Onlinekurs über Psoriasis für Mediziner von Alexander Gebhart

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1 Modul 1 Psoriasis Einleitung Etwa 1,5 % der Bevölkerung westlicher Industrienationen (davon ca. 2 Millionen Patienten in Deutschland) erkrankt während ihres Lebens an einer chronischen, entzündlichen Hauterkrankung, die durch das Auftreten von erythematösen, stark schuppenden Plaques und teilweise auch durch Arthritiden gekennzeichnet ist: Psoriasis vulgaris. Aufgrund ihrer Häufigkeit und ihres besonderen Erscheinungsbildes, des oft lebenslang rezidivierenden Krankheitsverlaufes sowie des hohen persönlichen Leidensdruckes der Patienten gehört Psoriasis zu den wichtigsten, aber auch rätselhaftesten Erkrankungen in der Dermatologie. Ihre Pathogenese hat Generationen von Medizinern und Wissenschaftlern beschäftigt. Erst seit etwa 5-10 Jahren gewinnt ein pathogenetisches Konzept Kontur, dass die Psoriasis als immunologisch vermittelte Erkrankung besser verständlich macht und der Aktivierung von T- Zellen in der Haut eine besondere Bedeutung bei der Krankheitsentstehung zuweist. Aus den Ergebnissen zahlreicher immunologischer Untersuchungen lässt sich heute folgern, dass Psoriasis eine in weiten Bereichen T-Zell-vermittelte Erkrankung ist. Sie beruht auf der antigenspezifischen Aktivierung von T-Lymphozyten in der Haut genetisch prädisponierter Individuen. Die psoriatischen Hautveränderungen Ein Modell der Psoriasispathogenese muss eine Vielzahl unterschiedlicher Phänomene psoriatischer Hautveränderungen schlüssig erklären können. Vordergründig ist eine stark gesteigerte Keratinozytenproliferation. Sie ist die Grundlage des erhöhten epidermalen Turnovers und bedingt Akanthose, Papillomatose und die intensive, namensgebende Schuppung der Psoriasis. Drei Aspekte der Psoriasis nehmen für das Verständnis der psoriatischen Pathomechanismen eine Schlüsselrolle ein: 1. Psoriasis zeigt eine genetische Prädisposition und HLA-Assoziation; 2. Erstmanifestationen werden häufig durch Tonsillitiden durch beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A nach Lancefield ausgelöst; 3. Psoriasis kann durch T-Zell-selektive Immunsuppressiva zur Abheilung gebracht werden. Genetische Voraussetzungen Aufgrund des Erkrankungsalters und des Vorliegens bestimmter HLA-Allele wurden zwei Unterformen der nicht-pustolösen Psoriasis unterschieden: Patienten mit Typ-I-Psoriasis zeigen ein frühes Erkrankungsalter vor dem 40. Lebensjahr, familiäre Häufung und eine besondere Assoziation mit den HLA-Molekülen Cw6, B13, B57 und DRB1*0701; Typ-II-Psoriasis ist durch einen späten Beginn mit einem Erkrankungsmaximum bei etwa 60 Jahren, fehlende familiäre Häufung sowie ein vermehrtes Vorkommen von HLA-Cw2 und B27 charakterisiert. 1

2 Mikrobielle Faktoren Wie bei zahlreichen Autoimmunerkrankungen spielen bei der Realisation der genetischen Prädisposition zur Psoriasis mikrobielle Faktoren eine wichtige Rolle: die Auslösung der Psoriasis wird in engem Zusammenhang mit Steptokokkeninfektionen gesehen. Durch die Korrelation von Erkrankungsalter, Familienanamnese und Vorliegen psoriasistypischer HLA-Allele (Cw6, B13, B57) mit streptokokkenspezifischen Serumantikörper-Titern der Patienten konnte nachgewiesen werden, dass nur Patienten mit Typ-I-Psoriasis, nicht aber Patienten