Ertugliflozin/Metformin (Segluromet )

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1 ist eine Infomation de Azneimittelkommission de deutschen Äzteschaft (AkdÄ) zu neu zugelassenen Azneimitteln ode zu neu zugelassenen Indikationen. Ziel ist es, den Äzten zeitnah Infomationen zu diesen Azneimitteln zu Vefügung zu stellen, zunächst bei Makteinfühung sowie nach de fühen Nutzenbewetung duch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) ( 35a Absatz SGB V). bei Makteinfühung enthält Infomationen basieend auf dem Euopäischen Öffentlichen Bewetungsbeicht (EPAR) de Euopäischen Azneimittel-Agentu (EMA) sowie weiteen bei Makteinfühung voliegenden Daten aus klinischen Studien. Nach Abschluss de fühen Nutzenbewetung wid de Zusatznutzen des neuen Azneimittels und seine theapeutische Bedeutung auf de Basis de Dossiebewetung des IQWiG, de Stellungnahme de AkdÄ und des Beschlusses des G-BA im Rahmen de fühen Nutzenbewetung dagestellt ( Update ). Etugliflozin/Metfomin (Segluomet ),2 Zugelassene Indikation und Wikmechanismus Etugliflozin/Metfomin (Segluomet ) ist zugelassen als Egänzung zu Diät und Bewegung zu Vebesseung de Blutzuckekontolle bei Patienten ab dem 8. Lebensjah mit Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2): deen Blutzucke unte de maximal toleieten Dosis Metfomin allein nicht ausei- chend gesenkt weden kann; unte de maximal toleieten Dosis Metfomin zusätzlich zu andeen Azneimitteln zu Behandlung von Diabetes; die beeits mit de Kombination aus Etugliflozin und Metfomin in Fom von einzelnen Tabletten behandelt weden. Etugliflozin ist ein Natium-Glukose-Cotanspote-2-(SGLT-2)-Inhibito. Duch die selektive und evesible Hemmung von SGLT-2 wid die Rückesoption von glomeulä filtiete Glukose eduziet und die sogenannte Nieenschwelle fü Glukose gesenkt, sodass die Glukoseausscheidung im Uin steigt. Metfomin senkt die hepatische Glukosepoduktion duch Stimulation de GLP-Ausschüttung 3 und vebesset die Insulinsensitivität duch Steigeung de peipheen Glukoseaufnahme und -vewetung. Makteinfühung Segluomet (Etugliflozin/Metfomin) wa zum Zeitpunkt de Fetigstellung diese Infomation noch nicht auf dem deutschen Azneimittelmakt vefügba. Dieses Azneimittel unteliegt eine zusätzlichen Übewachung. Dies emöglicht eine schnelle Identifizieung neue Ekenntnisse übe die Sicheheit. Angehöige von Gesundheitsbeufen sind aufgefodet, jeden Vedachtsfall eine Nebenwikung zu melden. 2 De Wikstoff liegt als Cokistall mit Pidolsäue (:) vo. 3 Rena G, Hadie DG, Peason ER: The mechanisms of action of metfomin. Diabetologia 207; 60: Azneiveodnung in de Paxis voab online 2. Juni 208

