Polycythaemia vera Diagnostik und Therapie

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1 olycythaemia vera Diagnostik und Therapie D Dr. med. Florian Heidel, Universitätsklinikum Magdeburg VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung Die olycythaemia vera (V) zählt zu der Gruppe der BCR/ABL-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MN), zu denen neben der V auch die essentielle Thrombozythämie (ET) und die primäre Myelofibrose (MF) gehören. Mit einer Inzidenz von etwa 2 Fällen je ersonen pro Jahr ist die V die häufigste MN [Johansson 2006], so dass es in Deutschland jährlich zu etwa 500 bis 600 Neuerkrankungen kommt. Die V ist durch eine übermäßige Bildung von Erythrozyten (gesteigerte Erythropoese) charakterisiert, die meistens von einer gesteigerten Granulopoese und Megakaryopoese begleitet wird [Lengfelder et al. 2010]. Vor allem durch die gesteigerte Erythropoese wird die Viskosität des Blutes stark erhöht, so dass insbesondere das Risiko für Thrombosen und mikrovaskuläre Folgeschäden stark ansteigt [Stuart und Viera 2004]. Die 15-Jahres-Überlebensrate von V-atienten nach der Erstdiagnose liegt bei etwa 65% [assamonti et al. 2004]. Risikofaktoren, die das Überleben dabei negativ beeinflussen, sind sowohl ein hohes Lebensalter (> 70 Jahre), vorangegangene Thromboembolien und eine Leukozytose (Leukozytenzahl > 13 x 10 9 /l) [Bonicelli et al. 2013, Tefferi et al. 2013]. Durch eine frühe Diagnose und eine gezielte Behandlung kann die Überlebenszeit von unbehandelten atienten, die durchschnittlich nur bei 18 Monaten liegt, jedoch deutlich bis auf über 10 Jahre verlängert werden. Dies bedeutet, dass zumindest ältere atienten mit der Diagnose einer V eine fast normale Lebenserwartung erreichen können [Lengfelder et al. 2013]. Die vorliegende Fortbildung stellt Ihnen die Diagnostik sowie aktuelle Therapiemöglichkeiten zur Behandlung von atienten mit V vor. 2. athophysiologie und Symptome der olycythaemia vera athophysiologisch liegt im Falle der V eine maligne Transformation der multipotenten Stammzellen vor. Bei etwa 95% der atienten ist eine unktmutation in Exon 14 der Januskinase 2 (JAK2) nachweisbar [Thiele und Kvasnicka 2009], die zum Aminosäureaustausch V617F führt. Darüber hinaus sind noch in etwa 4% der Fälle Mutationen im Exon 12 von JAK2 nachweisbar [Scott et al. 2007]. Das zur Familie der Tyrosinkinasen gehörende JAK2-rotein nimmt eine wichtige Rolle in der Regulation der Zellproliferation ein. In blutbildenden Zellen ist JAK2 mit dem membranständigen EO-Rezeptor assoziiert, welcher wie die meisten Zytokinrezeptoren keine eigene Enzymaktivität besitzt. Im inaktiven Zustand liegen die beiden EO-Rezeptoruntereinheiten getrennt voneinander vor. Die Bindung des Liganden EO führt zur Homodimerisierung des Rezeptors, wodurch das Rezeptor-assoziierte JAK2 aktiviert und die extrazellulären Wachstumssignale an den Zellkern weiter vermittelt werden können. Das Vorhandensein einer Mutation, die zur Bildung des mutierten JAK2 V617F -roteins führt, bedingt dessen konstitutive Aktivierung und führt somit zu einer Entkopplung des intrazellulären Signalwegs und der extrazellulären Wachstumssignale. Hierdurch bedingt kann es zur unkontrollierten Vermehrung der blutbildenden Zellen kommen (Abbildung 1, Seite 2). Der Krankheitsverlauf der olycythaemia vera kann in unterschiedliche hasen eingeteilt werden. Die bis zu 20 Jahre andauernde chronische hase ist vor allem durch eine gesteigerte Erythropoese und die Ausbildung einer Splenomegalie gekennzeichnet. Der dadurch erhöhte Hämatokrit in Verbindung mit einer Thrombozytose kann auf Grund der konsekutiv erhöhten Blutviskosität zu Thromboembolien führen. Insbesondere Störungen der Mikrozirkulation, arterielle und venöse Gefäßverschlüsse mit einer Inzidenz von etwa 20% bis 40% sind dabei häufige thromboembolische Komplikationen. Zusätzlich kann trotz einer erhöhten Anzahl an Thrombozyten aufgrund einer begleitenden Thrombozytopathie eine erhöhte Blutungsneigung bestehen. In der progredienten Spätphase, die bei 25% der atienten durch eine Markfibrose (post-v-myelofibrose) und stark progrediente Splenomegalie gekennzeichnet ist, kann es schließlich in Abhängigkeit von der Behandlung bei etwa 1,5% bis 13% der atienten zum Übergang in akute Leukämie oder Myelodysplasie kommen [Bonicelli et al. 2013, Tefferi et al. 2013]. olycythaemia vera Diagnostik und Therapie 1

