinduzierte Osteonekrosen betreffen am häufigsten den Kopf und den distalen Anteil des Femurs 7 Immunsupprimierter Tumorpatient Bei fast allen von BP-ONJ betroffenen Patienten gehen zahnärztliche Eingriffe, Implantate, Parodontose oder schlechte Zahnhygiene voraus 7 Konsequente Mundhygiene Medikamente und Frakturheilung Die Bruchheilung umfasst die Proliferation und Differenzierung von Makrophagen und verschiedener Bindegewebszellen in bestimmter Abfolge, gefolgt vom bone remodelling. Alle diese Prozesse können sowohl positiv als auch negativ von verschiedenen Medikamenten beeinflusst werden [2, 16]. 13

14 Abb Osteonekrose des Kiefers mit operativer Versorgung der Fraktur bei hochdosierter, i.v. und langzeitiger BP-Therapie einer Patientin mit Mammakarzinom Dies gilt für immunkompetente Zellen, Fibrozyten, Knochenmarkzellen, Stromazellen, Makrophagen, Chondrozyten, Osteoblasten und Gefäßsprossung. Die wichtigsten Substanzgruppen mit negativem Einfluss auf die Phasen der Frakturheilung sind: F Zytostatika F Antibiotika, z. B. Tetrazykline und Fluorochinolone F Kortikosteroide F Antikoagulanzien F COX-Inhibitoren (COX: Zyklooxygenase), z. B. NSAID ( non steroidal anti inflammatory drugs ), Diclofenac BMG, PTH, selektive Prostaglandinagonisten, Statine und β-blocker stimulieren die Frakturheilung 7 Normale Osteoklastenaktivität 7 Alendronat 7 Zoledronat Zu den Substanzen mit Stimulation der Frakturheilung zählen: F BMG ( bone morphogenetic proteins ) F Parathormon (-fragmente) F Selektive Prostaglandinagonisten F Statine F β-blocker Die Frakturheilung setzt insbesondere in der Initialphase eine 7 normale Osteoklastenaktivität voraus. Die Frage, ob die antiresorptive Wirkung der BP einen negativen Einfluss auf die Abläufe der Frakturheilung haben könnte, liegt daher nahe [16]. Aus Tierexperimenten ist bekannt, dass die modernen stickstoffhaltigen BP keinen negativen Einfluss auf die Frakturheilung haben [2, 6]. Im Gegenteil, experimentelle Versuche mit 7 Alendronat ergaben, dass die Kallusbildung angeregt wird und die Mineralisation ungestört abläuft. Lediglich die Zeit der Durchbauung des Kallus zum geordneten lamellären Knochen ist aufgrund der reduzierten Osteoklastenaktivität verlängert. Neue klinische Studien berichteten aber von Stressfrakturen unter einer Langzeittherapie mit Alendronat, wobei ursächlich Mikrofrakturen auf der Basis eines langjährigen, deutlich reduzierten Knochenumbaus diskutiert werden [2]. Bei Einsatz der Jahresinfusion von 7 Zoledronat werden dagegen die Osteoblastenfunktion und damit der Knochenanbau nicht wesentlich beeinträchtigt. Zoledronat sollte jedoch nicht unmittelbar nach einer Knochenfraktur gegeben werden, da eine Subanalyse der HORIZON-Studie [7] zeigte, dass die Reduktion des Frakturrisikos bei unmittelbarer Applikation nach Fraktur geringer war als bei Gabe einige Wochen nach dem Frakturereignis. Praktische Vorschläge Diagnostik bei Patienten unter Knochen schädigenden Medikamenten 7 Osteoporoseleitlinien Unter Berücksichtigung der derzeitig gültigen 7 Osteoporoseleitlinien und der Eigenheiten bei Patienten mit potenziell Knochen schädigenden Medikamenten wird in unserer Ambulanz folgendes diagnostisches Vorgehen praktiziert: F Eruierung des Frakturrisikoprofils mit Anamnese und körperlicher Untersuchung 14 Der Orthopäde 2009

15 CME F Blutbild; BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit)/CRP (C-reaktives Protein); im Serum: Kalzium, Phosphat, alkalische Phosphatase, γ-gt (γ-glutamat-transferase), Kreatinin, TSH (Thyreoidea stimulierendes Hormon), Eiweißelektrophorese, Testosteron, 25-OH-Vitamin D und Parathormon (jährliche Kontrollen) F Initiale DXA-Messung der LWS und Hüfte obligat bei Erwachsenen mit Langzeittherapie (bei Kindern nur in Einzelfällen) [5] F Röntgen der LWS und/oder BWS (Brustwirbelsäule) bei Rücken- bzw. Kreuzschmerzen zum Ausschluss einer Wirbelfraktur, Röntgen der Extremitäten zum Ausschluss einer Looser-Umbauzone bei Verdacht auf Osteomalazie (. Abb. 8) F Knochenbiopsie nur selten bei Grenzfällen Prophylaxe und Therapie der medikamenteninduzierten Osteopathie Prävention Die Formulierung von Leitlinien für medikamenteninduzierte Osteopathien mag durch die Heterogenität der Medikamente und die teilweise noch unklare Pathogenese dieser Osteopathien erschwert sein, trotzdem müssen bei den hier dargestellten Medikamenten auf ein höheres Frakturrisiko hingewiesen