SENKUNG DER HERZFREQUENZ MIT IVABRADIN

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1 Klinik und Poliklinik für Kardiologie Forschungsgruppe Koronare Kollateralzirkulation Prof. Dr. C. Seiler, Chefarzt stv INFORMATIONSBLATT FÜR TEILNEHMER DER STUDIE SENKUNG DER HERZFREQUENZ MIT IVABRADIN ZUR LANGZEIT-FÖRDERUNG VON UMGEHUNGSKREISLÄUFEN (KOLLATERALEN) BEI PATIENTEN MIT KORONARER HERZKRANKHEIT Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, aufgrund Ihrer medizinischen Vorgeschichte kommen Sie für die Teilnahme an der oben genannten Studie in Frage. Ziel der Studie Ziel der vorliegenden Studie ist es zu überprüfen, ob innerhalb von 6 Monaten mit dem die Pulsrate verlangsamenden regulär zugelassenen Medikament Ivabradin (Procorolan ) ein Wachstum der Umgehungskreisläufe (Kollateralen) der Herzkranzgefässe erreicht werden kann. Die Koronare Herzerkankung Bei Menschen mit Verengungen der Herzkranzgefässe ist die Wiederherstellung des Blutflusses durch Aufdehnung der Engpässe mit einem Ballon und Versorgung mit einer Gefäss-Stütze (Stent) oder eine chirurgische Bypass-Operation die heutige Standardtherapie. Bei bis zu einem Viertel der Patienten können jedoch diese Methoden nicht durchgeführt werden. Aus diesen Gründen sind alternative Therapiemethoden notwendig. Die Kollateralen als natürliche Bypässe Zwischen den 3 grossen Herzkranzgefässen mit ihren Verästelungen gibt es ein feines Netzwerk von Umgehungs- oder Überbrückungsgefässen, den so genannten natürlichen Bypässen, in der Fachsprache Kollateralen genannt. Ist ein Herzkranzgefäss verengt, kann das von diesem abhängige Herzmuskelgebiet nicht mehr angemessen mit Blut versorgt werden. In solchen Fällen kann dieses in Not befindliche Gebiet zum Teil durch die Kollateralen (von einem Nachbargefäss kommend) mit Blut versorgt werden. Die Kollateralen sind also sozusagen ein zweites Gefässnetz, welches wie eine biologische Lebensversicherung wirkt: Im Idealfall können diese Kollateralen das gesamte Gebiet einer verengten Herzkranzarterie versorgen, ohne dass es zu einem Herzinfarkt mit eventuellem Tod kommt. In den meisten Fällen jedoch ist die Gesamtkapazität der Kollateralen zu gering, um das Hauptgefäss ganz zu ersetzen. 1

2 Die Förderung dieser natürlichen Bypässe: Kollateralenwachstum Unser Bestreben ist es deshalb, die Gesamtkapazität der Kollateralen durch deren Wachstum zu erhöhen, um damit das Risiko für Infarkte und Tod zu verringern (die Police dieser biologischen Lebensversicherung sozusagen zu erhöhen). Wir konnten bereits nachweisen, dass Patienten mit mehr Kollateralfluss eine verminderte Sterblichkeitsrate im Vergleich zu Menschen mit weniger gut ausgebildeten Kollateralen aufweisen. Senkung der Pulsrate erhöht die Flusskräfte in den Herzkranzgefässen Wenn das Herz schlägt, zieht sich der Herzmuskel zusammen und durchblutet auf diese Weise die verschiedenen Gewebe und Organe des Körpers. Im Unterschied zu allen anderen Organen kann die eigene Duchblutung aber nur in den Pausen zwischen den Herzschlägen stattfinden. Verlangsamt sich nun die Pulsrate (das heisst, mit wie viel Schlägen das Herz pro Minute schlägt) z.b. als Anpassung an Ausdauersport, wird die Zeitspanne, in welcher der Herzmuskel mit Blut versorgt wird, länger. Hierdurch wird die Herzarbeit optimiert: Es verbraucht weniger Energie und wird besser mit Sauerstoff versorgt. Die Summe der Scherkräfte, welche durch das fliessende Blut auf die Herzkranzgefässe wirken, erhöht sich durch die Verlängerung dieser Zeit der Duchblutung. Diese erhöhte Rate von Scherkräften stellt wiederum einen biologischen Reiz für die Vergrösserung der Herzkranzgefässe inklusive der Kollateralen dar. Ivabradin als Medikament zur Verringerung der Pulsrate Im Vergleich zu den so genannten Betablockern wirkt das in der