Diagnostik- und Therapiestrategien bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen

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1 Diagnostik- und Therapiestrategien bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen Reinhard Fünfstück, Günter Stein spezifische und unspezifsche Abwehrfaktoren sind in Abbildung 2 zusammengefaßt. Diese Faktoren wirken wie ein integratives Netzwerk zusammen. Störungen einzelner Komponenten begünstigen die Entwicklung einer bakteriellen Infektion. Eine Harnwegsinfektion wird als unkompliziert eingestuft, wenn sich im Harntrakt keine funktionellen oder anatomischen Anomalien nachweisen lassen. Um den Schweregrad und den klinischen Verlauf einer Erkrankung einschätzen zu können sowie zur Festlegung von Therapiemaßnahmen ist eine strikte Differenzierung zwischen einer unkomplizierten und komplizierten Erkrankung notwendig. Klassifikation Eine untere Harnwegsinfektion liegt vor, wenn sich die Symptome auf den unteren Harntrakt begrenzen. Typische klinische Zeichen sind Schmerzen beim Wasserlassen (Dysurie, Algurie), ein imperativer Harndrang (Strangurie), häufiges Wasserlassen (Pollakisurie) und Blasentenesmen. Aufgrund der Häufigkeit einer akuten Zystitis im Vergleich zu einer Urethritis oder Prostatitis wird der Begriff der unteren Harnwegsinfektion meist als Synonym für die lokalisierte akute Zystitis verwendet. Diese Vereinfachung ist eigentlich nicht korrekt, da beispielsweise eine Prostatitis aufgrund der Parenchymbeteiligung ein anderes diagnostisches und therapeutisches Vorgehen benötigt als die akute Zystitis. Unter Beachtung dieser Feststellung wird in der vorliegenden Arbeit im Sinne einer unteren Harnwegsinfektion ausschließlich die bakteriell bedingte Zystitis besprochen. Bei einer Pyelonephritis (obere Harnwegsinfektion) finden sich häufig auch die angegebenen Symptome, wobei vor allem Flankenschmerzen, ein klopfschmerzhaftes Nierenlager und / oder Fieber (Temperaturen über 38 C) das klinische Bild prägen. Eine symptomatische Harnwegsinfektion muß von einer asymptomatischen Bakteriurie unterschieden werden. Hier handelt es sich in der Regel um eine Kolonisation der uroepithelialen Grenzschicht der Harnwege ohne Nachweis wirtsspezifischer Abwehrreaktionen (s. Beitrag G. Stein). In der Praxis hat sich die klinische Einteilung der verschiedenen Krankheitszustände bewährt (Abb. 1). Pathogenese Während der Darm von einer großen Zahl von Mikroorganismen besiedelt ist, trifft dies für den Harntrakt nicht zu. Eine Harnwegsinfektion tritt dann auf, wenn pathogene oder fakultativ pathogene Mikroorganismen die Harnwege besiedeln. Die Invasion der Bakterien in den Urogenitaltrakt führt zu einer Reaktion des Wirtsorganismus. Dabei beeinflussen Virulenz- und Pathogenitätseigenschaften der Erreger maßgeblich die Lokalisation und die klinischen Reaktionen. Vielfältige Abwehrmechanismen des Wirtes sollten eine bakterielle Infektion eigentlich verhindern. Wichtige Abb. 1. Klinische Bilder einer Harnwegsinfektion. Diagnostische Prinzipien Aus klinischer Sicht ist es wichtig, die Erkrankung im Harntrakt zu lokalisieren, den Schweregrad der Infektion einzuschätzen, die Krankheitserreger zu identifizieren und deren Empfindlichkeit gegenüber antimikrobiellen Chemotherapeutika zu prüfen. Eine Diagnose, die allein auf klinischen Kriterien basiert, wird eine Erkrankung nicht ausreichend sicher charakterisieren. Neben der Erhebung der Anamnese und der Einschätzung der klinischen Symptomatik müssen Analysen des Entzündungsstatus durch Blut- und Urinuntersuchungen erfolgen. Unter Beachtung der Risikokonstellation des Patienten sind Bestimmungen des Blutzuckers und der Nierenfunktion (Kreatininkonzentration im Serum, Messung der glomerulären Filtrationsrate) wichtig. Der Urinuntersuchung kommt für die Diagnose einer Harnwegsinfektion eine grundsätzliche Bedeutung zu. Sie sollte 392