und präventive Maßnahmen empfohlen werden: F Einstellen des Rauchens und Reduktion des Alkoholkonsums F Kalziumreiche Kost und Vitamin-D-Substitution ( IE Vitamin D3 täglich) F Ausgewogene Sonnenexposition F Körperliche Aktivität und Koordinationsübungen F Reduktion der Sturzneigung und Stolperfallen Therapie Folgendes Therapiekonzept wird in unseren Ambulanzen zusätzlich zu den präventiven Maßnahmen umgesetzt: Stickstoffhaltige BP. Sie werden bei Vorliegen einer messtechnischen oder manifesten Osteoporose, oder nach den DVO-Leitlinien (Dachverband Osteologie) bereits bei einem DXA-T-Score von < 1,5 verabreicht. Die Jahresinfusion (Zulassung von Aclasta für die glukokortikoidinduzierte Osteoporose liegt bereits vor) ist wegen der einfachen Darreichungsform und der absoluten Bioverfügbarkeit besonders zu empfehlen. DXA-Kontrollen werden in der Regel in jährlichen Abständen empfohlen. Die Dauer der Therapie sollte mindestens 3 5 Jahre betragen. Vor Therapiebeginn muss das Vorliegen einer Osteomalazie ausgeschlossen sein. Zur Gabe von stickstoffhaltigen BP ist die Jahresinfusion wegen der einfachen Darreichungsform und der absoluten Bioverfügbarkeit besonders zu empfehlen Weitere Medikamente. Alternativ zu den BP stehen weitere A-klassifizierte Medikamente zur Verfügung: Raloxifen oder Strontiumranelat. Die Notwendigkeit der täglichen Einnahme kann allerdings die individuelle Einnahmetreue (Compliance beeinträchtigen. Osteoanabole Medikamente wie Parathormon(-fragmente) stehen bei manifester Osteoporose zur Verfügung. Korrespondierender Autor Prof. Dr. R. Bartl Bayerisches Osteoporosezentrum, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum München-Großhadern, Ludwig- Maximilians-Universität München Marchioninistraße 15, München Reiner.Bartl@med.uni-muenchen.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. 15

16 D Literatur 1. Allport J (2008) Incidence and prevalence of medication-induced osteoporosis: evidence-based review. Curr Opin Rheumatol 20: Aspenberg P (2005) Drugs and fracture repair. Acta Orthop 76: Bartl R (2006) Antiosteoporotika. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 4. Bartl R (2007) Antiepileptika-induzierte Osteopatie Pathogenese, Prophylaxe, Früherkennung und Therapie. Dtsch Med Wochenschr 132: Bartl R (2008) Osteoporose Prävention, Diagnostik, Therapie, 3. Aufl. Thieme, Stuttgart 6. Bartl R, Frisch B, Tresckow E von, Bartl C (2007) Bisphosphonates in medical practice. Springer, Berlin 7. Black DM, Delmas PD, Eastell R et al (2007) Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 356: Borderi M, Farneti B, Tampellini L et al (2002) HIV-1, HAART and bone metabolism. New Microbiol 25: Brown T, Qaqish R (2006) Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a metaanalytic review. AIDS 20: Gage B, Birman-Deych E, Radford M et al (2006) Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin. Arch Intern Med 166: Kahn S, Haffner S, Heise M et al (2006) Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 355: Knobel H, Guelar A, Vallecillo G et al (2001) Osteopenia in HIV-infected patients: is it the disease or is it the treatment? AIDS 15: Marcus R (2008) Osteoporosis. Academic Press, San Diego 14. Mezuk B, Eaton W, Golden S (2008) Depression and osteoporosis: epidemiology and potential mediating pathways. Osteoporos Int 19: Minkowitz B, Boskey A, Lane J et al (1991) Effects of propranolol on bone metabolism in the rat. J Orthop Res 9: Mori S (2003) Fracture healing with anti-resorptive agents. J Musculoskelet Neuronal Interact 3: Pack AM, Olarte LS, Morrell MJ et al (2003) Bone mineral density in an outpatient population receiving enzyme-inducing antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 4: Petty SJ, O Brian TJ, Wark JD (2007) Antiepileptic medication and bone health. Osteoporos Int 18: Pilon D, Castilloux AM, Dorais M et al (2004) Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly. Pharmacoepidemiol Drug Saf 13: Richy F, Bousquet J, Eherlich G et al (2003) Inhaled corticosteroid effects on bone in asthmatic and COPD patients: a quantitative systematic study. Osteoporos Int 14: Saag K, Emkey R, Schnitzer T et al (1998) Alendronate for the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 339: Smith I, Dowsett M (2003) Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 348: Smith M, Eastham J, Gleason D et al (2003) Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 169: Tebas P, Powderly W, Claxton S et al (2000) Accelerated bone mineral loss in HIV-infected patients receiving potent antiviral therapy. AIDS 14:F63 F Van Staa T, Leufkens H, Cooper C (2002) The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a metaanalysis. Osteoporos Int 13: Vestergaard P (2005) Epilepsy, osteoporosis and fracture risk a metaanalysis. Acta Neurol Scand 112: Der Orthopäde 2009