mit Typ-II-Psoriasis eine statistisch signifikante Assoziation mit Streptokokkeninfektionen aufweisen. Therapeutische Wirksamkeit immunsuppressiver Medikamente Ein entscheidender Hinweis darauf, durch welche Mechanismen genetische Prädisposition und mikrobielle Umwelt zur Entstehung der Psoriasis beitragen, ergab sich zunächst zufällig aus der Mitte der 1970er Jahre beobachteten therapeutischen Wirksamkeit von Cyclosporin A bei Psoriasis. Der relativ spezifische Angriffspunkt dieses eigentlich für die Transplantationsmedizin entwickelten Immunsuppressivums an T-Zellen zeigte, dass durch die Inaktivierung der T-Lymphozyten des läsionalen psoriatischen Infiltrates eine Abheilung psoriatischer Hautveränderungen möglich ist. Diese Beobachtung wies T-Lymphozyten eine zentrale pathogenetische Bedeutung in der Psoriasis zu. Sie wurde zwischenzeitlich durch eine Reihe von experimentellen oder randomisierten klinischen Therapiestudien weiter bestätigt. All diese Therapieansätze belegen, dass die gesteigerte Keratinozytenproliferation, die Ansammlung neutrophiler Granulozyten sowie die psoriatische Entzündung eine unmittelbare Folge der T-Zell-Aktivierung in der Haut darstellen. Da Streptokokkeninfektionen die wichtigsten Auslöser der Psoriasis darstellen, werden die Antigene der psoriatischen T-Zell-Aktivierung unter anderem in Keratinozytenproteinen gefunden, die Sequenzhomologien mit Streptokokkenantigenen besitzen und so eine immunologische Kreuzreaktion antibakterieller T-Zellen gegen Hautbestandteile hervorrufen. Hiermit lässt sich aus dem Gewebebild und den Pathomechanismen der Psoriasis ein Konzept aufstellen, dass eine sterile antibakterielle Gewebereaktion erklärt, welche durch kreuzreaktive, gegen epidermale Autoantigene reaktivierte antibakterielle T-Zellen vermittelt wird. Modul 2 Aktuelle Psoriasis-Therapie Die Therapie der Psoriasis Psoriasis wird mit Salben, Cremes, Lösungen mit Wirkstoffen, rückfettenden Pflegepräparaten, medizinischen Bädern, Licht-Therapie und Medikamenten behandelt. Nicht jede Therapie passt für jeden Schub der Schuppenflechte Ausprobieren ist oft nötig, um den besten Weg zu finden! 2

3 Die Therapie der Schuppenflechte Mit Tabletten / Injektionen: Fumaderm, MTX, Cyclosporin, Retinoid Topisch: Acid. Salicylicum, Urea pura, Liquor carbonis detergens, Dithranol, Dithranol-Crystalip, Glukokortikoide, Vitamin D3-Analoga, Retinoide Lichttherapie: UVB, UVB 311 nm, UVA und P(soralen)UVA Unzureichender therapeutischer Effekt Da alle herkömmlichen Therapien keine langanhaltende Besserung der Psoriasis bewirken und nicht ohne Nebenwirkungen daherkommen, sind neue Wirkstoffe gegen Psoriasis unumgänglich!!! Modul 3 Immunologie Die menschliche Haut unsere Begrenzung nach außen zur Bewahrung des Innern Die obere Hornschicht wird täglich durch äußere Einflüsse abgeschilfert. Die Haut erneuert sich durch Zellteilung der basalen Keratinozyten auf der Basalmembran innerhalb von 28 Tagen. SALT Die Haut ist jedoch mehr als eine Grenze Innen/Außen - die Haut beherbergt ein Immunsystem: SALT - Skin Associated Lymphoid Tissue. Bei Antigen-Aufnahme in der Haut passiert nun Folgendes: Antigen-Transport zum und Antigen-Präsentation im Lymphknoten. Anschließend kehren die Memory-T-Lymphozyten zurück in die Haut. Die Memory T-Zellen erkennen ein (Auto?)-Antigen in der Haut, werden reaktiviert und der pathogenetische Kreislauf der Psoriasis beginnt. Irgendetwas lockt - und dieses "Etwas" (Antigen) sieht den Streptokokken sehr ähnlich. Es entsteht eine Kreuzreaktivität - eine "Immun"reaktion, die keiner braucht. 3