2 Abb. 2. Abwehrmechanismen des Wirtsorganismus zur Vermeidung einer Harnwegsinfektion. aus einer kontaminationsfreien Probe erfolgen. Methode der Wahl ist der Mittelstrahlurin. Über die sachgemäße Gewinnung ist der Patient aufzuklären, da sonst fehlerhafte Ergebnisse auftreten. Ist eine einwandfreie Gewinnung eines Mittelstrahlurins nicht gewährleistet, sollte der Urin durch Blasenpunktion oder durch einen Einmalkatheterismus gewonnen werden. In der Praxis werden häufig semiquantitative Teststreifen zum Nachweis von Mikroorganismen (Nitrit-Test) oder von Leukozyten (Leukozyten-Esterase-Test) eingesetzt. Der Nitrit-Test beruht auf der Fähigkeit bestimmter Mikroorganismen, mittels Nitratreduktase Nitrat zu Nitrit zu reduzieren. Diese Eigenschaft ist bei gramnegativen Erregern, nicht aber bei grampositiven Enterokokken, Staphylokokken und Proteus mirabilis gewährleistet. Ein positives Ergebnis setzt eine Bakterienkonzentration über 10 5 Keime/ml voraus. Dies ist erst nach einer Verweilzeit der Keime in der Blase über vier Stunden zu erwarten. Eine Urinuntersuchung bei kürzerer Blasenverweilzeit, beispielsweise durch eine Pollakisurie, erhöht das Risiko eines falsch-negativen Befundes. Die Spezifität des Nitrit-Testes reicht von 75 % in der hausärztlichen Praxis bis zu 99 % in Großlabors. Der Nachweis von Leukozyten durch den Leukozyten-Esterase-Test zeigt eine entzündliche Reaktion im Urogenitaltrakt an. Infektionen im Genitalbereich, beispielsweise eine Kolpitis, kann ebenfalls zu einem positiven Testergebnis führen. Analysen zur Sensitivität der Methode schwanken in Abhängigkeit des Patientenklientels und der Qualifikation des Labors zwischen 76 und 96 Prozent. Ein negativer Leukozytennachweis ist ein relativ sicheres Ausschlußkriterium für eine Harnwegsinfektion. Tabelle 1 zeigt Einflußfaktoren für falsch-positive und falsch-negative Testergebnisse beider Screeningmethoden. Die quantitative Urinkultur ist zur Keimzahlbestimmung und Anzüchtung einzelner Kolonien zwecks weiterer Identifizierung der Infektionserreger notwendig. Jedoch sollte die KASSsche Zahl einer signifikanten Bakteriurie mit Nachweis von 10 5 KBE/ ml nicht mehr als starrer Grenzwert für die Diagnose einer klinisch manifesten Harnwegsinfektion verstanden werden. Eine Keimzahlanalyse kann durch zahlreiche Faktoren beeinflußt werden. Dazu gehören Fehler in der mikrobiologischen Technik, eine kurze Verweilzeit des Urins in der Blase oder beispielsweise ein Verdünnungseffekt Tabelle 1. Einflußfaktoren zur Aussage des Nitrit- und Leukozyten-Esterase-Testes Anzeige Falsch-positiv Falsch-negativ Nitrit- Test langes Stehen des Urins Farbstoff im Urin (z.b. rote Beete) Luftexposition Kurze Blasenverweilzeit (stark verdünnter Urin) sehr saurer Urin hohe Konzentration an Urobilinogen Einfluß von Vitamin C Leukozytenesterase-Test Kontamination mit Vaginalsekret Einfluß von Antibiotika (Meronem, Imipenem, Clavulan-Säure, Cefalexin, Gentamicin) Einwirkung von Formaldehyd Einfluß von Antibiotika (Doxycyclin, Nitrofurantoin) und Vitamin C Reaktion wird überdeckt durch hohe Konzentration von Bilirubin Reaktion wird abgeschwächt durch Eiweißausscheidung über 5 g/l oder Glukoseausscheidung über 20 g/l BUNDES-HOSPIZ- AKADEMIE Kompetenz-Börse Spez. Ambulante PALLIATIV- Versorgung 16./17.9./ Gezieltes Lernen im Workshop mit erfahrenen FachreferentInnen Ausgabe 7-8 / Jahrgang 393