2 EO EO-Rezeptor EO EO EO Zellmembran JAK2 JAK2 V617F kein Signal STAT STAT Abbildung 1: (a) In Abwesenheit des Wachstumsfaktors Erythropoetin (EO) liegen die inaktiven Untereinheiten des EO-Rezeptors getrennt in der Zellmembran vor. (b) Die Bindung des Erythropoetin-Liganden kann zur Aktivierung des JAK/STAT-Signalweges und zur roliferation erythroider Zellen führen. (c) Bei Vorliegen der JAK2 V617F -Mutation ist JAK2 konstitutiv aktiv und kann auch in Abwesenheit von EO Wachstumssignale an den Zellkern vermitteln, was zur unkontrollierten Zellproliferation führen kann [modifiziert nach Campbell und Green 2006]. Die klinischen Symptome der V können durch den erhöhten Hämatokrit bedingt sein. Dabei stehen die thromboembolischen Komplikationen klinisch im Vordergrund und stellen die häufigste Todesursache der Erkrankung dar. Betroffene leiden typischerweise unter Kopfschmerzen/-druck und erhöhtem Blutdruck [Lengfelder et al. 2010]. Zudem belasten die atienten oftmals weitere schwerwiegende Symptome wie Fatigue, Schlaflosigkeit, ruritus, Nachtschweiß, Gewichtsverlust oder Fieber (Abbildung 2), die ihre Lebensqualität massiv beeinträchtigen können. In späteren (fibrotischen) Stadien kann dies durch die vermehrte Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen aggraviert werden [Verstovsek et al. 2010]. Anteil der atienten mit Symptomen 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 92% Fatigue 68% Schlaflosigkeit 65% ruritus 57% Nachtschweiß 52% Kopfschmerzen 36% Gewichtsverlust 18% Fieber Abbildung 2: Häufigkeit auftretender Symptome bei atienten mit olycythaemia vera [modifiziert nach Scherber et al. 2011] 2 olycythaemia vera Diagnostik und Therapie

3 3. Diagnostik der olycythaemia vera Die V macht sich anfangs oft nur durch unspezifische Symptome (Fatigue, Schlaflosigkeit, ruritus, Nachtschweiß, Kopfschmerzen) bemerkbar und kann daher zunächst unerkannt bleiben. Daneben werden atienten häufig aufgrund von Blutbild-Auffälligkeiten oder weiterführender Diagnostik nach stattgehabter Thromboembolie diagnostiziert. Die Diagnose der V erfolgt generell auf Basis der WHO- Kriterien. Zu den Hauptkriterien zählen eine gesteigerte Erythrozytenmasse und das Vorliegen eines klonalen Markers wie der JAK2 V617F -Mutation oder einer Mutation in Exon 12. Mutationen des ML-Rezeptors oder von Calreticulin sind in der Diagnostik der ET und MF relevant, kommen jedoch bei der V nicht vor [Klampfl et al. 2013, Chaligne et al. 2007]. Als Nebenkriterien dienen die Hyperzellularität des Knochenmarks (mit gesteigerter Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese), erniedrigte Erythropoetin-Spiegel und die Bildung von endogenen erythroiden Kolonien in semisolidem Medium (Methylcellulose) (Tabelle 1) [WHO 2008]. Zusätzlich zu den in Tabelle 1 aufgeführten WHO- Kriterien werden in der DGHO-Leitlinie 2010 zur Diagnosesicherung eine Hämoglobinanalyse, die Messung der O 2 -Bindungskurve und molekulargenetische Untersuchungen zum Ausschluss hereditärer Formen empfohlen [Lengfelder et al. 2010]. Differentialdiagnostisch muss die V primär von sekundären Erythrozytosen, die als Folge einer Exsikkose, Hypoxie, Erkrankung des Herzens, EO-roduktion in Tumoren oder Medikamenten auftreten, abgegrenzt werden. Dies gestaltet sich besonders bei atienten ohne JAK2 V617F - Mutation mit einer isolierten Erythrozytose schwierig. In diesem Fall wird eine Screening-Untersuchung auf Mutationen in Exon 12 von JAK2 empfohlen [Lengfelder et al. 2010, Finazzi und Barbui 2008]. Auch primäre Erythrozytosen, die auf einer gestörten EO-Genregulation oder Hämoglobin-roduktion beruhen, sowie ein Hyperspleniesyndrom, myelodysplastische Syndrome oder eine Osteomyelofibrose sollten im Rahmen der Differentialdiagnostik ausgeschlossen werden. Tabelle 1: Diagnosekriterien der WHO 2008 [WHO 2008] Hauptkriterien Nebenkriterien 1. Hämoglobin > 18,5 g/dl bei Männern, > 16,5 g/dl bei Frauen oder andere Evidenz einer gesteigerten Erythrozytenmasse. 2. Nachweis der JAK2 V617F -Mutation oder einer anderen funktionell ähnlichen Mutation (z. B. JAK2-Mutation im Exon 12). 1. Hyperzellularität des Knochenmarkes mit gesteigerter Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese. 2. Niedriger Erythropoetin-Spiegel. 3. Nachweis von endogenen erythroiden Kolonien in vitro. Die Diagnose olycythaemia vera wird gestellt, wenn beide Hauptkriterien oder wenn das erste Hauptkriterium und zwei Nebenkriterien vorliegen. 