Schweiz seit 2005 unter dem Namen Procorolan zugelassene Medikament Ivabradin ausschliesslich auf die Pulsrate und hat keine negativen Effekte auf die Pumpkraft des Herzens. In Hinblick auf die Pulsrate werden dadurch sozusagen die Anpassungseffekte des Herzens bei Ausdauersport nachgeahmt. Mit Hilfe dieser Studie soll nun geprüft werden, ob ein Kollateralenwachstum in einem langen Zeitraum von 6 Monaten unter Therapie mit Ivabradin erreichbar ist. Dies könnte zu einer besseren Lebenserwartung und qualität für viele Patienten mit koronarer Herzerkrankung führen. Detaillierter Untersuchungsablauf (siehe auch Abbildung) Grundsätzlich kann jeder Patient mit Verengung einer Herzkranzarterie an dieser Studie teilnahmen. Wir nehmen in der Regel mindestens einen Tag vor Spitaleintritt nur mit in Frage kommenden Patienten Kontakt auf und erklären ihnen den Ablauf der Studie. Sind Sie als Patient grundsätzlich einverstanden teilzunehmen, bitten wir Sie, den Betablocker (sofern Sie ein solches Medikament einnehmen) schrittweise bis zur Herzkatheteruntersuchung abzusetzen. Der Grund hierfür ist, dass diese Medikamentenklasse die Gefässregulation der Kollateralen und damit die Durchblutung des Herzmuskels beeinflussen kann. Diese Studie hat 2 so genannte Arme, in welche die Patienten deren Einverständnis vorausgesetzt- je nach Befund eingeteilt werden. Im Falle eines nicht hochgradigen Engpasses in einem Gefäss kann die Ballon-Behandlung gefahrlos verschoben werden: Diese Patienten werden dem Arm 1 zugeteilt, welcher Placebokontrolliert ist: Dies bedeutet, dass die Hälfte der Patienten per zufälligem Los- Entscheid entweder das Medikamet Ivabradin oder ein Scheinmedikament (Placebo) erhalten. Nach 6 Monaten wird dann die Ballonbehandlung der Gefäss-verengung durchgeführt. Im Falle eines hochgradigen Engpasses wird die Ballon-Behandlung sofort durchgeführt. Diese Patienten werden dem Arm 2 zugeteilt und nehmen während der nächsten 6 Monate ebenfalls das Studienmedikament ein (auch hier gibt es eine Placebo-Kontrollgruppe). Nach 6 Monaten erfolgt die Kontroll- Herzkatheteruntersuchung. 2

3 Der zeitliche Ablauf der Studie verläuft wird wie folgt: Tag 1: Herzkatheteruntersuchung (Koronarangiographie) Es erfolgt eine Darstellung der Herzkranzgefässe und mit Hilfe eines ultradünnen Führungsdrahtes eine Druckmessung im verengten Herzkranzgefäss und allenfalls in einem normalen Herzkranzgefäss. Je nach zugeteilter Gruppe wird das verengte Gefäss im Anschluss mittels Ballonangioplastie sofort oder erst in der zweiten Untersuchung nach 6 Monaten behandelt. Zur genauen Feststellung der Pulsrate über einen Zeitraum von mehreren Stunden und über Nacht erhalten Sie nach der Herzkatheteruntersuchung ein Langzeit-EKG.* Tag 2: Herz-Ultraschall, Beginn mit dem Studienmedikament und Spitalaustritt Es wird eine Kontrast-Echokardiographie (spezielle Herzultraschalluntersuchung zur genauen Bestimmung der Durchblutung des Herzmuskels) durchgeführt. Nach dieser Untersuchung können sie regulär aus dem Spital austreten. Vorher beginnen Sie mit der ersten Einnahme des Studienmedikaments. Dessen Einnahme ist täglich, jeweils am Morgen und am Abend erforderlich. Sie erhalten von uns eine Pulsuhr, mit welcher Sie jederzeit zuverlässig die Pulsrate bestimmen können. Aufgrund Ihrer Teilnahme an der Studie für die nächsten 6 Monate informieren wir Ihren Hausarzt und/oder Herzspezialisten telefonisch und schriftlich darüber. In den 6 Monaten Studienlaufzeit Siehe nochmals nachfolgendes Diagramm. Um zu gewährleisten, dass Sie sich während der Studienlaufzeit angemessen gut fühlen und in Ihren alltäglichen Aktivitäten nicht zu stark durch allfällige Beschwerden beeinträchtigt sind, sind Telefonanrufe sowiemindestens eine ärztliche Untersuchung in regelmässigen Abständen geplant. Wir