2 Bewetung Segluomet (Etugliflozin/Metfomin) ist eine Fixkombination aus dem vieten zugelassenen SGLT-2-Inhibito Etugliflozin und Metfomin. In den Zulassungsstudien senk - te Etugliflozin als HbA c, Gewicht und Blutduck signifikant stä - ke als Placebo. Diese signifikante Senkung wude auch in de Kombinationstheapie mit Sitagliptin im Vegleich zu Theapie mit Sitagliptin bzw. Etugliflozin allein gezeigt. Ob sich diese Effekte im eigentlichen Theapieziel, de Veingeung diabetische Folgekomplikationen, niedeschlagen, ist offen, weil Endpunktstudien dazu bishe fehlen, ebenso wie Studien zu Effekten auf kadiovaskuläe Ekankungen. Fü die Kombination mit Gliptinen ist de Beleg de positiven Beeinflussung kadiovaskuläe Mobidität und Motalität besondes wichtig, da auch fü Sitagliptin und Saxagliptin diese Nachweis nicht ebacht woden ist. 4 Im Vegleich mit Glimepiid wa die Senkung des HbA c unte Etugliflozin numeisch geinge. Etugliflozin bewikt eine osmotische Diuese und Glukosuie. Dies kann zu Volumenmangel und symptomatische Hypotonie insbesondee bei Patienten mit eingeschänkte Nieenfunktion, bei älteen Patienten und bei gleichzeitige Einnahme von Diuetika ode Antihypetonika fühen. Unte de Einnahme von Etugliflozin taten in klinischen Studien seh häufig genitale Pilzinfektionen auf. Die Wiksamkeit von Etugliflozin veinget sich mit abnehmende Nieenfunktion und bleibt bei Patienten mit schwee Einschänkung de Nieenfunktion aus. Eine Be - hand lung von Patienten mit egfr unte 60 ml/min/,73 m 2 sollte nicht begonnen weden. Die Fixkombination Etugliflozin/Metfomin kommt gemäß Zulassung nu in Fage, wenn unte de maximal toleieten Dosis Metfomin ggf. in Kombination mit andeen Antidiabetika keine auseichende Blutzuckekontolle ezielt weden kann bzw. wenn Patienten beeits mit den einzelnen Wikstoffen de Fixkombination behandelt weden. Ins gesamt escheint de Einsatz de Fixkombination allenfalls nachangig und nu bei no male Nieenfunktion geechtfetigt. Weitehin bestehen offene Fagen bezüglich de Anwendung bei älteen Patienten ( 75 Jahe) und bei Patienten mit Hezinsuffizienz de NYHA Klasse II IV sowie bezüglich de kadiovaskuläen Langzeitsicheheit von Etugliflozin, die aktuell keine abschließende Bewetung des Nutzen-Risiko-Pofils zulassen. Wiksamkeit in den Zulassungsstudien Fü die Zulassung eichte de phamazeutische Untenehme die Egebnisse aus vie multizentischen, andomisieten, doppelblinden, placebo- ode aktiv kontollieten, Phase- III-Studien an insgesamt 3643 Patienten mit DMT2 ein. Untesucht wuden die Wiksam - keit und Sicheheit von Etugliflozin 5 mg bzw. 5 mg als im Vegleich zu Placebo ode Glimepiid sowie in Kombination mit Sitagliptin als Add-on zu Metfomin im Vegleich zu Etugliflozin bzw. Sitagliptin alleine. Pimäe Endpunkt wa die Senkung des HbA c -Wetes. Als sekundäe Endpunkte wuden u. a. die Ändeung des Köpegewichts und des systolischen Blutducks ehoben. In den einzelnen Studien zeigte 4 Geen JB, Bethel MA, Amstong PW et al.; TECOS Study Goup: Effect of sitagliptin on cadiovascula outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 205; 373: Azneiveodnung in de Paxis voab online 2. Juni 208 2