4. Therapie der olycythaemia vera Die Erkrankung verläuft häufig schleichend über viele Jahre bis Jahrzehnte. Ziele der Behandlung der V sind primär die Senkung des Thromboserisikos mittels einer Reduktion des Hämatokrits, die Beseitigung oder Linderung von beeinträchtigenden Symptomen, die Reduktion der Milzgröße sowie die Verhinderung von Spätkomplikationen wie Myelofibrose und Transformation in eine akute Leukämie [Lengfelder et al. 2010]. Das in der aktuellen DGHO-Leitlinie zur Behandlung der V empfohlene therapeutische Vorgehen zur Senkung des Hämatokrits ist in Abbildung 2 (Seite 4) dargestellt. Nach der Diagnosestellung stellen Aderlässe in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) für atienten ohne erhöhtes Thromboserisiko die Standardtherapie dar. Für atienten, die Aderlässe nur schlecht tolerieren oder bei denen die Fortführung auf Grund eines symptomatischen Eisenmangels nicht mehr möglich ist, wird die Einleitung einer zytoreduktiven Therapie empfohlen. Diese ist außerdem indiziert bei voranschreitender Myeloproliferation, die sich durch eine zunehmende Splenomegalie, einen Anstieg der Thrombozytenzahl (> /µl) und/ oder Leukozytenzahl (> /µl) eine zunehmende Aderlassbedürftigkeit und ein leukoerythroblastisches Blutbild äußern kann [Lengfelder et al. 2010]. Die Einleitung der zytoreduktiven Therapie sollte ebenfalls und ggf. parallel zur Aderlasstherapie erfolgen, wenn schwere krankheitsbedingte Symptome auftreten oder ein hohes Thromboserisiko besteht. Letzteres betrifft vor allem ältere atienten (> 60 Jahre) und solche, die in der Vergangenheit bereits Thromboembolien erlitten haben [Lengfelder et al. 2010]. olycythaemia vera Diagnostik und Therapie 3

4 Aderlässe Diagnosesicherung Aderlass + ASS 100 mg/tag Bei schlechter Compliance unter Aderlasstherapie, rogression der Myeloproliferation (Splenomegalie, Leukozytose, Thrombozytose), hohes Thromboserisiko Zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea altersunabhängig 1 1 Alternativen: IFN bei jüngeren atienten (< 40 Jahren), Busulfan, 32 (oder ipobroman) bei älteren atienten (> 75 Jahren) Abbildung 2: Therapiealgorithmus [modifiziert nach Lengfelder et al. 2010, Finazzi und Barbui 2008] Bei atienten ohne aktive thromboembolische Komplikationen oder ohne erhöhtes Risiko für Thromboembolie (z.b. atienten unter 60 Jahren ohne vorherige Thromboembolie) ist eine Einstellung des Hämatokrits auf den Normbereich indiziert. Mit Hilfe von Aderlässen (bis zu 500 ml/aderlass) kann der Hämatokrit initial schrittweise abgesenkt werden. Aderlässe sollten zu Beginn alle zwei bis drei Tage durchgeführt werden, bis der Hämatokrit unter 45% gesunken ist. Nach dessen Normalisierung empfiehlt es sich, die Hämatokritwerte regelmäßig etwa alle vier bis acht Wochen zu prüfen und den Abstand der weiteren Aderlässe nach den Ergebnissen der Blutuntersuchungen auszurichten [Finazzi und Barbui 2007]. Der eintretende Eisenmangel wird generell nicht substituiert [Lengfelder et al. 2010]. In einer randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass die Rate tödlicher kardiovaskulärer Komplikationen und schwerer venöser Thrombosen bei Einhalten eines Zielhämatokrits von < 45% signifikant niedriger war als bei Werten zwischen 45% bis 50% [Marchioli et al. 2013]. Niedrig-dosierte Acetylsalicylsäure (ASS) Bestehen keine Kontraindikationen für Acetylsalicylsäure (ASS), ist diese in einer Dosierung von 100 mg/tag parallel zur Aderlasstherapie zur rophylaxe von Thromboembolien laut der DGHO-Leitlinie 2010 empfohlen. Eine höhere Dosierung wird aufgrund verstärkter gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht empfohlen. In einer im Jahr 2004 durchgeführten randomisierten, lacebo-kontrollierten Studie mit 518 atienten konnte gezeigt werden, dass ASS zu einer signifikanten Reduktion der kardiovaskulären Nebenwirkungen (Myokardinfarkt, Apoplexie, Lungenarterienembolie oder tiefe Venenthrombose) führte, ohne dass sich die Rate von Blutungskomplikationen erhöhte [Landolfi et al. 2004]. Zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea atienten mit einem erhöhten Thromboembolie-Risiko bedürfen einer zusätzlichen Behandlung mit einer zytoreduktiven Therapie. Derzeit ist Hydroxyurea (HU) die einzige Substanz, die für die zytoreduktive Therapie der V zugelassen ist [Lengfelder et al. 2010, Barbui und Finazzi 2007]. Durch eine Behandlung mit HU kann die Myeloproliferation oft gut kontrolliert werden [Lengfelder 2013]. Allerdings können nicht bei allen atienten die angestrebten Therapieergebnisse erzielt werden. In einer retrospektiven Studie aus dem Jahr 2007 wurde das Ansprechen von 261 atienten auf eine HU-Therapie untersucht. 