werden Sie darin jeweils nach der Pulsrate in Ruhe, allgemeinen Beschwerden, Herz-beschwerden und allfälligen Nebenwirkungen des Medikaments befragen. Die Anrufe sind zu Beginn der Wochen 2,3 und 4,sowie der Monate 3,4,5 und am Ende des Monats 5 vorgesehen. Der Termin für die Untersuchung (welcher entweder bei uns oder bei Ihnen zu Hause stattfinden kann) ist am Anfang des Monats 2 vorgesehen. Sollten Sie in der Zwischenzeit Fragen oder Beschwerden haben, können Sie sich ausserhalb dieser regelmässigen Termine jederzeit an uns wenden (siehe unten stehende Kontaktadressen). Sollte eine weitere Untersuchung von Ihnen gewünscht oder notwendig sein, kann diese jederzeit durchgeführt werden. Uns liegt daran, dass es Ihnen möglichst gut geht. Machen Sie also bitte jederzeit Gebrauch davon, uns anzurufen, falls Sie Fragen oder Beschwerden haben. Nach 6 Monaten: Herz-Ultraschall, Herzkathetheruntersuchung und Ballonbehandlung Sie treten zum zweiten Spitalaufenthalt bei uns ein. Zum Vergleich der Pulsrate mit jener zu Beginn der Studie erhalten Sie nochmals ein Langzeit-EKG*. Zunächst kontrollieren wir die Durchblutung des Herzmuskels mit der zweiten Kontrast- Echokardiographie*. Anschliessend erfolgt die zweite Herzkatheteruntersuchung mit Kontrolle der Herzkranzgefässe und Messung des Druckes*. Bei den Patienten in der Gruppen 1 wird schliesslich die Ballonangioplastie der erkrankten Herzkranzgefässe vorgenommen. Anschliessend ist die Studie für Sie beendet. Zusätzliche Untersuchung im Rahmen der Studie 3

4 Der genaue Ablauf mit allen Untersuchungen zu den verschiedenen Zeitpunkten ist in folgender Abbildung nochmals zusammengefasst: Auswahl der Studienteilnehmer Aufgrund Ihrer Erkrankung (d.h.verengung) eines oder mehrerer Ihrer Herzkranzgefässe möchten wir Sie um Einverständnis zur Teilnahme an dieser Studie anfragen. Es werden insgesamt 80 Patienten teilnehmen. Zudem erfüllen Sie folgende Kriterien: - Ihre Herzkatheter-Untersuchung erfolgt geplant, d.h. Sie sind nicht als Notfall ins Spital eingewiesen worden. - Sie erlitten keinen Herzinfarkt in den letzten 3 Monaten. - Sie haben das 18. Lebensjahr vollendet. - Sie benötigen nicht zwingend eine Behandlung mit Betarezeptoren-Blockern - Ihre Ruhepulsrate ist nicht kleiner als 50 pro Minute - Sie haben keine Herzrhytmusststörungen - Sie haben keinen Herzschrittmacher - Sie haben keine schwere Nieren-/Lebererkrankung. - Sie haben kein angeborenes Herzleiden. - Sie hatten bisher keine Herzoperation. - Für weibliche Studienteilnehmer: Sie sind nicht mehr im gebärfähigen Alter (d.h. Sie sind in der Postmenopause). Freiwillige Teilnahme Ihre Teilnahme an dieser Studie ist freiwillig. Wenn Sie auf eine Teilnahme an dieser Studie verzichten, haben Sie keine Nachteile für Ihre weitere medizinische Betreuung zu erwarten. Das gleiche gilt, wenn Sie Ihre Einwilligung zu einem späteren Zeitpunkt widerrufen. Diese Möglichkeit haben Sie jederzeit. Einen allfälligen 4

5 Widerruf Ihrer Einwilligung bzw. Rücktritt von der Studie müssen Sie nicht begründen. In diesem Fall werden Sie zu Ihrer Sicherheit abschliessend medizinisch untersucht. Risiko/ Nutzen für die Teilnehmer Über die Risiken der Herzkatheteruntersuchung wurden Sie bereits vor dem Einschluss in unsere Studie eingehend informiert (siehe beigelegte Patienteneinwilligung zur Herzkatheteruntersuchung). Die mit den Druckmessungen verbundene Verlängerung der Herzkatheteruntersuchung wird vielleicht etwas unangenehm aber nicht gefährlich sein. Sie beträgt ca. 15 bis 20 Minuten. Das Medikament Ivabradin kann folgende Nebenwirkungen haben: verschwommenes Sehen, Kopfschmerzen, langsamer Puls mit eventuellem Schwindelgefühl, Herzklopfen, schwereres Atmen, Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Muskelkrämpfe. Weil sich in den Zellen