3 Etugliflozin als Add-on zu eine Hintegundtheapie mit Metfomin eine signifikant stäkee Senkung des HbA c -Wetes im Vegleich zu Placebo. Diese Effekt wude des Weite - en in de Kombinationstheapie mit Sitagliptin im Vegleich zu Etugliflozin ode Sitaglip - tin allein als gezeigt sowie auch in de Behandlung mit Etugliflozin als und Sitagliptin vesus Placebo. Im Vegleich mit Glimepiid als fiel die Senkung des HbA c unte Etugliflozin numeisch geinge abe nicht statistisch signifikant aus (siehe Tabelle ). Tabelle : Egebnisse zum pimäen Endpunkt Ändeung des HbA c -Wetes im Vegleich zu Baseline, Zulassungs studien zu Etugliflozin/Metfomin Studie (eingeschlossene Patienten) Intevention Kontolle Ändeung des HbAc- Wetes im Vegleich zu Baseline nach 26 Wochen, Etugliflozin vs. Kontolle (95 % CI) P007/07 VERTIS MET (n = 62) P002/03 VERTIS SU (n = 326) Etugliflozin 5 mg 0,70 ( 0,87; 0,53), p < 0,00 Placebo Etugliflozin 5 mg 0,88 (,05; 0,7), p < 0,00 Etugliflozin 5 mg Glimepiid (bis zu 8 mg) 0,8 (0,06; 0,30), n. a. Etugliflozin 5 mg 0,0 ( 0,02; 0,22), n. a. P005/09 VERTIS FACTORIAL (n = 233) Etugliflozin 5 mg + Sitagliptin 00 mg Etugliflozin 5 mg + Sitagliptin 00 mg Sitagliptin 00 mg Etugliflozin 5 mg Etugliflozin 5 mg 0,43 ( 0,60; 0,27), p < 0,00 2 0,46 ( 0,63; 0,30), p < 0,00 3 0,47 ( 0,63; 0,30), p < 0,00 0,49 ( 0,66; 0,33), p < 0,00 P006/05 VERTIS SITA2 (n = 463) und Sitagliptin Etugliflozin 5 mg Placebo 0,69 ( 0,87; 0,50), p < 0,00 Etugliflozin 5 mg 0,76 ( 0,95; 0,58), p < 0,00 CI: Konfidenzintevall; n. a.: not applicable (nicht auswetba). nach 56 Wochen. 2 im Vegleich zu Theapie mit Sitagliptin allein. 3 im Vegleich zu Theapie mit Etugliflozin allein. Auch bezüglich de sekundäen Endpunkte waen die Egebnisse unte Etugliflozin als signifikant besse. In den zwei 26-wöchigen, placebokontollieten Studien lag die statistisch signifikante Senkung des systolischen Blutducks unte Etugliflozin 5 mg und Etugliflozin 5 mg als bzw. zu Metfomin und Sitagliptin in Diffeenz zu Placebo im Beeich von 2,9 bis 3,7 mmhg bzw. 3,9 bis 4,5 mmhg. Die Senkung des Köpegewichts in Diffeenz zu Placebo lag im Beeich,7 bis 2,0 kg un - te Etugliflozin 5 mg und im Beeich,6 bis,7 kg unte Etugliflozin 5 mg. In de 52- wöchigen, aktiv kontollieten Studie lag die Senkung des systolischen Blutducks unte E tu gliflozin 5 mg bzw. Etugliflozin 5 mg als in Diffeenz zu Glimepiid bei 3,2 mmhg bzw. 4,8 mmhg, die Senkung des Köpegewichts bei 3,9 kg bzw. 4,8 kg. Azneiveodnung in de Paxis voab online 2. Juni 208 3

4 Als fühte die Kombination Etugliflozin 5 mg/sitagliptin 00 mg zu eine statistisch signifikanten Senkung des systolischen Blutducks in Diffeenz zu Sitagliptin allein von 2,8 mmhg sowie des Köpegewichts von,9 kg. Unte de Kombina tion Etugliflozin 5 mg/sitagliptin 00 mg betug die statistisch signifikante Senkung des systolischen Blutducks in Diffeenz zu Sitagliptin allein 3,0 mmhg, die des Köpegewichts 2,6 kg. Im Vegleich zu Etugliflozin allein zeigten sich diesbezüglich alledings keine statistisch signifikanten Unteschiede. Ausgewählte Nebenwikungen Die wichtigsten häufigen Nebenwikungen waen vulvovaginale Pilzinfektion, Candida-Balanitis sowie andee genitale Pilzinfektionen, vulvovaginale Puitus, Hypoglykämie, Hypovolämie, ehöhte