Neuronale Ceroid Lipofuszinose: Nicht nur eine Erkrankung der Netzhaut

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1 Neuronale Ceroid Lipofuszinose: Nicht nur eine Erkrankung der Netzhaut Dr. Frank Stehr NCL-Stiftung Holstenwall Hamburg T: F: Mitglied der

2 Es gibt mindestens 10 NCL-Gene. Es fehlen Enzyme oder Membranproteine. Klassische LNCL [CLN2 (TPP1)] Tripeptidyl Peptidase 1 JNCL [CLN3] Lysosomales Membranprotein ANCL Kufs -Disease, Parry Disease [?/CLN4] INCL [CLN1 (PPT1)] Palmitoyl Protein Thioesterase 1 Neuronale Ceroid Lipofuszinose LNCL Finnische Variante [CLN5] Membran und extrazellulär Congenital [CLN10 (CatD)] Cathepsin D JNCL [CLN9] Nordische Epilepsie [CLN8] ER-Membranprotein LNCL Indisch-Iberische Variante [CLN6] Membranprotein LNCL Türkische Variante [CLN7] Membranprotein D: 24 (infantil), 186 (spät-infantil), 180 (juvenil), 19 (adult) Quelle: NCL-Register, Hamburg

3 Arbeiten die NCL-Proteine zusammen? RE EE CLN2 CLN1 L CLN10 LE CLN3 CLN7 CLN5 CLN6 CLN8

4 CLN3 kodiert ein lysosomales Membranprotein Die Stiftung gegen NCL soll gezielt helfen. CLN3-Gen (Chr. 16p12.1); 1314 bp cdna DNA Exon: Proteintopologie (Kyttälä et al., 2004) - 43 kda - phosphoryliert - C-terminale Lipid-Modifikation - N-glycosyliert

5 Die Mutation verursacht eine drastische Kürzung der Proteinlänge Die Stiftung gegen NCL soll gezielt helfen. CLN3-Gen DNA Exon: ,02 kb Deletion, 80% der Patienten (JNCL: ) Proteintopologie (Kyttälä et al., 2004) + Splice-Varianten neue AS (Verschiebung des Leserahmens und frühzeitige Termination) Lysosomale Ablagerungen; Hauptkomponente: c-ue der ATP-Synthase

6 Tims Schicksal Sommer 2001: Ein R wird zu einem P wie Papa. Nach wochenlangen augenärztlichen Untersuchungen die erste (häufige Fehl-) Diagnose: RP. Retinitis Pigmentosa, eine Augenkrankheit, die ebenfalls zur Erblindung führt. Herbst 2001: Nach einer Blut- und einer humangenetischen Untersuchung wird im Hamburger Universitätsklinikum die tödliche Stoffwechselkrankheit NCL diagnostiziert. Winter 2001: Mit Unterstützung von Round Table startet Tims Vater eine Projektinitiative gegen NCL. Ein Wettlauf mit der Zeit beginnt, der National Contest for Life_NCL. Sommer 2002: Die NCL-Stiftung wird gegründet. Tim hat inzwischen schon 90% seiner Sehfähigkeit verloren. Manchmal fragt Tim: Papa, hast Du schon eine Medizin gefunden?

7 Tims Schicksal Frühling 2003: Tim hat Geburtstag. Er wird acht Jahre alt. In weniger als 2 Jahren hat er sein Augenlicht verloren. Und das ist erst der Anfang. Doch davon weiß er zum Glück nichts. Frühling 2005: Tim ist mittlerweile 10 Jahre alt und besucht eine Blindenschule. Seit er nicht mehr mit seinen Freunden draußen herumtollen kann, sind seine Stofftiere ihm wieder sehr wichtig geworden. Noch kennt er alle Namen seiner 40 Tiere auswendig. Aber es gibt erste Anzeichen, dass seine Gedächtnisleistung abnimmt. Frühjahr 2006: Gerade hatte Tim seinen 11. Geburtstag. Seine Schritte werden immer kürzer. Das Gehen fällt ihm schwer. Die Sprache leidet auch unter der Krankheit. Die Worte kommen nicht mehr so raus, wie er es will.