der Netzhaut des Auges teilweise ähnliche Bestandteile finden wie im Herz, kann Ivabradin als häufigste Nebenwirkung so genannte Phosphene verursachen: Dies sind kurzzeitig auftretende helle Lichtflecken im Sehfeld. Sie treten in der Regel in den ersten 8 Wochen nach Beginn der Behandlung auf und verschwinden dann meist. In bisherigen Untersuchungen haben weniger als 1% der Patienten unter Ivabradin die Behandlung aus diesem Grund abgebrochen. Es sind keine Beeinträchtigungen beim Führen von Fahrzeugen und Maschinen zu erwarten. Alle Nebenwirkungen sind ungefährlich und meistens vorübergehend. Ivabradin verursacht keine Organschäden. Insgesamt und im Vergleich zu anderen Medikamenten ist Ivabradin als sehr verträglich und sicher einzustufen. In Kombination mit einigen anderen Medikamenten kann sich die Wirkung von Ivabradin verstärken oder abschwächen: Bitte rufen Sie uns deshalb an, wenn Sie ein neues Medikament bekommen sollten; wir können dies dann auf etwaige Wechselwirkungen mit Ivabradin überprüfen. Bitte nehmen Sie die Tabletten immer mit dem Essen ein, da die Wirkung dann optimal ist. Zu beachten ist noch, dass durch Trinken von Grapefruitsaft die Wirkung von Ivabradin erhöht, bzw. beim Einnehmen von Johanniskraut die Wirkung des Medikaments vermindert wird. Bitte vermeiden Sie deshalb möglichst für den Zeitraum der Studie Grapefruitsaft und Johanniskraut. Das für den Herzultraschall verwendete Kontrastmittel (Sonovue ) hat bisher keine Organschäden oder schwere Nebenwirkungen verursacht. Es kann zu Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen, Gesichtsröte und Übelkeit führen. In seltenen Fällen kommt es zu allergischen Reaktionen wie Hautrötungen und Juckreiz. Das gefässerweiternde und ebenfalls für diese Untersuchung und im Herzkatheterlabor verwendete Adenosin kann selten zum Aussetzen von einzelnen Herzschlägen führen; deshalb wird während der Untersuchung eine sorgfältige Überwachung durchgeführt. Häufiger aber kann es zu leichten sehr kurz dauernden Nebenwirkungen wie Herzklopfen, Engegefühl, Gesichtsröte, Kopfschmerzen, Übelkeit und etwas schwererem Atmen führen. Die Teilnahme an dieser Studie bringt Ihnen keinen garantierbaren Nutzen. Falls die Verabreichung von Ivabradin aber im Langzeitverlauf im Stande ist, ein Wachstum von Umgehungskreisläufen zu bewirken, würde dies aber zukünftig behandelten Patienten nützen. Da die Auswirkungen des Studienmedikamente auf den menschlichen Fötus (das ungeborene Kind) nicht bekannt sind, werden keine weibliche Studienteilnehmer im gebärfähigen Alter eingeschlossen, Frauen müssen in der Postmenopause (d.h. nach den Wechseljahren) sein. Neue Erkenntnisse Der Prüfarzt informiert Sie über alle neuen Erkenntnisse, die den Nutzen oder die Sicherheit des Studienablaufs und somit Ihre Einverständniserklärung beeinflussen können. 5

6 Vertraulichkeit der Daten In dieser klinischen Studie werden persönliche Daten von Ihnen erfasst. Diese Daten werden anonymisiert. Sie sind nur Fachleuten zur wissenschaftlichen Auswertung zugänglich. Im Rahmen von Inspektionen können die Mitglieder der zuständigen Behörden Einsicht in Ihre Originaldaten nehmen. Ebenso kann die kantonale Ethikkommission Einsicht in Ihre Originaldaten nehmen. Während der ganzen Studie und bei den erwähnten Kontrollen wird die Vertraulichkeit strikt gewahrt. Ihr Name wird in keiner Weise in Rapporten oder Publikationen, die aus der Studie hervorgehen, veröffentlicht. Aufwandsentschädigung Weder Ihnen noch der Krankenkasse entstehen durch die Studie irgendwelche Kosten. Die Kosten der zusätzlichen Untersuchungen (zweite Herzkatheteruntersuchung mit Spitalaufenthalt und Herzultraschall) sowie des Studienmedikamentes werden von uns übernommen. Kommen sie für eventuelle Untersuchungen während der Studiendauer zu