4 Modul 4 Alefacept ein neuer Wirkungsmechanismus gegen Psoriasis Einleitung Die Erkenntnis, dass T-Lymphozyten an vielen chronischen Autoimmunkrankheiten einschließlich Psoriasis beteiligt sind, hat zur Entwicklung von neuen Strategien zur Hemmung der Lymphozytenaktivierung geführt. Ein Ansatz ist die Blockade der Interaktion zwischen CD2 und seinem Liganden, dem leukozytenfunktionsassoziierten Antigen Typ 3 (LFA-3). Das LFA-3 CD2 Signal spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von T- Lymphozyten. Wenn CD2, das auf allen T-Lymphozyten-Untergruppen exprimiert wird, mit LFA-3 auf antigenpräsentierenden Zellen interagiert, kommt es zu einer gesteigerten Proliferation von T-Lymphozyten, und s werden die zytotoxischen Effektorfunktionen der T- Zellen verstärkt. Das rekombinante Protein Alefacept (humanes LFA-3 IgG1 Fusionsprotein, Amevive, Biogen, Cambridge, Mass.) wurde entwickelt, um die Interaktion zwischen LFA-3 und CD2 zu unterbinden. Der LFA-3 Anteil von Alefacept bindet an den CD2 Rezeptor auf T- Lymphozyten und blockiert dadurch die Interaktion zwischen LFA-3 und CD2 sowohl in vitro als auch in vivo. Auf diese Weise wird in die Aktivierung von T-Lymphozyten eingegriffen und der Entzündungsprozess modifiziert. Wirkungsmechanismus von Alefacept Detailwissen Antigenpräsentierende Zellen in der Haut (z.b. Langhans-Zellen oder dermale dentritische Zellen) prozessieren Antigene, wandern in regionale Lymphknoten und interagieren mit naiven CD45RA+ -T Zellen. Das Antigen der Psoriasis ist nicht bekannt, und die Interaktion zwischen Antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen bei der Psoriasis könnte unspezifisch sein. Diese Interaktion bewirkt, dass hautspezifische Gedächtnis-Effektor-Zellen, die CD45RO exprimieren, in Lymphknoten proliferieren, in den Kreislauf übertreten und schließlich durch Homing zurück in die Haut wandern. Wenn solche Gedächtnis-Effektor- Zellen mit antigenpräsentierenden Zellen in psoriatischen Läsionen interagieren, setzen sie inflamatorische Zytokine frei und verlängern und verstärken dadurch die Entzündungsreaktion. Damit dies geschieht, müssen co-stimulatorische Moleküle auf der T- Zelle und den antigenpräsentierenden Zellen (einschließlich CD2 und leukozytenfunktionsassoziiertes Antigen [LFA-3]) interagieren. Psoriasis-vermittelte Zellen unterliegen der Wirkung von Alefacept, einem Fusionsprotein der ersten extrazellulären Domänen von humanem LFA-3 und des Fc-Teils von IgG1. Alefacept hemmt die T-Zell-Aktivierung durch Blockade der CD2-LFA-3-Co-Stimulation. Wenn sich Alefacept an CD2 auf Gedächtnis-Effektor-T-Zellen bindet und mit CD16-Rezeptoren (Fc gamma-rezeptor III) auf natürlichen Killerzellen und Monozyten (wahrscheinlich im Blutstrom) interagiert, wird die durch Granzyme vermittelte Apoptose (programmierter Zelltod) von T-Zellen gefördert. Da CD45RO+ -Gedächtnis-Effektor-T-Zellen mehr CD2 exprimieren als naive CD45RA+ -T-Zellen, bindet sich Alefacept vorzugsweise an die Gedächtnis-Effektor-T-Zellen. 4