3 Tabelle 2. Empfehlungen zur Interpretation der Keimzahlen bei einer Harnwegsinfektion (modifiziert nach K.G. Naber, 1999, und MIQ, Harnwegsinfektionen, 2005) Uringewinnung Keimzahl [KBE/ml] Bewertung Mittelstrahlurin 10 3 / ml / ml > 10 5 / ml im Regelfall keine HWI (Ausnahme: Patienten mit Niereninsuffizienz Stadium 4 und 5) HWI bei klinischer Symptomatik möglich HWI wahrscheinlich; bei ASB der Frau 2. Kontrolle nötig Katheterurin > 10 3 /ml Hinweis auf HWI Blasenpunktionsurin jede Keimzahl* Hinweis auf HWI *Um eine Keimzahl von 10 2 / ml sicher zu diagnostizieren, ist 0,1 ml Urin notwendig! HWI: Harnwegsinfektion; ASB: asymptomatische Bakteriurie. durch eine forcierte Diurese. Empfehlungen zur Interpretation der Keimzahlen sind in Tabelle 2 dargestellt. Auch niedrigere Keimzahlen können einen pathologischen Befund reflektieren. Sie finden sich beispielsweise bei jungen Frauen mit dysurischen Beschwerden in der Frühphase einer Zystitis oder bei Patienten mit einer höhergradigen Niereninsuffizienz sowie bei Dialysepatienten, ohne daß dieses Phänomen durch einen Verdünnungseffekt des Urins zu erklären wäre. Eintauchnährböden sind geeignet, negative Befunde oder ein signifikantes Wachstum von E. coli anzuzeigen. Dieser Eintauchtest (dipslide) besteht aus einem zweiseitig mit Nährboden beschichteten Plastikstab, der vollständig in den Urin eingetaucht werden muß. Meist handelt es sich um eine Kombination aus CLED- und MacConkey-Agar- Nährböden. Der Einsatz dieses Testverfahrens ist dann sinnvoll, wenn eine direkte Weiterleitung der Urinproben in das Labor nicht möglich ist. Sie erfordert eine 24stündige Inkubation des Testmediums in einem Brutschrank. Der Stellenwert der Urinmikroskopie zur Erfassung der Bakterien und Leukozyten wird unterschiedlich beurteilt. Standardisierte Empfehlungen zur Färbetechnik (Gramfärbung) oder zur Zentrifugation des Urins, vor dessen mikroskopischer Beurteilung existieren nicht. Eine Leukozyturie ist durch den Nachweis von über 10 Leukozyten/mm 3 definiert. Der Nachweis spezifischer Virulenzund Pathogenitätseigenschaften der Infektionserreger ist für das Verständnis pathogenetischer Prozesse bei einer Harnwegsinfektion wichtig. Für die klinische Praxis hat der routinemäßige Nachweis dieser Faktoren keine Bedeutung. Die Diagnose einer Harnwegsinfektion ergibt sich durch die Interpretation der Einzelergebnisse. Erst in der Zusammenschau der anamnestischen Angaben, der klinischen Befunde und der Labordaten ist eine Diagnose möglich. Bei unkomplizierten unteren Harnwegsinfektionen kann meist auf den Einsatz bildgebender Verfahren verzichtet werden; bei therapieresistenten Verläufen sind sie unbedingt einzusetzen. Therapeutische Aspekte Die Behandlungsziele bestehen in einer möglichst raschen Elimination der Infektionserreger aus dem Harntrakt, in einer wirksamen Beseitigung der Beschwerden des Patienten und in einer Verhütung beziehungsweise Begrenzung von Störungen der Organfunktionen. Mit den verfügbaren Antibiotika sind prinzipiell die Voraussetzungen gegeben, einen Harnwegsinfekt zu sanieren. Die aktuellen großen Resistenzstudien (ECO.SENS-Project, Aresc-Studie) zeigen, daß der Einsatz antimikrobieller Chemotherapeutika erst nach kritischer Indikation erfolgen sollte. Die zunehmende Resistenzentwicklung uropathogener Keime gegenüber Ampicillin, Fluochinolon und Cotrimoxazol begründet nachhaltig diese Forderung. Zystitis Die akute unkomplizierte Zystitis bei nicht schwangeren Frauen ist grundsätzlich nicht mit einer erhöhten Morbidität assoziiert. Die Spontanheilungsrate ist hoch. Bis zu einer Woche liegt sie bei etwa 50 % und erreicht später 100 %. Allerdings persistieren die Beschwerden bei den nicht behandelten Patienten über einen deutlich längeren Zeitraum. In diesen Fällen ist die Reinfektionsgefahr deutlich höher als bei Frauen, die eine Antibiose erhalten haben. Über den Nutzen und die Risiken einer antimikrobiellen Kurzzeittherapie wird seit mehr als 30 Jahren diskutiert. Klinische Erfahrungen und Studien belegen, daß mit dieser