17 CME-Fragebogen Bitte beachten Sie: F Antwortmöglichkeit nur online unter: CME.springer.de F Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. F Es ist immer nur eine Antwort möglich. CME Hinweis für Leser aus Österreich und der Schweiz Österreich : Gemäß dem Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP) der Österreichischen Ärztekammer werden die auf CME.springer.de erworbenen CME-Punkte hierfür 1:1 als fachspezifische Fortbildung anerkannt. Schweiz: Der Orthopäde ist durch die Schweizerische Gesellschaft für Orthopädie mit 1 Credit pro Modul anerkannt. Welche Wirkung einer systemischen Langzeittherapie mit Glukokortikoiden auf den Knochen ist nicht zutreffend? Bis zu 50% der Patienten leiden nach einer Therapie über mehrere Jahre an Osteoporose. Die Osteoklastentätigkeit wird gehemmt. Der Knochenverlust kann über 20% betragen. Das Frakturrisiko nimmt bei einer täglichen Dosis von mehr als 5 mg Prednison nach einigen Monaten zu. Der Knochenschwund ist teilweise nach dem Absetzen reversibel. Welche Aussage ist richtig? Inhalative Steroise erhöhen das Osteoposroserrisiko nicht. Knochenschwund tritt bereits bei 2 Hüben pro Tag ein. Die Sekretion von FSH wird stimuliert. Das Frakturrisiko ist bei Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung höher als bei Patienten mit Arthropathien. Die Differenzierungsrate von Osteoblasten steigt an. Welche Aussagen treffen zu? Folgende Faktoren beeinflussen die Entwicklung einer Transplantationsosteoporose: I. allgemeine Risikofaktoren wie Immobilität, Menopause usw. II. die Vorschädigung durch das erkrankte Organ. III. die Induktion eines Knochenverlustes durch Azathioprin. IV. glukokortikoidinduzierter Knochenverlust. V. Bisphosphonate. Aussagen I, II und III sind richtig. Nur Aussage III ist richtig. Aussagen III und IV sind richtig. Aussagen I und V sind richtig. Alle Aussagen sind richtig. Welche Aussagen sind richtig? Bei folgenden Antiepileptika ist ein Osteopathierisiko bereits nachgewiesen: I. Phenytoin. II. Carbamazepin. III. Phenobarbital. IV. Lamotrigin. V. Gabapentin. Aussagen I, II und III sind richtig. Nur Aussage III ist richtig. Aussagen III und IV sind richtig. Aussagen I und V sind richtig. Alle Aussagen sind richtig. Welcher Parameter trägt nicht zur Entstehung einer AED-assoziierten (AED: Antiepileptika) Osteopathie bei? Form des Anfallsleidens. Typ des Antiepileptikums. Therapiedauer. Applikationsform. Sturzneigung. Welche Ursache ist für die Entstehung einer tumortherapieinduzierten Osteoporose nicht zutreffend? Therapieinduzierter Hypogonadismus. Toxische Effekte der Zytostatika. Immobilisation. Glukokortikoide. Hochdosierte Bisphosphonatgabe. Aids-Patienten zeigen vermehrt Veränderungen im Knochenstoffwechsel. Welche Aussagen treffen zu? I. Erniedrigte Knochendichte. II. Gesteigerte Osteoklastentätigkeit. III. Gesteigerte Osteoblastentätigkeit. IV. Mineralisationsstörungen. Aussagen I und III sind richtig. Nur Aussage II ist richtig. Nur Aussage III ist richtig. Aussagen I, II und IV sind richtig. Alle Aussagen sind richtig. Welche Aussage ist im Rahmen der antikoagulanzieninduzierten Osteoporose falsch? Die Abnahme der Knochendichte hängt von der Dosis und der Dauer der Heparingabe ab. Niedermolekulare Heparine verhindern den Knochenschwund. Kumarinderivate hemmen die Knochenmatrixproteine. Warfarin darf in der Schwangerschaft nicht gegeben werden. Kumarinderivate sind Antagonisten zum Vitamin K. Bei welchem Medikament ist keine Knochenschädigung zu erwarten? Rosiglitazon. Cholestyramin. Aluminium. Hochdosierte Fluoride. β-blocker. Welches Medikament beeinflusst nicht die Frakturheilung? Antikoagulanzien. Kortikosteroide. COX-Inibitoren (COX: Cyclooxygenase). Statine. Zytostatika. Diese Fortbildungseinheit ist 12 Monate auf CME.springer.de verfügbar. Den genauen Einsendeschluss erfahren Sie unter CME.springer.de D Mitmachen, weiterbilden und CME-Punkte sichern durch die Beantwortung der Fragen im Internet unter CME.springer.de 17