10% der atienten wiesen nach den Kriterien des European LeukemiaNet eine Resistenz gegenüber HU auf, während bei rund zwei Drittel der atienten ein partielles Ansprechen auf die HU-Therapie festgestellt wurde. Bei einer Resistenz gegenüber HU war das Risiko der atienten für eine maligne Transformation um das 6,8-fache erhöht und dies war mit einem Anstieg der Mortalität assoziiert [Alvarez-Larran et al. 2012]. Nur bei rund einem Viertel aller atienten (24%) war in der Studie ein vollständiges Ansprechen zu beobachten. Unter einer längeren Therapie mit HU können schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie Neutropenien und Anämien, Ulzerationen an der Mundschleimhaut oder an den Beinen sowie Hautschäden auftreten [Guillot et al. 2004]. Eine mögliche pro-leukämogene Wirkung von HU konnte in mehreren retrospektiven Studien nicht bestätigt werden [Bjorkholm et al. 2011]. Dennoch sollte HU bei jungen atienten, wenn möglich nur zurückhaltend, eingesetzt werden [Lengfelder 2013]. Alternative zytoreduktive Therapien - Interferon-alpha/pegyliertes Interferon-alpha Insbesondere bei jüngeren Erkrankten, die eine Resistenz oder eine Unverträglichkeit gegenüber HU aufweisen, kann eine Therapie mit Interferon-alpha (IFN-α) in Betracht gezogen werden. Dies gilt speziell für atienten mit Therapie-refraktärem ruritus, junge Frauen mit Hochrisiko-Konstellation und Kinderwunsch sowie alle refraktären atienten. Bisher ist IFN-α jedoch nicht für die Behandlung der V zugelassen [Lengfelder et al. 2010]. Unter einer Therapie mit IFN-α kann eine Reduktion der Krankheitslast (der JAK2 V617F -Allel- Last) erreicht werden. Darüber kann klinisch eine Vollremission erreicht werden [Larsen et al. 2009, Kiladjian et al. 2008a]. Verschiedene prospektive nichtrandomisierten Studien und Fallbeschreibungen zeigten, dass bei über 80% der atienten mit V die Zahl der Aderlässe reduziert werden konnte. Bei rund 50% der atienten kam es zu einer partiellen Remission, so 4 olycythaemia vera Diagnostik und Therapie

5 dass der Hämatokrit ohne regelmäßige Aderlässe bei rund 45% stabilisiert werden konnte. Symptome wie Splenomegalie oder der V-assoziierte ruritus waren bei etwa 70% der atienten mit V regredient [Lengfelder et al. 2000]. Einschränkungen der Behandlung mit IFN-α liegen im Nebenwirkungsspektrum: Neben grippeähnlichen Symptomen kommt es häufig auch zu schwerwiegende Nebenwirkungen wie Neutropenien, Infektionen und Depressionen, die bis zu 21% der atienten zu einer vorzeitigen Beendigung der Therapie veranlassen [Lengfelder et al. 2000]. Schon seit etwa 10 Jahren wird IFN-α off-label zur Behandlung der V eingesetzt. Durch die Konjugation mit olyethylenglycol (eg-ifn-α) konnte die Halbwertszeit des IFN-α wesentlich verlängert werden, sodass das Medikament nun nur noch einmal pro Woche injiziert werden muss. Allerdings ist eg-ifn-α wie auch das herkömmlich IFN-α nicht für die zytoreduktive Therapie der V zugelassen. In einer hase-ii-studie, in welcher die Sicherheit und Wirksamkeit von eg-ifn-α bei 40 atienten mit V untersucht wurde, konnte nach 12 Monaten eine hämatologische Ansprechrate von 95% erzielt werden. Zudem wurde bei allen atienten Aderlassfreiheit erreicht, die bei etwa 97% der Studienteilnehmer bis zu 31 Monate nach Studienende anhielt. Allerdings litten gleichzeitig etwa 89% der atienten während der Behandlungszeit an eg- IFN-α-bedingten Nebenwirkungen wie z.b. neuropsychiatrischen, muskuloskelettalen oder gastrointestinalen Störungen sowie Fieber oder Asthenie, was etwa 8% der atienten zum Abbruch der Behandlung veranlasste [Kiladjian et al. 2008b]. Der Wirksamkeit und Sicherheit von eg-ifn-α bei der Behandlung von atienten mit V und ET wird derzeit in weiteren hase-ii- und hase-iii- Studien untersucht (vgl. Tabelle 2) [ClinTrials.gov]. - Anagrelide Kann durch die zytoreduktive Therapie mit HU oder IFN-α die gewünschte Absenkung der Thrombozytenzahl nicht erreicht werden, wird in den Leitlinien zur Behandlung der V die alleinige oder zusätzliche Gabe von Anagrelid empfohlen [Lengfelder et al. 2010]. Anagrelid ist bisher allerdings nur zur Behandlung der essentiellen Thrombozythämie zugelassen. Aufgrund des hohen Blutungsrisikos sollte eine Kombination mit ASS vermieden werden [Steurer et al. 2004]. Als Nebenwirkungen von Anagrelid werden Kopfschmerzen und alpitationen beschrieben [Steurer et al. 2004]. - Alternative medikamentöse zytoreduktive Therapien Weitere Off-Label-Therapiemöglichkeiten sind der Einsatz von Busulfan oder ipobroman [Lengfelder et al. 2010]. Von der Verwendung der radioaktiven Substanz 32 wird heute wegen des hohen Infektionsrisikos und der Leber- und Knochenmarkstoxizität abgesehen. Vereinzelt kann diese jedoch nur zur Behandlung der V bei älteren atienten und bei refraktärer Erkrankung eingesetzt werden [McMullin et al. 2005]. - Milzbestrahlung und Splenektomie Die Bestrahlung der Milz bei einer starken Splenomegalie oder die vollständige Entfernung sollte nur in Einzelfällen erwogen werden [Lengfelder et al. 2010], da eine Splenektomie bei atienten mit V häufig mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko von bis zu 4% einher geht [Lengfelder et al. 2010, Durst und Rohen 1998]. Experimentelle Therapien in klinischer rüfung - JAK-Inhibitoren Bei fast allen atienten mit V ist eine Mutation im Gen der JAK2-Kinase entweder in Exon 14 (JAK2 V617F - Mutation) oder in Exon 12 nachweisbar [James et al. 2005, Kralovics et al. 