5 Modul 5 Klinikstudie Methode In einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde Alefacept als Behandlungsmöglichkeit bei Psoriasis untersucht. 229 Patienten mit chronischer Psoriasis erhielten Alefacept i.v. (0,025, 0,075 oder 0,150 mg pro Kilogramm Körpergewicht) oder Placebo wöchentlich über einen Zeitraum von 12 Wochen. Daran schloss sich ein Beobachtungszeitraum von weiteren 12 Wochen an. Vor der Behandlung lagen die medianen Scores auf dem Psoriasis Area and Severity Index in allen Gruppen zwischen 14 und 20 (0 = keine Psoriasis und 72 = schwerstmöglicher Grad der Erkrankung). Ergebnisse Alefacept war gut verträglich und nicht immunogen. Die mittlere Reduktion des Scores auf dem Psoriasis Area and Severity Index zwei Wochen nach der Behandlung war in den Alefacept-Gruppen (38, 53 und 53% in den Gruppen, die 0,025, 0,075 und 0,150 mg/kg erhielten) höher als in der Placebogruppe (21%, p<0,001). 12 Wochen nach der Behandlung waren 28 Patienten, die nur Alefacept erhalten hatten, frei oder weitgehend frei von Psoriasis. Drei Patienten in der Placebogruppe waren ebenfalls frei oder weitgehend frei von Psoriasis- Symtomen. Alle drei Patienten hatten eine zusätzliche systemische Psoriasis-Therapie erhalten. Alefacept reduzierte die Anzahl der Gedächtnis-Effektor-T-Lymphozyten (CD45RO+) im peripheren Blut, und die Reduktion der Anzahl der Gedächtnis-Effektor-T- Lymphozyten korrelierte mit der Besserung der Psoriasis. Abbildungen: Ansprechen auf die Behandlung, gemessen anhand des Psoriasis Area and Severity Index und der Globalbeurteilung des behandelnden Arztes Die Balken entsprechen dem Behandlungszeitraum. Dargestellt sind die mittleren Daten für alle Patienten, die in der Intention-to-treat-Analyse auswertbar waren, einschließlich der Patienten, die während des Beobachtungszeitraum Begleitmedikationen erhielten. Die Diagramme A und B zeigen die Ergebnisse der einzelnen Studiengruppen. Die p-werte betreffen die Unterschiede zwischen den Studiengruppen (nach Varianzanalyse). Diagramm A zeigt die prozentuale Veränderung des Scores auf dem Psoriasis Area and Severity Index gegenüber den Ausgangswerten. Diagramm B zeigt den prozentualen Anteil der Patienten, die nach der Globalbeurteilung des behandelnden Arztes als frei von Psoriasis angesehen wurden. Während der 12-wöchigen Behandlungsphase kam es bei den Patienten, die Alefacept erhielten, zu einer stärkeren Abnahme des Scores auf dem Psoriasis Area and Severity Index als bei den Patienten unter Placebo. Insgesamt 118 Patienten schlossen das Alefacept-Regime ab und benötigten keine zusätzliche Therapie während der Beobachtungsphase nach der Behandlung. Zwei Wochen nach Abschluss der Behandlung wurden 19 dieser Patienten (16%) als frei oder nahezu frei von Psoriasis angesehen. Bei keinem der Patienten in der Placebogruppe wurde zwei Wochen nach der Behandlung dieser Grad der Krankheitslinderung verzeichnet. 5