Behandlungsstrategie eine gute Effektivität der Therapie gewährleistet wird, geringe Behandlungskosten entstehen, unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen reduziert und das Risiko einer Resistenzentwicklung vermindert werden kann. Die Behandlung der akuten Zystitis über einen Zeitraum von 1 bis 3 Tagen gilt heute als Standardempfehlung. Eine Urinkultur vor Therapiebeginn ist routinemäßig nicht erforderlich, da meist mit einer klinischen Heilung innerhalb weniger Tage zu rechnen ist. Aus einem Kulturergebnis lassen sich nach rascher Beseitigung der klinischen Symptomatik keine weiteren Konsequenzen ableiten. Die empirische Antibiotikatherapie ist nur dann erfolgversprechend, wenn die lokale Erregerempfindlichkeit regelmäßig überprüft wird. Wie die zitierten Studien zeigen, ändert sich die Empfindlichkeit der Infektionserreger. Nach den Leitlinien der European Association of Urology (EAU) wird für eine empirische Therapie ein Grenzwert für die 394

4 Tabelle 3. Empfehlungen zur Therapie der akuten unkomplizierten Zystitis bei nicht schwangeren Frauen in der Prämenopause (modifiziert nach F. Wagenlehner, Urologe A, 2006, 4, ) Substanz Dosierung Dauer [Tage] Cefpodoximproxetil 100 mg 2x/Tag 3 Ciprofloxacin* 250 mg 2x/Tag 3 Fosfomycin-Trometamol 3000 mg Einmaldosis 1 Levofloxacin* 250 mg 1x/Tag 3 Nitrofurantoin mg 3x/Tag 5 7 Nitrofurantoin SR 100 mg 2x/Tag 5 7 Norfloxacin* 400 mg 2x/Tag 3 Ofloxacin* 200 mg 2x/Tag 3 TMP-SMX* 160/800 mg 2x/Tag 3 *lokale Resistenzsituation beachten Empfindlichkeit der Antibiotika von 80 % bis 90 % gefordert. Diese Voraussetzung erfüllen zum gegenwärtigen Zeitpunkt Fosfomycin-Trometamol, Fluochinolone (Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin), Nitrofurantoin und orale Cephalosporine (beispielsweise Cefuroxim). Andere Substanzen, wie Cotrimoxazol und Ampicillin, sind für eine empirische Therapie nicht mehr zu empfehlen. Diese Feststellung trifft insbesondere für Cotrimoxazol zu, das bisher für die 3-Tage-Therapie als Standard galt. Wegen der hohen Resistenzraten bis 26 % gegenüber E. coli (ECO.SENS- Substanz Dosierung Dauer [Tage] Ampicillin/Sulbactam Project, Aresc-Studie, PEG-Resistenz- Studie) sollte diese Substanz für empirische Therapieentscheidungen nur bei einer konsequenten Risikoabschätzung eingesetzt werden. Die Empfehlungen zur Behandlung der akuten unkomplizierten Zystitis sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. Führt eine empirische Kurzzeittherapie nicht zur Beseitigung der klinischen Symptomatik, müssen mikrobiologische Analysen und weiterführende diagnostische Maßnahmen zum Ausschluß prärenaler, renaler und postrenaler Erkrankungen durchgeführt werden. Tabelle 4. Empfehlungen zur Therapie der akuten unkomplizierten Pyelonephritis Parenterale Therapie 1/0,5 2/1g 3x/Tag Amoxicillin/Clavulansäure 1/0,2 2/0,2g 3x/Tag Initial Cefotaxim (Ceftriaxon) 2 g 2 3x (1x)/Tag Initial Ciprofloxacin 400 mg 2x/Tag Initial Levofloxacin mg 1x/Tag Initial Gentamicin 3 5 mg/kg 1x/Tag Initial Orale Therapie Cefpodoximproxetil 200 mg 2x/Tag 10 Ciprofloxacin 500 mg 2x/Tag 7 10 Levofloxacin mg 1x/Tag 10 TMP-SMX* 160/800 mg 2x/Tag 14 falls klinisch erforderlich, initiale parenterale Therapie, z. B. für 3 Tage, dann Umsetzen auf orale Therapie sobald klinisch möglich * nur bei bekannter Erregerempfindlichkeit Pyelonephritis Eine Pyelonephritis ist ein schwerwiegendes Krankheitsbild. Die Einbeziehung des Interstitiums, des Tubulussystems und der Glomeruli kann die Nierenfunktion beeinträchtigen und die Progredienz eines manifesten interstitiellen Schadens fördern. Die Pyelonephritis ist die häufigste bakterielle Infektion des oberen Harntraktes. Als unkomplizierte Erkrankung wird allgemein eine ambulant erworbene Infektion bezeichnet. Das Erregerspektrum