2005, Levine et al. 2005], die zu einer konstitutiven Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs führen. Mit dem Ziel, die konstitutive Aktivierung des JAK-STAT-Signalweges zu hemmen, wurden in den letzten Jahren zahlreiche JAK-Inhibitoren wie z.b. Ruxolitinib (INC424) Fedratinib (SAR302503) oder Momelotinib (CYT387) entwickelt [Tefferi 2012]. Die JAK-Inhibitoren blockieren die AT-Bindestelle (AT, Adenosintriphosphat) der Tyrosinkinasedomäne und reduzieren so die nachfolgende hosphorylierung der Zytokin-Rezeptoren und die Rekrutierung der STAT-Transkriptionsfaktoren. Auch bei atienten, die keine JAK2 V617F -Mutation aufweisen, sind JAK-Inhibitoren durch die Verminderung der ausgeprägten Entzündungsreaktion wirksam [Verstovsek et al. 2010]. Ruxolitinib ist derzeit der am weitesten entwickelte JAK- Inhibitor, der für die Behandlung der Myelofibrose in Deutschland bereits zugelassen ist. Der Einsatz für die V wird derzeit in klinischen Studien geprüft. Die Wirksamkeit von Ruxolitinib konnte bereits in einer hase-ii-studie mit 34 atienten, die unter fortgeschrittener V litten, nachgewiesen werden: Eingeschlossen waren atienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit HU ansprachen oder eine Intoleranz oder Kontraindikation gegenüber HU aufwiesen und trotz regelmäßiger Aderlässe immer noch einen Hämatokrit von > 45% zeigten. Bei 97% aller atienten wurde durch die Behandlung mit Ruxolitinib eine Senkung des Hämatokrits auf Werte < 45% bei gleichzeitiger Aderlassfreiheit erzielt. Als häufigste Nebenwirkungen der Therapie mit Ruxolitinib traten Anämien (Grad 1, 52,9%) oder Thrombozytopenien (Grad 1, 26,5%) auf. Als nicht-hämatologische Nebenwirkungen wurden am häufigsten leichte Diarrhöe, Fieber, Rückenschmerzen (Grad 1, je 14,7%) oder Husten (Grad 1, 17,6%) beschrieben [Verstovsek et al. 2014]. Derzeit wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib bei der Behandlung von atienten mit V in mehreren hase- III-Studien (RESONSE: NCT , RESONSE-II: NCT , RELIEF: NCT ) weiter untersucht. Als primäre Endpunkte werden u.a. der Anteil der atienten mit hämatologischem Therapieansprechen (Hämatokrit < 45%), Aderlassfreiheit oder einer Reduktion der krankheitsspezifischen Symptome um mindestens 50% untersucht (vgl. Tabelle 2; ClinicalTrials.gov). olycythaemia vera Diagnostik und Therapie 5

6 Der Einsatz des JAK-Inhibitors Fedratinib wurde bislang in der Myelofibrose geprüft. Aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen (Auftreten von Wernicke- Encephalopathien) wurde die Entwicklung der Substanz im Jahr 2013 eingestellt, so dass keine klinische rüfung für die V erfolgen wird [Sanofi_ress_Release 2013]. Momelotinib wird derzeit in fortgeschrittenen hase-iii- Studien auch im Vergleich mit Ruxolitinib bei atienten mit primärer Myelofibrose, post-v-myelofibrose und post-et-myelofibrose geprüft. Für die Indikation der V wird Momelotinib aktuell in der klinischen hase-ii-studie NCT untersucht. Studienendpunkte sind hier die Normalisierung des Hämatokrits, der Leukozytose, der Thrombozytose und der Splenomegalie. Auch atienten mit primärer essentieller Thrombozythämie können an dieser klinischen rüfung teilnehmen (vgl. Tabelle 2; ClinicalTrials.gov). Tabelle 2: Aktuell laufende Studien, Stand Mai 2014 [ClinicalTrials.gov] Studie Studientitel Intervention atienten rimäres Studienziel NCT (EGINVERA) An Open-label, rospective, Multicentre, hase I/II Dose Escalation Study to Determine the Maximum Tolerated Dose and to Assess the Safety and Efficacy of 1101, EG-roline-Interferon Alpha-2b in atients With olycythaemia Vera egyliertes IFN-α-2b atienten mit V Ermittlung der maximal verträglichen Dosis NCT Single Arm Salvage Therapy With egylated Interferon Alfa-2a for atients With High Risk olycythemia Vera or High Risk Essential Thrombocythemia Who Are Either Hydroxyurea Resistant or Intolerant or Have Had Abdominal Vein Thrombosis egyliertes IFN-α-2a vs. ASS atienten mit ET oder V; HU-Resistenz/ Intoleranz oder vorangegangener abdominaler Venenthrombose Anteil der atienten mit vollständigem oder partiellem Ansprechen NCT Randomized Trial of egylated Interferon Alfa- 2a Versus Hydroxyurea Therapy in the Treatment of High Risk olycythemia Vera (V) and High Risk Essential Thrombocythemia (ET) egyliertes IFN-α-2a vs. ASS und HU atienten mit ET oder V (neu diagnostiziert oder bereits unter Therapie) Anteil der atienten mit hämatologischem Ansprechen NCT (ROUD-V) Randomized, Open-label, Multicenter, Controlled, arallel Arm, hase III Study Assessing the Efficacy and Safety egyliertes IFN-α-2a vs. HU atienten mit V, die Indikationsstellung für zytoreduktive Therapie haben Anteil der atienten mit Therapieansprechen nach 12 Monaten ( Hämatokrit < 45% bei Aderlassfreiheit, Thrombozyten < 400 x 10 9 /l, Leukozyten < 10 x 10 9 /l, normale Milzgröße) 6 olycythaemia vera Diagnostik und Therapie

