"Autismus-Gen" sorgt für Fehltöne im Synapsenkonzert

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1 Powered by Seiten-Adresse: "Autismus-Gen" sorgt für Fehltöne im Synapsenkonzert Es sind nur Mäuse, denen die Forscher zwei Gene ausgeschaltet haben. Aber ihr auffälliges Verhalten lässt die Fachwelt aufhorchen und hoffen: Die rätselhafte neuropsychiatrische Erkrankung Autismus hat offensichtlich einen genetischen Bezug. Gezeigt hat dies eine internationale Forschergruppe in dem renommierten Fachblatt Nature. Erstautor der Arbeit ist der Ulmer Mediziner Michael Schmeißer aus der Arbeitsgruppe von Tobias Böckers vom Ulmer Institut für Anatomie und Zellbiologie. Der Sammelbegriff Autismus vereinigt verschiedene neuronale Entwicklungsstörungen. Die Symptome setzen meist in der Kindheit ein und äußern sich in Form sozialer Isolation, beeinträchtigter Sprachentwicklung und stereotyper Verhaltensmuster. Die genetischen Ursachen des Autismus sind noch nicht vollständig verstanden; vermehrt werden Störungen an synaptischen Kontaktstellen (über die Neuronen miteinander kommunizieren) im zentralen Nervensystem damit in Verbindung gebracht. Diese Kontaktstellen werden durch Gerüstproteine stabilisiert, zu denen auch das ProSAP1/Shank2 Protein zählt. Um dessen Funktion an der Synapse und damit bei der Entstehung von Autismus zu verstehen, haben die Forscher Mäuse genetisch verändert und dieses Protein ausgeschaltet. Im Vorfeld der aktuellen Studie hatten einige der beteiligten Wissenschaftler bereits Hinweise dafür gefunden, dass Mutationen dieses Proteins beim Menschen zu Autismus führen können. Gerüstprotein beeinflusst Synapsen des Gehirns unmittelbar Die Forscher wiesen nach, dass das Gerüstprotein ProSAP1/Shank2 unmittelbar die Synapsen des Gehirns beeinflusst. War im Versuchstier ProSAP1/Shank2 ausgeschaltet, wurde das verwandte Gerüstprotein ProSAP2/Shank3 zeitversetzt in einer Art Kompensation vermehrt an der Synapse gebildet. Gleichzeitig entdeckten die Forscher eine Zunahme bestimmter Glutamatrezeptoren ( NMDA) an der Synapse, für Erstautor Michael Schmeißer ein Beleg für deren falsche Reifung. Die Shank- Proteine der postsynaptischen Dichte (PSD) verbinden die Neurotransmitter- Rezeptoren und sind mit dem Aktin-Zytoskelett verbunden; sie werden als Master Scaffolding Molecules bezeichnet, weil sie mit vielen anderen Proteinen der PSD interagieren. Glutamat gilt als wichtigster biochemischer Botenstoff der stimulierenden (exzitatorischen) Synapsen. 1

2 Geschwisterprotein mit gegenläufigen Wirkungen Eine weitere wichtige Erkenntnis erbrachte der Vergleich mit dem "heißen Autismus- Kandidatengen ProSAP2/Shank3. Das Geschwisterprotein zeigte auch molekulare Veränderungen an der Synapse, wenn das entsprechende Gen beim Versuchstier ausgeknockt war. Offenbar erfüllen ProSAP1/Shank2 und ProSAP2/Shank3 an erregenden Synapsen verschiedene, in Wechselwirkung stehende Funktionen. Die genauen molekularen Mechanismen müssen die Ulmer noch identifizieren und gegebenenfalls bei der Entwicklung einer individualisierten Autismus-Behandlung berücksichtigen", so Tobias Böckers. Aufschlussreich findet Michael Schmeißer, dass diese Gendefekte lokale Prozesse stören, das komplette Genom hingegen nicht davon betroffen scheint. Das könnte bedeuten, dass man einfach wieder die Ordnung an dieser neuronalen Kontaktstelle wiederherstellt, anstatt den Gendefekt zu behandeln. Transgene Tiere zeigen autistisches Verhalten Überträgt man die Erkenntnis der Forscher in ein Bild: Im synaptischen Konzert erzeugt dieser Gendefekt Fehltöne. Diese beeinträchtigen zwar nicht andere wichtige Funktionen der Synapse (wie die der Atmungsregulierung). Wohl aber leiden nach Böckers Worten offenbar besonders höhere Hirnfunktionen unter diesen Misstönen. Eine Synapse, die in komplexe Regelkreise von Gesichtserkennung und sozialer Interaktion eingebunden ist, wird von diesen Fehltönen offenbar aus einem sehr fein austarierten Gleichgewicht gebracht und führt zu autistischem Verhalten, das verblüffenderweise selbst Knock-out-Mäuse normalen Mäusen gegenüber zeigen. Tatsächlich fehlt noch die gesicherte Erkenntnis, welche Hirnregionen durch diesen Gen- Knockout betroffen sind, da sich die Forschergruppen des Nature-Papers auf das sogenannte glutamaterge System beschränkten. 2