Handang, Pollakisuie, Polyuie, Nyktuie, Dust und Ändeung de Seumlipide. Im Vegleich zu Placebo (gepoolte Egebnisse) wa die Inzidenz von Hypoglykämien unte Etugliflozin 5 mg und 5 mg (5,0 % und 4,5 % vesus 2,9 % unte Place - bo) ehöht. In de Monotheapie zeigte sich ein nicht dosisabhängige Anstieg hypoglykämische Eeignisse unte Etugliflozin (je 2,6 % fü beide Dosieungen) im Vegleich zu Placebo (0,7 %). In de Add-on-Gabe zu Metfomin wa die Hypoglykämie-Inzidenz unte Etugliflozin 5 mg (7,2 %) und Etugliflozin 5 mg (7,8 %) deutlich ehöht im Ve gleich zu Placebo (4,3 %). Renale Nebenwikungen (z. B. akute Nieenschädigung, eingeschänkte Nieenfunktion, akute päenale Insuffizienz) taten insbesondee bei Patienten mit modeate Einschänkung de Nieenfunktion auf. Schwewiegende Nebenwikungen waen diabetische Ketoazidosen. In allen Studien gab es dei Ketoazidose-Fälle unte Etugliflozin (keine Fälle in den Kontollamen). Ausgewählte Wanhinweise Übepüfung de Nieenfunktion vo Beginn de Behandlung und in egelmäßigen Ab- ständen danach, bei ehöhtem Risiko eine weiteen Pogession de Nieenfunktionsstöung und bei älteen Patienten häufige z. B. alle 3 6 Monate. Bei Patienten mit egfr unte 60 ml/min/,73 m 2 sollte eine Behandlung mit Etugli- flozin nicht begonnen weden. Bei eine egfr unte 45 ml/min/,73m 2 sollte die Behandlung mit Etugliflozin abge- bochen weden. Die maximale Gesamttagesdosis von Metfomin ichtet sich nach de GFR (ml/min); falls keine angemessene Stäke de fixen Kombination ehältlich ist, sollten stattdessen die Einzelsubstanzen angewendet weden. Bei eine GFR unte 30 ml/min ist Metfomin kon taindiziet. Bei akute Veschlechteung de Nieenfunktion kommt es zu Kumulation von Metfo- min, die das Risiko eine Laktatazidose ehöht. In Fällen von Dehydatation (schweem Ebechen ode Diahö, Fiebe ode vemindete Flüssigkeitsaufnahme) sollte Metfomin voübegehend abgesetzt weden. Die intavaskuläe Anwendung jodhaltige Kontastmittel kann zu eine kontastmittel- induzieten Nephopathie und damit zu Metfomin-Kumulation fühen und das Risiko eine Laktatazidose ehöhen. Die Behandlung mit Metfomin muss dahe im Vo- Azneiveodnung in de Paxis voab online 2. Juni 208 4

5 feld ode zum Zeitpunkt des bildgebenden Vefahens untebochen weden und daf fühestens 48 Stunden danach bei stabile Nieenfunktion wiede aufgenommen weden. Aufgund de osmotischen Diuese kann eine symptomatische Hypotonie nach Beginn de Behandlung insbesondee bei Patienten mit eingeschänkte Nieenfunktion (egfr unte 60 ml/min/,73m 2 ), bei älteen Patienten ( 65 Jahe), bei gleichzeitige Einnahme von Diuetika ode bei Patienten unte Antihypetonika mit eine Hypotonie in de Vogeschichte aufteten. Vo Beginn de Behandlung sollte de Volumenstatus übepüft und ggf. koigiet weden. Die Patienten sind hinsichtlich entspechende Anzeichen und Symptome eine Hypotonie/Hypovolämie sowie hinsichtlich Volumenstatus und Elektolytwete nach Theapiebeginn zu übewachen, insbesondee im Falle von Ekankungen, die zu einem Flüssigkeitsvelust fühen können (z. B. gastointestinale