8 Der Verlauf der Krankheit JNCL ist bekannt. Er führt unweigerlich zum Tod. Krankheitsverlauf der juvenilen NCL Lebensjahre Verlust der Sehkraft Geistiger Abbau Wesensveränderung Sprachlicher Abbau Epilepsie Pflegebedürftigkeit (Rollstuhl, Bettlägerigkeit) Tod

9 Massives Absterben der Neuronen im Gehirn. Gesundes Gehirn NCL-geschädigtes Gehirn (Quelle: Taina Autti, Helsinki)

10 Der Vorstand setzt sich aus Steuerberatern und einem Betriebswirt zusammen. Stiftungsorgane: Vorstand Dr. Frank Husemann: Bis 2005 war er als Strategieberater bei Accenture tätig. Heute engagiert er sich für einen international tätigen Anlagenbauer der Energiewirtschaft mit Sitz in Hamburg. Er ist Gründer und Stifter der NCL-Stiftung. Martin Hartleif: Dipl.-Betriebswirt, selbstständiger Steuerberater in Dortmund. Martin Hartleif ist Mitglied von Round Table (Dortmund). Dr. Christian Borchard: Selbständiger Steuerberater einer Hamburger Sozietät. Mitglied bei den Lions (Hamburg).

11 Organisation der NCL-Stiftung. WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT (AUSZUG) NCL-NETZWERK (AUSZUG) Prof. R. Baumeister Prof. C. Hübner Prof. K. Rüther Prof. P. Sandhoff FORSCHUNG UND MARKETING Prof. H.-H. Goebel Prof. A. Jalanko Prof. A. Kohlschütter Prof. K. Saftig Dr. F. Stehr IT: J. Nörskau Grafik: E. Koch Recht: T. Schneider Steuern: I. Steffen Dr. C. Borchard Dr. F. Husemann M. Hartleif UNTERSTÜTZUNGSFUNKTIONEN (AUSZUG) VORSTAND

12 Die Die Stiftung vier Säulen gegen der NCL Stiftungsarbeit. soll gezielt helfen. Ziele und Aktivitäten Medical Fortbildungen training Publications Publikationen Symposia Awareness Information training NCL-congress NCL-Kongress Persönliche Personal Besuche visits Networking Vernetzung Presentations Präsentationen NCL- Foundation Stiftung Kooperation Proactivity Forschungsinitiierung Research initiation Fundraising Pressearbeit PR work Anschubfinanzierung Seed funding Cooperation Eigeninitiative Charity Benefiz-Veranstaltungen events Sponsored Sponsoren events

13 Die Ziel: Stiftung Früherkennung gegen NCL & Vermeidung soll gezielt helfen. von Fehldiagnosen Weg: INFORMATION 1. Ausrichtung Ärztlicher Fortbildungen & Initiierung von Vorträgen Augenärzte: Veröffentlichung, Bonn, Zürich, Berlin Humangenetiker: Kiel, Rostock, München Kinderpsychiater/-psychologen: Örebro (Neuro)pädiater: Bremen, Erlangen, NCL-Merkblatt, Tübingen, Jena Neurologen: Veröffentlichung, Wanderversammlung 2. Integration in die Lehre Schüler, Referendare, Lehrer: Biologie up-to-date, Lehrerfortbildung Studenten (Biologie, Biochemie, Medizin)

14 Erstellung von Informationsmaterial und dessen gezielte Die Stiftung Verteilung gegen NCL soll gezielt helfen. NCL-Merkblatt Fundus mit charakteristischer Schießscheibenmakulopathie.