uns, werden Ihre Fahrkosten erstattet. Für die Teilnahme an dieser Studie ist keine zusätzliche Entschädigung vorgesehen. Unfreiwilliger Studienabbruch Ihre Teilnahme kann ebenfalls durch den Prüfarzt abgebrochen werden. Folgende Gründe können beispielsweise dazu führen: Auftreten von relevanten allergischen Reaktionen oder schweren Nebenwirkungen auf das Studienmedikament. In jedem Fall ist aber bei Beendigung der Teilnahme zu Ihrer Sicherheit eine medizinische Abschlussuntersuchung notwendig. Versicherungsschutz Das Inselspital ersetzt Ihnen Schäden, die Sie gegebenenfalls im Rahmen des klinischen Versuchs erleiden. Zu diesem Zwecke wurde von uns eine Versicherung abgeschlossen. Stellen Sie während oder nach dem klinischen Versuch gesundheitliche Probleme oder andere Schäden fest, so wenden Sie sich bitte an den verantwortlichen Prüfarzt. Er wird in diesem Falle für Sie die notwendigen Schritte einleiten. Weitere Informationen über Kollateralen finden Sie auch auf unserem Blatt Allgemeine Informationen oder auf unserer Internetseite unter: Kontaktpersonen Bei Unklarheiten, Notfällen, unerwarteten oder unerwünschten Ereignissen, die während der Studie oder nach deren Abschluss auftreten, können Sie sich jederzeit an die untenstehenden Kontaktpersonen wenden: Bern, Dr. med. Steffen Gloekler Dr. med. Tobias Traupe Prof. Dr. med. Christian Seiler Assistenzarzt Assistenzarzt Chefarzt stv , Sucher , Sucher , Sucher Klinik und Poliklinik für Kardiologie, Universitätsspital, CH-3010 Bern 6

7 Klinik und Poliklinik für Kardiologie Forschungsgruppe Koronare Kollateralzirkulation Prof. Dr. C. Seiler, Chefarzt stv Einverständniserklärung der Studienperson Bitte lesen Sie dieses Formular sorgfältig durch. Bitte fragen Sie, wenn Sie etwas nicht verstehen oder wissen möchten. Titel der Studie: SENKUNG DER HERZFREQUENZ MIT IVABRADIN (PROCOROLAN ) ZUR LANGZEIT-FÖRDERUNG VON UMGEHUNGSKREISLÄUFEN (KOLLATERALEN) BEI PATIENTEN MIT KORONARER HERZKRANKHEIT Betrifft: Untersuchungen gemäss Informationsblatt zur Studie Ort der Studie: Bern Prüfarzt: Studienperson: (Name und Vorname) Geburtsdatum: Geschlecht: Ich wurde vom unterzeichnenden Arzt mündlich und schriftlich über die Ziele, den Ablauf der Studie, über die zu erwartenden Wirkungen, über mögliche Vor- und Nachteile sowie über eventuelle Risiken informiert. Ich habe die zur oben genannten Studie abgegebene schriftliche Information vom gelesen und verstanden. Meine Fragen im Zusammenhang mit der Teilnahme an dieser Studie sind mir zufriedenstellend beantwortet worden. Ich kann die schriftliche Information behalten. Ich hatte genügend Zeit, um meine Entscheidung zu treffen (d.h. zwischen Kontaktierung und Aufklärung durch den Prüfarzt bis zu meinem Entscheid lag mindestens ein Tag bzw. eine Nacht). Ich bin darüber informiert, dass eine Versicherung sämtliche Schäden deckt, falls solche im Rahmen der Studie auftreten. Ich bin einverstanden, dass die zuständigen Fachleute der Behörden und der kantonalen Ethikkommissionen zu Prüf- und Kontrollzwecken in meine Originaldaten Einsicht nehmen dürfen, jedoch unter strikter Einhaltung der Vertraulichkeit. Ich nehme an dieser Studie freiwillig teil. Ich kann jederzeit und ohne Angabe von Gründen meine Zustimmung zur Teilnahme widerrufen, ohne dass mir deswegen Nachteile entstehen. Ich bin mir bewusst, dass während der Studie die in der Information genannten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten sind. Im Interesse meiner Gesundheit kann mich der Prüfarzt jederzeit von der Studie ausschliessen. Zudem orientiere ich den Prüfarzt über die gleichzeitige Behandlung bei einem anderen Arzt sowie über die Einnahme von Medikamenten (vom Arzt verordnete oder selbständig gekaufte).... Ort, Datum Unterschrift Teilnehmer... Ort, Datum Unterschrift Prüfarzt