und die Erregerempfindlichkeit entsprechen etwa dem der unteren Harnwegsinfektionen. In Fällen, bei denen nur eine mäßige Beeinträchtigung des Patienten vorliegt, kann eine orale Behandlung durchgeführt werden. Dabei sollten keine zusätzlichen Erkrankungen der Nieren und der ableitenden Harnwege vorliegen. Eine manifeste Niereninsuffizienz (ab Stadium 2), ein dekompensierter Diabetes mellitus oder eine Beeinträchtigung anderer Genese sollten zu einer stationären Behandlung des betroffenen Patienten führen. Eine Therapie kann auch ohne Kenntnis des mikrobiologischen Befundes begonnen werden. In jedem Fall sollte aber vor der ersten Antibiotikagabe eine Urinkultur angelegt werden. Zur Behandlung sind Fluochinolone, Cephalosporine der Gruppe 2 und 3 und Aminopenicilline in Kombination mit einem Beta-Lactamase-Inhibitor geeignet. Aminoglykoside sollten nur in Kombination mit anderen Antibiotika zum Einsatz kommen. Die Tabelle 4 zeigt die Empfehlungen zur Behandlung der akuten unkomplizierten Pyelonephritis. Da die empfohlenen Substanzen nicht äquivalent effektiv sind, ergeben sich aufgrund der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften Unterschiede in der Dosierung. Die Dauer der Behandlung muß prädisponierende Faktoren und die klinischen Symptome berücksichtigen. Alle Therapiemaßnahmen sollten spätestens am dritten Behandlungstag reevaluiert werden. Bessern sich die Krankheitsbefunde nicht, müssen erneut mikrobiologische Untersuchungen zur Prüfung der Erregerempfindlichkeit erfolgen. Mit Hilfe bildge- Ausgabe 7-8 / Jahrgang 395

5 bender Verfahren sind renale Komplikationen oder obstruktive Störungen abzuklären. Schlußfolgerung Ein zunehmend besseres Verständnis über pathogenetische Mechanismen bei Harnwegsinfektionen sowie Erkenntnisse aus klinischen und mikrobiologischen Studien führen zu rationalen Empfehlungen für die Therapie sowohl unkomplizierter als auch komplizierter Krankheitsverläufe. Die vorgestellten Behandlungsstrategien sind zu einem großen Teil durch evidenzbasierte Untersuchungen belegt. Eine deutsche Leitlinie zur Therapie von Harnwegsinfektionen mit einer ausführlichen Stellungnahme zu Diagnostik und Therapieprinzipien ist in Kooperation mit den AWMF in Vorbereitung. Literatur bei den Verfassern. Prof. Dr. med. Reinhard Fünfstück Chefarzt der Klinik für innere Medizin I Sophien- und Hufeland-Klinikum Weimar Henry-van-de-Velde-Straße Weimar Tel.: 03643/571100, Fax: 03643/ innere1@klinikum-weimar.de Prof. Dr. med. Günter Sein Universitätsklinikum Jena Erlanger Allee Jena Akademie der Deutschen Urologen Arbeitskreis Harnsteine Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie der Friedrich-Schiller-Universität Jena Jenaer Harnsteinsymposium Bewährtes und Neues zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie des Harnsteinleidens Aktuelle Konzepte für die Praxis 11. Oktober 2008 Ort: Berggaststätte Fuchsturm, Turmgasse 26 Wissenschaftliche Leitung: Anmeldung: Themen: Prof. Dr. Kai Uwe Köhrmann, Mannheim PD Dr. Wolfgang Berg, Jena Monika Falk Klinik für Urologie und Kinderurologie Kongreßsekretariat Lessingstraße 1, Jena Tel.: 03641/935040, Fax: 03641/ monika.falk@med.uni-jena.de - Siegeszug der Harnsteintherapie vom Steinschnitt zum Mini-Endoskop Geschichte der Jenaer Harnsteinforschung - Urolithiasis Ein Symptom des Metabolischen Syndroms - Das kindliche Harnsteinleiden Diagnostik und Behandlung - Steinmetaphylaxe zwischen Wunsch und Wirklichkeit - Lifestyle und Urolithiasis - UROLIZER Wo stehen wir? - Zukunft der ESWL - Endourologische Differentialtherapie von Steinen im oberen Harntrakt - Lithotripsietechniken was, wie, wann Wie effektiv? - Unterer Kelchstein Was tun? - Endoskopische Techniken der Harnsteintherapie Gibt es Grenzen? 6 Punkte Kategorie A 396