15 Die Ziel: Stiftung Auf- und gegen Ausbau NCL eines soll gezielt wissenschaftlichen helfen. Netzwerkes Weg: VERNETZUNG 1. Ausrichtung des Nationalen NCL-Kongresses 6. NCL-Kongress: 1. Oktober 2007, München 2. Gezielte Kontaktaufnahme zu Wissenschaftlern Blut-Hirn-Schranke-Treffen: Mai 2005, Bad Herrenalb Göttinger Symposium: Mai 2005 Int. NCL-Kongress: Juni 2005, Helsinki, Juli 2007, Rochester Stammzell-Symposium: 27. September 2005, Berlin

16 NCL-Models: Die Ein Stiftung Europäisches gegenncl-forschungsprogramm. soll gezielt helfen. Neuronale Ceroid Lipofuszinosen: Von Genen zur Funktion ( ) Deutschland, Finnland, Großbritannien, Niederlande

17 Die Ziel: Stiftung Entwicklung gegenmedizinischer NCL soll gezielt Heilungsansätze helfen. Weg: Kooperative Forschungsinitiierung Co-finanziertes Doktorandenstipendium (Stiftung / Uni) Analyse der Expressionsveränderungen von Genen im Gehirn der CLN3 defekten Mäuse. Aufklärung der unbekannten Funktion des CLN3-Proteins. (S. Pohl, AG Prof. Braulke, UKE, Hamburg) Co-finanziertes Forschungsprojekt (Stiftung / Stiftung) Funktionelle und morphologische Untersuchung der Netzhaut des CLN3-knock-in Mausmodells. (Prof. Rüther, Charité, Berlin) Eigeninitiative Untersuchung des Alterungsprozesses der Neurone am C. elegans-modell. (APOPIS; Prof. Baumeister, Universität Freiburg) Kooperation mit Firmen: z.b. Cellzome (Heidelberg)

18 Ziel: Spenden & Sponsoring Die Stiftung gegen NCL soll gezielt helfen. Weg: 1. PR Zeitungsartikel Fernsehbeiträge Jahresbericht Stiftungsbroschüre Eva Luise Köhler

19 Ziel: Spenden & Sponsoring Die Stiftung gegen NCL soll gezielt helfen. Weg: 2. Fundraising Charity-dinner Galaball Golfturnier Gospel Konzert Serviceorganisationen Sponsoren

20 Sind Sie unser neuer Kooperationspartner? Information Austausch von Wissen Aufklärung Wissen weitergeben Synergismen Überschneidung zu eigener Forschung Motivation NCL-Forschung starten Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

21 NCL-Diagnostik Kleinkind (Krämpfe, Entwicklungsstillstand) Differenzialdiagnose: Rett-Syndrom, Krabbe- Leukodystrophie, NCL-Varianten Schulkind (Retinopathie, Demenz) Retinopathia pigmentosa, andere lysosomale Speicherkrankheiten Keine PPT1- Aktivität Keine TPP1- Aktivität Beide Aktivitäten ok EM Lymphozytenvakuolen - + CLN1 CLN2 CLN5-8 CLN3 Endgültig: Mutationsanalyse (NCL mutation database Quelle:

22 JNCL-Fall: Der Augenarzt ist häufig der Erstdiagnostiker Juvenile NCL: Spielmeyer-Vogt-Krankheit, Batten disease Visus: rasche Sehverschlechterung nach normaler Entwicklung Gesichtsfelduntersuchung: progrediente konzentrische Einengung Augenhintergrund: Schießscheibenmakulopathie ERG: keine Potentiale nachweisbar wasserhelle Vakuolen in Lymphozyten molekularbiologische Untersuchung humangenetische Beratung Bei generalisierter tapetoretinaler Degeneration im Kindesalter: An eine Speicherkrankeit denken. Kontrolluntersuchung spätestens nach 1 Jahr.

23 Augenhintergrund: Bull s eye (Quelle: Prof. K. Rüther, Charite, Berlin) Fundusbild eines NCL-Patienten mit deutlicher schießscheibenartigen Strukturierung der Makula.