7 Studie Studientitel Intervention atienten rimäres Studienziel NCT (RESONSE) NCT (RESONSE II) Randomized, Open Label, Multicenter hase III Study of Efficacy and Safety in olycythemia Vera Subjects Who Are Resistant to or Intolerant of Hydroxyurea: JAK Inhibitor INC424 Tablets Versus Best Available Care Randomized, Open Label, Multicenter hase IIIb Study Evaluating the Efficacy and Safety of Ruxolitinib Versus Best Available Therapy in atients With olycythemia Vera Who Are Hydroxyurea Resistant or Intolerant INC424-Tabletten (Ruxolitinib) vs. Best Available Therapy (HU, IFN/pegyliertes IFN, Anagrelide, Aderlässe usw.) INC424-Tabletten (Ruxolitinib) vs. Best Available Therapy (HU, IFN/pegyliertes IFN, Anagrelide, Aderlässe usw.) atienten mit HU-Resistenz oder Intoleranz, Aderlass-Bedürftigkeit und Splenomegalie atienten mit HU-Resistenz oder Intoleranz und Aderlass-Bedürftigkeit Anteil der atienten mit Aderlassfreiheit und Reduktion der Milzgröße um 35% in Woche 32 im Vergleich zur Baseline Anteil der atienten mit Hämatokrit < 45% in Woche 16 bis Woche 28 und Aderlassfreiheit von Woche 4 bis 28 NCT (RELIEF) olycythemia Vera Symptom Study Evaluating Ruxolitinib Versus Hydroxyurea in a Randomized, Multicenter, Double-Blind, Double-Dummy, hase 3 Efficacy and Safety Study of atient Reported Outcomes Ruxolitinib vs. HU atienten auf stabiler Dosis von HU, die unter Symptomen leiden Anteil der atienten mit 50%-iger Reduktion V-abhängiger Symptome in Woche 16 im Vergleich zur Baseline NCT A hase 2, Open-label, Randomized Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Momelotinib in Subjects With olycythemia Vera or Essential Thrombocythemia Momelotinib atienten mit V oder ET Anteil der atienten mit Therapieansprechen nach 24 Wochen (V-Kohorte: Hämatokrit < 45% bei Aderlassfreiheit, Thrombozyten < 400 x 10 9 /l, Leukozyten < 10 x 10 9 /l, Reduktion der Milzgröße für mindestens 4 Wochen) NCT Open-label Study to Assess the Long-term Safety and Efficacy of Momelotinib in Subjects With rimary Myelofibrosis, ost-olycythemia Vera Myelofibrosis, ost Essential Thrombocythemia Myelofibrosis, olycythemia Vera or Essential Thrombocythemia Momelotinib atienten mit primärer Myelofibrose, post-v- Myelofibrose, post-et- Myelofibrose, V oder ET Erfassung von Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter Ereignisse und von Abnormitäten klinischer Laborparameter olycythaemia vera Diagnostik und Therapie 7

8 Stammzelltransplantation Die allogene Stammzelltransplantation ist als kurative Therapie für die primäre Myelofibrose sowie die fortgeschrittenen myeloproliferativen Erkrankungen (post-v-myelofibrose und post-et-myelofibrose) indiziert [Barbui et al. 2011]. Für die V ist die allogene Stammzelltransplantation allenfalls bei Kindern oder bei Erwachsenen mit komplikationsreichem Verlauf zu prüfen [Lengfelder et al. 2010]. Supportive Maßnahmen atienten, die an schwerem ruritus leiden, können supportiv mit Antihistaminika (H1- und H2-Rezeptor- Blockern) sowie Serotonin-Reuptake-Hemmern behandelt werden [Tefferi und Fonseca 2002, Easton und Galbraith 1978]. Für atienten mit symptomatischer Hyperurikämie oder hohen Harnsäurewerten kann Allopurinol in einer Dosierung von 300 mg/ Tag eingesetzt werden. Allgemeine Maßnahmen zur Senkung des Thromboembolierisikos sind eine Gewichtsnormalisierung durch regelmäßige Bewegung und diätetische Maßnahmen. Vermeidung von Exsikkose und langem Sitzen sowie das Tragen von Reise-Kompressionsstrümpfen können ebenso das Thromboembolierisiko mindern [Lengfelder 2010]. 5. Zusammenfassung Die olycythaemia vera ist typischerweise durch eine starke Erhöhung des Hämatokrits gekennzeichnet. Bei einem Großteil der atienten ist eine JAK2 V617F -Mutation nachweisbar, welche maßgeblich zur Überproduktion der roten Reihe beiträgt. Die gesteigerte Erythropoese und Hyperviskosität des Blutes sowie die Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen erhöhen das Risiko für Thrombosen und können zusätzlich zur Ausbildung von konstitutionellen Symptomen wie Fatigue, ruritus und Kopfschmerzen führen, welche die Lebensqualität der atienten stark beeinträchtigen können. Das primäre Therapieziel ist die Reduktion des Thromboserisikos durch eine Absenkung des Hämatokrits auf Werte < 45%, welche zu einer Verbesserung der Lebenserwartung beitragen kann. Weitere Behandlungsziele sind die Beseitigung oder Linderung der Symptome. Für die Reduktion des Hämatokrits und des Thromboserisikos sind Aderlässe und die Einnahme von Acetylsalicylsäure die Therapieschritte der ersten Wahl. Bei fehlendem Ansprechen auf die Standardtherapie, schlechter Compliance und/oder einem hohem Thromboserisiko sollte mit einer zytoreduktiven Therapie begonnen werden. Hierzu wird vorwiegend HU eingesetzt. Bei unzureichendem Ansprechen oder einer Resistenz gegen HU ist die Sterblichkeit der atienten deutlich erhöht. Als mögliche Therapiealternativen für HU-refraktäre atienten mit fortgeschrittener V werden derzeit u.a. die Wirksamkeit und Sicherheit des pegylierten IFN-α und des JAK1-/2-Inhibitors Ruxolitinib in verschiedenen klinischen Studien untersucht. 