GANI_MED (Greifswald Approach to Individualized Medicine)

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1 GANI_MED (Greifswald Approach to Individualized Medicine) Matthias Nauck Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Universitätsmedizin Greifswald

2 GANI_MED: Individualisierte Medizin als Zukunft der Krankenversorgung

3 Demographische Entwicklung in Mecklenburg-Vorpommern Stat. Landesamt

4 Demographische Entwicklung in Ostvorpommern Demmin Hansestadt Demmin Einwohner

5 Demographische Entwicklung in Ostvorpommern Variable Arzneimittelwirkungen Kein Effekt Nebenwirkung 80 Demmin Geringe Effekte 40 Erwünschte Effekte Lindpainter, 2000, Spear et al., Trends Mol Med 2001 Hansestadt Demmin Einwohner

6 Der demographische Wandel führt erkennbar zu erhöhten Anforderungen an das Gesundheitssystem. Wir werden es uns nicht mehr leisten können, Diagnostik und Therapien einzusetzen, die nicht indiziert bzw. nicht wirksam sind. Resultierende Überlegungen für das zukünftige Gesundheitssystem (Megatrends) Prävention Vorbeugende Maßnahmen, um eine Krankheitsentstehung und -entwicklung zu verhindern Individualisierung Auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Therapieverfahren (hohe Effektivität bei reduzierten Kosten)

7 Individualisierte Medizin?

8 Individualisierte Medizin (Personalized Medicine) Ziel der Individualisierten Medizin ist es, durch modernste Diagnostik und den nachfolgenden Einsatz neuer, auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten ausgerichteter Therapieverfahren die Effektivität der Behandlung zu steigern, unerwünschte Effekte zu vermeiden und die Kosten zu reduzieren. Voraussetzungen: Wer ist eigentlich normal?

9 Wer ist normal? SHIP Study of Health in Pommerania Bevölkerungsstudie seit seit1998 Alter Alter Jahre Jahre (1998) (1998) Derzeit Derzeit7000 Personen eingeschlossen (Ausbau auf auf 9000) 9000) Stralsund Nordvorpommern Rügen Greifswald Ostvorpommern Hamburg Sachsen- Anhalt Mecklenburg- Vorpommern Niedersachsen Usedom Schleswig- Holstein Brandenburg Berlin

10 Exzellent beschriebene Bevölkerung Erbfaktoren Stoffwechsel-Analyse Ganzkörper MRT

11 Auswertung von Genom-weiten Assoziationsdaten Manhatten plots Manhatten plot

12 Erbfaktoren April 2010 September 2010 November 2010

13 2600 Probanden bis Februar 2011 Norbert Hosten

14 ist die Basis für Individualisierte Medizin und kombiniert Erbfaktoren Merkmale Bildgebung Wie kommt in die Universitätsmedizin?

15 Greifswald Approach to Individualized Medicine 14 Mio BMBF 1,4 Mio Mecklenburg-Vorpommern Greifswald, München, Heidelberg, Stuttgart, Nashville Alle Fakultäten der Greifswalder Universität beteiligt

16 Patientengruppen Herzinsuffizienz Diabetes Normalbevölkerung in Vorpommern Nierenversagen Schlaganfall Fettleber

17 Grundstruktur: Bsp: Biobank

18 Was bringt der Ansatz dem einzelnen Patienten? Zwei Beispiele: Bluthochdruck Herzmuskelschwäche

19 Hoher Blutdruck ist eine Volkskrankheit in Vorpommern SHIP- Analyse: 60 Prozent der Männer 40 Prozent der Frauen Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle Wer ist in Zukunft davon betroffen?

20 Hoher Blutdruck wird vorhersagbar G. Fung und H. Völzke Henry Völzke Vier Parameter: P1 Erbfaktor P2 Laborwert P3 Medikament 1 P4 Medikament 2

21 Beispiel 2: Herzmuskelschwäche Sterilfilter Plasmazulauf Tropfplatte Fc-gekoppelte polyklonale Schafantikörper gegen humanes Immunglobulin Sepharose CL-4B Massen Spektrometrie Sinterplatte Glasgehäuse Antikörperbeschichtung Aber: Eine Subgruppe von DCM Patienten (ca. 35%) profitiert nicht von der Behandlung!