6 Schlussfolgerung Die Behandlung mit Alefacept über einen Zeitraum von 12 Wochen ist mit einer Besserung der chronischen Plaque-Psoriasis verbunden. Bei einigen Patienten kommt es nach Absetzen der Behandlung zu einem anhaltenden klinischen Ansprechen. Alefacept zeigt eine selektive Wirkung auf die Gedächtnis-Effektor- T-Lymphozyten CD45RO+, was darauf schließen lässt, dass diese eine Rolle bei der Pathogenese der Psoriasis spielen. Modul 6 Wissenstest Fragen zu Modul 1 Wie viele Menschen leiden in Deutschland an Psoriasis? Welchem Leidensdruck entspricht Psoriasis in etwa körperlich und mental? Wann beginnt typischerweise Typ-1-Psoriasis? Fragen zu Modul 2 Welcher Wirkstoff gegen Psoriasis wird per Injektion angewandt? Welcher Wirkstoff gegen Psoriasis wird topisch angewandt? Welche Strahlenart wird nicht zur Psoriasis-Therapie angewandt? Fragen zu Modul 3 Wodurch erneuert sich die Haut? Was passiert bei Antigen-Aufnahme in der Haut? Wodurch wird der pathogenetische Kreislauf der Psoriasis aktiviert? Fragen zu Modul 4 Welche Pathogenese steckt hinter Psoriasis? Wie erfolgt die Aktivierung der T-Lymphozyten? Was bewirkt Alefacept bei der APC und den T-Lymphozyten? Fragen zu Modul 5 Wie häufig wurde Alefacept den Patienten in der Klinikstudie verabreicht? In welcher Dosierung wurde Alefacept in der Klinikstudie verabreicht? Welche Dauer hatte die Klinikstudie, nach der 53% der Patienten frei oder fast frei von Psoriasis waren? 6

7 Modul 7 Glossar Acid. Salicylicum Salicylsäure; pharm. Stammsubstanz der Salicylsäuregruppe (z.b. Acetylsalicylsäure, Salicylamid); Analgetikum, Antipyretikum, Antiphlogistikum u. (äußerlich) dermatologisches Antiseptikum u. Keratolytikum; wirkt Harnsäure-treibend; vermindert den Ascorbinsäuregehalt der Nebennierenrinde; senkt die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit; Akanthose Acanthosis: zu Epidermisverbreiterung führende Verdickung des Stratum spinosum der Haut als Folge einer Steigerung der Mitoserate und/oder Verzögerung der Differenzierung (Proliferations- bzw. Reifungsverzögerungs-A.). Antigen Immun. Bezeichnung (Abkürzung für Antisomatogen) für jede Substanz mit dem charakterisierten Gruppierungen, die vom Organismus als fremd erkannt wird und die Befähigung besitzt, eine Immunantwort auszulösen. APC (engl.) Antigenpräsentierende Zelle Apoptose Zelluntergang, der durch genet. Interaktion der betroffenen Zelle selbst reguliert wird. Arthritiden Akute oder chronische, unspezifische oder spezifische Gelenkentzündung Cyclosporin Antibiotika aus Tolypocladium inflatum; besitzen immunsuppressive Wirkung Epidermis Oberhaut: die gefäßlose, in den oberen Schichten aus verhorntem Plattenepithel bestehende Außenschicht der Körperhaut; mit Stratum basale u. spinosum als Keimschicht. Erythematös Erythem: derm. mehr oder weniger umschriebene Hautrötung infolge Erweiterung u. vermehrter Füllung der Blutgefäße (nach deren Ursache unterschieden als aktives und passives, d.h. durch arterielle oder venöse Hyperämie bedingtes E.). Es verschwindet im Gegensatz zu Purpura unter Druck; tritt aber meist als angioneurotischer Zustand oder aber als entzündliche Reaktion auf. Extern Äußerlich 7

8 Granzyme Proteasen, die den sog. Kontrollierten Zelltod (auch Apoptose genannt) auslösen können. HLA-System Immun., genet. das erstmals an weißen Blutkörperchen anhand der von ihnen kodierten Oberflächen-Antigene entdeckte, für die Immunsabwehr wichtiges Regulationssystem des Organismus. Es wird beim Menschen repräsentiert durch zentromernahe, im kurzen Arm des Chromosoms 6 gelegene allele Gene, die als Major Histocompatibility Complex bzw. System (MHC bzw. MHS) bezeichnet werden. Hyperkeratose Übermäßige Stärke der Hornschicht der