Ekankungen). Bei Hospitalisieungen aufgund gößee chiugische Eingiffe ode eine akuten schween Kankheit ist die Behandlung mit Etugliflozin zu untebechen. Unte de Theapie mit SGLT-2-Inhibitoen können diabetische Ketoazidosen aufteten. Unte Etugliflozin zeigte sich in eine Reihe von Fällen ein untypisches Kankheitsbild mit nu mäßig ehöhtem Blutzuckespiegel unte 250 mg/dl (4 mmol/l). Das Risiko eine diabetischen Ketoazidose muss beim Aufteten unspezifische Symptomen wie Übelkeit, Ebechen, Anoexie, Bauchschmezen, übemäßigem Dust, Schwieigkeiten beim Atmen, Vewitheit, ungewöhnliche Müdigkeit ode Schläfigkeit in Betacht gezogen weden. Etugliflozin kann aufgund de osmotischen Diuese zu einem Anstieg des Seum- keatinins und eine Abnahme de egfr fühen, die insbesondee bei Patienten mit modeate Einschänkung de Nieenfunktion stäke ausgepägt sind. Unte de Theapie mit einem andeen SGLT-2-Inhibito wude in klinischen Studien eine ehöhte Anzahl von Amputationen de unteen Gliedmaßen (v. a. Zehen) beobachtet. Es ist nicht kla, ob dies ein Klasseneffekt dastellt, unte Etugliflozin betug die Häufigkeit de nicht taumabedingten Amputationen 0,3 %, in den Kontollguppen 0, %. Diabetespatienten sollen hinsichtlich de egelmäßigen päventiven Fußpflege be a ten weden. Etugliflozin ehöht das Risiko fü genitale Pilzinfektionen, insbesondee bei Patienten mit Pilzinfektionen in de Vogeschichte und bei Männen ohne Beschneidung. Diese Patienten sollten entspechend übewacht und ggf. behandelt weden. Die ehöhte enale Glukoseausscheidung kann mit einem ehöhten Risiko fü Hanwegsinfektionen einhegehen. Die Häufigkeit de Hanwegsinfektionen wa in klinischen Studien unte Etugliflozin 5 mg und 5 mg (4,0 % und 4, %) sowie unte Placeboguppe (3,9 %) nicht signifikant unteschiedlich. Bei de Behandlung eine Pyelonephitis ode eine Uosepsis sollte eine zeitweise Untebechung de Behandlung mit Etugliflozin in Betacht gezogen weden. Aufgund des Wikmechanismus fallen Uintests auf Glukose bei mit Etugliflozin be- handelten Patienten positiv aus. Zu Blutzuckeselbstkontolle sollten andee Methoden angewendet weden. Azneiveodnung in de Paxis voab online 2. Juni 208 5

6 Dosieung und Kosten Daeichungsfom Dosis Kosten po Jah [ ] 2 2,5 mg/850 mg, 2,5 mg/000 mg; 7,5 mg/850 mg; 7,5 mg/000 mg Filmtabletten 2 x Tablette Kosten noch nicht vefügba. Stand Laue-Taxe: Dosieung gemäß Poduktinfomation; 2 Kostenbeechnung nach Apothekenvekaufspeis anhand des kostengünstigsten Päpaates einschließlich Impote. Weitefühende Infomationen Das IQWiG wude noch nicht mit de Bewetung des Zusatznutzens beauftagt, übe den de G-BA entscheiden wid. Sollte sich die AkdÄ mit eine Stellungnahme äußen, wid diese auf de AkdÄ-Website veöffentlicht. Quelle Quelle: Euopäische Öffentliche Beuteilungsbeicht (EPAR) Segluomet, eschienen am 5. Apil 208. Die voliegende Infoma tion ehebt keinen Anspuch auf Vollständigkeit. Fü die Richtigkeit de angegebenen Dosieungen kann keine Gewäh übenommen weden. Azneiveodnung in de Paxis voab online 2. Juni 208 6