6. Literatur Alvarez-Larran A, ereira A, Cervantes F, et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood 2012;119: Barbui T, Finazzi G. Therapy for polycythemia vera and essential thrombocythemia is driven by the cardiovascular risk. Semin Thromb Hemost 2007;33:321-9 Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. hiladelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2011;29: Bjorkholm M, Derolf AR, Hultcrantz M, et al. Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms. J Clin Oncol 2011;29: Bonicelli G, Abdulkarim K, Mounier M, et al. Leucocytosis and thrombosis at diagnosis are associated with poor survival in polycythaemia vera: a population-based study of 327 patients. Br J Haematol 2013;160:251-4 Campbell J, Green AR. The myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2006;355: Chaligne R, James C, Tonetti C, et al. Evidence for ML W515L/K mutations in hematopoietic stem cells in primitive myelofibrosis. Blood 2007;110: ClinicalTrials.gov [Internet]. [cited ]. Available from: Durst J, Rohen JW. Bauchchirurgie. 2 ed: Schattauer Verlag;1998 Easton, Galbraith R. Cimetidine treatment of pruritus in polycythemia vera. N Engl J Med 1978;299:1134 Finazzi G, Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera. Blood 2007;109: Finazzi G, Barbui T. Evidence and expertise in the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leukemia 2008;22: Guillot B, Bessis D, Dereure O. Mucocutaneous side effects of antineoplastic chemotherapy. Expert Opin Drug Saf 2004;3: James C, Ugo V, Le Couedic J, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434: Johansson. Epidemiology of the myeloproliferative disorders polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost 2006;32:171-3 Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. egylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood 2008b;112: Kiladjian JJ, Chomienne C, Fenaux. Interferon-alpha therapy in bcr-ablnegative myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2008a;22: Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2013;369: Kralovics R, assamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005;352: Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;350: Larsen TS, Moller MB, de Stricker K, et al. Minimal residual disease and normalization of the bone marrow after long-term treatment with alpha-interferon2b in polycythemia vera. A report on molecular response patterns in seven patients in sustained complete hematological remission. Hematology 2009;14:331-4 Lengfelder E, Berger U, Hehlmann R. Interferon alpha in the treatment of polycythemia vera. Ann Hematol 2000;79:103-9 Lengfelder E, etrides E, Grießhammer M. olycythaemia vera (V) - Leitlinie Lengfelder E. Diagnosis and therapy of polycythemia vera in the era of JAK2. Dtsch Med Wochenschr 2013;138:331-6 Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell 2005;7: McMullin MF, Bareford D, Campbell, et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol 2005;130: assamonti F, Rumi E, ungolino E, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Med 2004;117: Sanofi ress Release. Sanofi Discontinues Clinical Development of Investigational JAK2 Agent Fedratinib (SAR302503) [Internet]. 2013; [cited ]. Available from: 8 olycythaemia vera Diagnostik und Therapie

9 ?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&ved=0cdsqfjab&url= http%3a%2f%2fen.sanofi.com%2fimages%2f34935_ _ JAK-2-FEDRATINIB_en.pdf&ei=X4lrU7yFGaf8yAsq4DwBg&usg= AFQjCNHxc1KMXpegti4iJ5k2du7lQSqNiQ&bvm=bv ,d. bgq&cad=rja Scherber R, Dueck AC, Johansson, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood 2011;118:401-8 Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. Jak2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med 2007;356: Steurer M, Gastl G, Jedrzejczak WW, et al. Anagrelide for thrombocytosis in myeloproliferative disorders: a prospective study to assess efficacy and adverse event profile. Cancer 2004;101: Stuart BJ, Viera AJ. olycythemia vera. Am Fam hysician 2004;69: Tefferi A, Fonseca R. Selective serotonin reuptake inhibitors are effective in the treatment of polycythemia vera-associated pruritus. Blood 2002;99:2627 Tefferi A. JAK inhibitors for myeloproliferative neoplasms: clarifying facts from myths. Blood 2012;119: Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 2013;27: Thiele J, Kvasnicka HM. The 2008 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 2009;4:33-40 Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med 2010;363: Verstovsek S, assamonti F, Rambaldi A, et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 Inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea. Cancer 2014;120: WHO. WHO classification of tumors of haemopoietic and lymphoid tissues. WHO ress 2008:40-3 Impressum: Autor: D Dr. med. Florian Heidel Universitätsklinikum Magdeburg Veranstalter: CMEDICUS, Hessen Mit freundlicher Unterstützung der Novartis harma GmbH, Nürnberg. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung. olycythaemia vera Diagnostik und Therapie 9

10 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Bei wie vielen atienten mit olycythaemia vera (V) ist die JAK2 V617F -Mutation nachweisbar? a. 5% b. 10% c. 25% d. 75% e. 95% 2. Was ist keine Komplikation der V während der chronischen hase? a. Gesteigerte Erythropoese b. Übergang in eine chronische lymphatische Leukämie c. Splenomegalie d. Venöse Thromboembolie e. Thrombozytopathie 3. Was sind typische Symptome der V? a. Fatigue, haryngitis und Fieber b. Hypertonie, Gliederschmerzen und Appetitlosigkeit c. Fatigue, Schlaflosigkeit und ruritus d. Nachtschweiß, Gewichtszunahme und Ekzeme e. Fatigue, Hypotonie und Infektionen der oberen Atemwege 4. Was ist kein WHO-Diagnosekriterium für die V? a. Gesteigerte Erythrozytenmasse b. Vorliegen der JAK2 V617F -Mutation c. Hyperzellularität des Knochenmarks d. Erhöhter Erythropoetin-Spiegel e. Endogene erythroide Kolonien 5. Woraus besteht laut DGHO-Leitlinie die Standardtherapie der V bei atienten ohne erhöhtes Thromboserisiko? a. Anagrelide in Kombination mit Hydroxyurea b. Aderlässe in Kombination mit niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure c. Aderlässe in Kombination mit Hydroxyurea d. Interferon-α e. Hydroxyurea in Kombination mit niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure 6. Welcher der folgenden Aspekte ist kein Anlass für die Einleitung der zytoreduktiven Therapie? 7. Welcher Hämatokritwert sollte angestrebt werden, um das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen möglichst gering zu halten? a. 50% bis 55% b. < 50% c. 45% bis 50% d. < 45% e. < 40% 8. Wie viele atienten weisen eine Resistenz gegenüber Hydroxyurea auf? a. < 5% b. 10% c. > 20% d. 50% e. > 75% 9. Welche Aussage zu den zytoreduktiven Off-Label- Therapien der V ist falsch? a. Insbesondere ältere atienten kommen für eine Behandlung mit IFN-α in Frage. b. Unter Therapie mit IFN-α treten bei atienten mit V häufig Nebenwirkungen wie Neutropenien, Infektionen und Depressionen auf. c. Anagrelid sollte nicht in Kombination mit ASS angewendet werden. d. Als Nebenwirkungen von Anagrelid können alpitationen auftreten. e. 32 wird wegen der hohen Leber- und Knochenmarkstoxizität nur noch vereinzelt bei älteren atienten angewendet. 10. Welche Aussage zu JAK-Inhibitoren ist falsch? a. In den letzten Jahren wurden die JAK-Inhibitoren Ruxolitinib, Fedratinib und Momelotinib entwickelt. b. JAK-Inhibitoren hemmen den JAK-STAT-Signalweg. c. Bei atienten, die keine JAK2 V617F -Mutation aufweisen, sind die JAK-Inhibitoren unwirksam. d. Aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen von Fedratinib bei der Behandlung der Myelofibrose wird von einer klinischen rüfung in der Indikation der V abgesehen. e. In einer klinischen hase-ii-studie konnte mit Ruxolitinib der Hämatokrit bei 97% aller atienten auf < 45% gesenkt werden. a. Asymptomatischer Eisenmangel b. Voranschreitende Myeloproliferation c. Zunehmende Splenomegalie d. Zunehmende Aderlassbedürftigkeit e. Leukoerythroblastisches Blutbild 10 olycythaemia vera Diagnostik und Therapie

11 Auswertung der Lernerfolgskontrolle olycythaemia vera Diagnostik und Therapie VNR: Gültigkeitsdauer: Vergabe eines Teilnahme-Zertifi kates der Ärztekammer Hessen: Bei 7 bis 9 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 1 Fortbildungspunkt. Bei 10 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax-Nr Bitte die Angaben zur erson leserlich ausfüllen: Außendienst-Stempel Titel Frau Vorname, Name EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben Straße, Hausnummer EFN bzw. Barcode Aufkleber Herr LZ, Ort Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu a b c d e Ort / Datum Unterschrift Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt - Klinik angestellt - sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet: Arztstempel Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CMEDICUS, Tel: / info@cmedicus.de

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