Haut, und zwar als Proliferations-Hyperkeratose (infolge vermehrter Hornbildung oder Keratinisation; Verdickung des Stratum granulosum; z.b. bei Kallus) oder als Retentions-Hyperkeratose (verminderte Abschifferung; z.b. bei Ichthyosis vulgaris) Immunogen Zur Immunität führendes Antigen Immunsystem Das die Immunität bewirkende System mit drei Funktionskreisen: 1. Knochenmark als Nachschubbasis für Immunzellen 2. zentrale oder primäre Immunorgane: Thymus (Prägung von T-Lymphozyten) und darmnahe Lymphorgane 3. periphere oder sekundäre Immunorgane (Stätten der Immunabwehr: Milz, Lymphknoten, Tonsillen, Appendix, PEYER Plaque) In vitro (latain.) im (Reagenz-)Glas, d.h. im Versuch außerhalb des Organismus In vivo (latain.) im Leben, im lebenden Organismus Keratinozyten Keratin bildende Zellen der Haut Keratin Hornstoff: ein hochpolymeres Skleroprotein in den Hornsubstanzen der Epidermis (Haare) u. Nägel; enthält als Eukeratin bis zu 16% Cystin Makrophagen Die langlebigen, aus Blutmonozyten hervorgehenden, beweglichen Zellen ( Macrophagocytus nomadicus ) des monozytären Systems, die zusammen mit ortsständigen M. (= Gewebsmakrophagen; Macrophagocytus stabilis ) das mononukleäre Phagozytensystem bilden. 8

9 Memory-Zellen Gedächtnis-Zellen; das sind durch Proliferation jeweils einen antigenspezifischen Klon bildenden Lymphozyten (B-, aber auch T-Lymphozyten), deren Entwicklung aus determinierten Lymphozytenfrühstadien mit der erstmaligen Anregung durch ein Antigen einsetzt, zugleich mit der Differenzierung gleichartiger Vorstufen zu isotypischen Plasmazellen bzw. zu Effektor- und Regulator-Zellen. Papillomatose Papillomatosis: multiple Haut- oder Schleimhautpapillome; i. e. S. die auf die Oberfläche gerichtete Proliferation der Papillarkörper mit Wellung der Epidermis. Pathogenese Entstehung und Entwicklung eines krankhaften Geschehens Proliferation Vermehrung von Gewebe durch Wucherung oder Sprossung, meist im Rahmen von Entzündung, Wundheilung oder Regeneration. Psoriasispathogenese Entstehung und Entwicklung der Psoriasis Rekombinant Durch Rekombination, i.e.s. durch Transformation im Rahmen der Gentechnologie entstanden, z.b. r. DNS; siehe auch Rekombination Rekombination Genet. die Umlagerung von Erbgut (Faktorenaustausch) im Rahmen der Zellteilungsvorgänge; erfolgt durch Umkombination ganzer homologer Chromosomen, durch Austausch von Bruchstücken homologer oder heterologer Chromosomen. - Als weiterer Modus der Austausch von Nucleotidgruppen innerhalb eines Genlocus. Retinoid Derivate von Vitamin A (Retinol), die als Wirkstoffe gegen Hautkrankheiten (z.b. Akne, Psoriasis) eingesetzt werden, u. Bez. für Verbindungen mit Vitamin-A-Wirkung. Rezidivierend Wiederkehrend Streptokokken Mehrzahl von Streptococcus; Streptococcus: bakt. Gattung grampositiver Kokken; im allg. unbekapselt. Natürliche Bewohner von Schleimhäuten;einige Arten hochpathogen. Systemisch Innerlich (ein Organsystem betreffen / den Gesamtorganismus betreffend) 9

10 T-Lymphozyten Die thymusabhängigen oder stämmigen Lymphozyten T-Zelle Zytol der dem Thymus entstammende T-Lymphozyt, als Helfer-Zelle (T H ), Suppressor-Zelle (T S ). Topisch [gr.-lat.]: örtlich, äußerlich (von der Anwendung u. Wirkung bestimmter Arzeneimittel) Zytotoxisch Zytolytisch, zellvergiftend, -schädigend; z.b. Antikörper 10