22 Ansprechen auf Therapie wird vorhersagbar Uwe Völker Stephan Felix Problem der Vorhersage: Derzeitige Vergütung

23 Bereich Ethik und Ökonomie Ökonomische Aspekte Was kostet der Ansatz wirklich? Steffen Flessa Ethische Fragen Patienten- / Probandenrechte Aufklärungsproblematik Ethischer Rahmen Heinrich Assel Wolfgang Ott

24 Individualisierte Medizin in Greifswald: wo geht es hin? Patienten UMG Diagnostik Krankheitsspezifische Patientengruppe Therapie / Prävention Ergebnisbezogene Bewertung Kontrollgruppe Usual care Interventionsgruppen Indiv Ther. A Messzeitpunkte Wolfgang Hoffmann Indiv Ther. B Indiv Ther. C Individualisierte Medizin im Vergleich zur Standardtherapie

25 Biomarker Biomarker from Genomics to Metabolomics RNA protein ClpC KatE YdaD YhdN SigB NadC GspA GtaB YdbD YvyD ClpP YfkM RsbW Dps YraA YdaE YwrO YdaG Ctc YocK YceD TrxA RsbV RsbV-P YflT YkzA GsiB YtxJ YdaP ph 4.0 ph 7.0 NadE YceC YvrE YxaB KatX YceH SecA YjgC YwfI YhfK YhxD YcdF Ctc Ctc A4 A3 A1 A2 A5 A10 A9 A8 A7 A6 A11 A12 A21 A13 A22 A19 A18 A17 A16 A15 A14 YsnF proteomics metabolites metabolomics DNA genomics bioinformatics transcriptomics

26 Metabolomics Definition: Identifizierung und Quantifizierung von niedrigmolekularen Metaboliten in biologischen Flüssigkeiten Anwendungsmöglichkeiten: Individualisierte Medizin Molekulare Epidemiologie Therapieziele JK Nicholson et JC Lindon. Nature 2008;455:1054-6

27 Neugeborene 1H-NMR in Urin 695 gesunde Neugeborene untersucht Ermittlung von Referenzbereichen C. Wasner et al. (in preparation)

28 NMR-Spektren und Alter SHIP-Studie 4223 Urinspektren Fragestellungen: biologisches Alter? Abweichung von der Norm? individuelle Verläufe? Verteilung: 50% intensiv 95 % transparent Krebs et al. (in preparation)

29 Metabolische Lebens-Trajektorie aus NMR-Perspektive 80. Lebensjahr SHIP-0 Studie 4000 Probanden 20. Lebensjahr 40 Neonatologische NMR-Phänotypisierungs- Studie: 700 Neugeborene Tag Lebenswoche

30 Wie erkennt man atypische Abweichungen? Referenzwerte für das Metabolom Erkrankung Tod Konfidenzbereiche für physiologische Variabilität Etablierung von Auswertestrategien für spezifische Diagnostik für Prognostik für Prädiktion

31 Risiko-Assessment via NMR: Gesamt-Mortalität SHIP-0 SHIP Jahre später ,6% Altersverteilungs- Match im Modell Wahrscheinlichkeit richtiger Vorhersage aus NMR bei ~60% Alter bei SHIP-0 Median- Globales P < 0.01 Differenz ppm

32 GWA und Metabolomics? GH - Therapie Manhattan Plot Stärke der Assoziation mit Metabolit-Konzentrationen Manhattan Plot Stärke der Assoziation mit Konzentrations-Verhältnissen Illig et al. Nature Genetics 2010

33 GWA und NMR-Spektroskopie? SHIP 3-Amino-2-methylpropanoate SNP rs37369 liegt in der kodierenden Region von AGTX2 (alanine-glyoxylate aminotransferase 2) und korrespondiert mit der Mutation von Isoleucin zu Valin (I->V).

34 GWA und NMR-Spektroskopie? SHIP AGTX2 AGTX2 3-Amino-2-methylpropanoate + Pyruvate <=> 2-Methyl-3-oxopropanoate + L-Alanine AGTX2: alanine-glyoxylate aminotransferase 2 Die Assoziation des SNP rs37369 mit der Konzentration von 3-Amino-2-methylpropanoat passt zur Funktion der AGTX2.

35 Der demographische Wandel führt erkennbar zu erhöhten Anforderungen an das Gesundheitssystem. Wir werden es uns nicht mehr leisten können, Diagnostik und Therapien einzusetzen, die nicht indiziert bzw. nicht wirksam sind. Resultierende Überlegungen für das zukünftige Gesundheitssystem (Megatrends) Prävention Vorbeugende Maßnahmen, um eine Krankheitsentstehung und -entwicklung zu verhindern Individualisierung Auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Therapieverfahren (hohe Effektivität bei reduzierten Kosten)

36 Stephan B. Felix Ulrich John

37 Die Übertragung der Personalisierten Medizin in die Routineversorgung ist eine große Herausforderung. Die Konsequenzen für das Gesundheitssystem sind weitreichend.

38 Exzellente Voraussetzungen am Standort Greifswald

39 Acknowledgements: Henry Völzke Wolfgang Hoffmann Rainer Biffar Ulrich John Norbert Hosten Michael Hecker Uwe Völker Henry Völzke Wolfgang Hoffmann Henri Wallaschofski Stefan Felix Marek Zygmunt Wolfgang Ott Heinrich Assel

40 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!