3 Farbliche Visualisierung der Protein-Level in Mäuse-Gehirnen mit jeweils ausgeschalteten Genen ProSAP1/Shank2 und ProSAP2/Shank3 in den Regionen Cortex, Hippocampus und Striatum zu festgelegten Zeitpunkten P25 und P70. Die Abbildung zeigt, dass die molekulare Proteinzusammensetzung an glutamatergen Synapsen in diesen Hirnregionen unterschiedlich stark gestört ist. Das Ausmaß der Unregelmäßigkeiten hängt nach Aussage von Michael Schmeißer auch vom Entwicklungsstand der Tiere ab. Bei den genetisch veränderten Mäusen liege wohl ein molekularer Reifungsdefekt der Synapse vor. Böckers/Schmeißer, Uni Ulm Böckers: Psychiatrie wird molekular Anders noch als vor 20 Jahren gibt es mittlerweile einen Bezug zwischen Gen und der neuropsychiatrischen Erkrankung Autismus. Das ist eine neue Wirklichkeit, an die sich die Psychiater erst gewöhnen müssen." Das kommt nach Böckers Einschätzung einem Paradigmenwechsel für die Neuropsychiatrie gleich, weil es immer deutlicher wird, dass es ursächliche Gene gibt. Die Krankheit ist zwar nach internationalen Schlüsseln klassifiziert, aber den klassischen Autismus, der sich von anderen Krankheiten haarscharf abgrenzt, gibt es nicht. Das wird in der Bezeichnung autistischer Formenkreis beziehungsweise dem englischen Pendant Autism spectrum disorders" deutlich. Auf drei Kernsymptome hat sich die Forschergemeinde geeinigt. Autistische Verhaltensauffälligkeiten sind demnach - in jeweils großer Variationsbreite - durch Störungen der sozialen Interaktion (z. B. fehlender Blickkontakt), der sozialen Kommunikation (Sprachstörungen bis hin zum Mutismus) und stereotype Handlungsweisen oft motorischer Natur (Waschbewegungen der Hände) gekennzeichnet. Noch lassen sich nur fünf Prozent erfassen Die beteiligten Forscher vom Ulmer Institut für Anatomie und Zellbiologie: Tobias Böckers, Andreas Grabrucker, Patrick Udvardi, Jürgen Bockmann, Michael Schmeißer (obere Reihe v.l.) sowie Elodie Ey (Paris) und Anna Lena Jansen (untere Reihe v.l.) Universität Ulm Seit etwa fünf Jahren beobachtet Tobias Böckers, dass ein Teil (geschätzte drei bis fünf Prozent) dieser autistischen Störungen tatsächlich monogenetisch bedingt ist. Die meisten der derzeit hoch gehandelten 15 Kandidatengene bilden Strukturproteine der Synapse. 3

4 Bei der großen Mehrheit der autistischen Störungen tappt die Forschung allerdings nach wie vor im Dunkeln. Böckers, selbst Mediziner, glaubt, dass die medizinische Forschung noch weitere fünf bis zehn Jahre benötigt, um mehr Licht ins Autismus-Dunkel zu bringen. Dann wird man damit beginnen, dieses unscharfe Bild Autismus aufzuteilen und Erkrankungsbilder in Korrelation zum Gendefekt zu definieren, prognostiziert Synapsenexperte Böckers. In den USA üben seit einigen Jahren Lobby-Organisationen wie autism speaks beträchtlichen Druck auf Forschung und Pharma-Industrie aus und fördern Jahr für Jahr die Forschung mit Millionen. Europa zieht inzwischen nach. In einem Konsortium, das mit einem 32-Millionen- Euro-Budget ausgestattet ist, sind neben Forschern wie Böckers auch Pharma-Firmen vertreten. Tatsächlich steigen die Zahlen autistischer Erkrankungen dramatisch an, was auch daran liegen mag, dass spätestens seit dem US-Kinofilm Rainman" die Krankheit der Gesellschaft besser bekannt ist und zu höherer Aufmerksamkeit führt. Die verschiedentlich publizierten Zahlen liegen zwischen 1:100 und 1:1000 und betreffen alle Kulturkreise. Jetzt müssen Krankheitsmodelle her Noch allerdings braucht es Krankheitsmodelle für definierte neuropsychiatrische Störungen wie dem Fragilen-X-Syndrom, der häufigsten bekannten genetischen Ursache für ein phänotypisch deutlich ausgeprägtes Krankheitsbild aus dem autistischen Formenkreis. Eine Firma an der US-Ostküste (Seaside Therapeutics) entwickelt ein Medikament dagegen, das nach eigener Darstellung gerade die klinische Phase IIb durchläuft. Was sollen wir von Mäusen für Autismus lernen?" Am Anfang, bekennt der erfahrene Forscher Tobias Böckers freimütig, war er selbst skeptisch. Aber die Arbeiten mit den transgenen Tieren haben ihm gezeigt, dass das Feintuning für höhere Hirnleistungen nicht mehr ausreichend ist. Beeindruckt hat die beiden Ulmer Wissenschaftler die Erkenntnis der Forscherkollegin Elodie Ey vom Pariser Pasteur-Institut. Die Verhaltensbiologin wies bei den transgenen Versuchstieren ein verändertes Ultraschall-Zwitschern nach. Die physiologische Funktion des Gens ProSAP1/Shank2, das er vor 14 Jahren entdeckte, glaubt Böckers gut zu kennen: Das Molekül ist ein Gerüstmolekül, stellt die Plattform her, auf der diese membranständigen, dicht bepackten Glutatmat- Rezeptoren festgehalten und offensichtlich räumlich wie zeitlich sortiert werden. Zwei vormals getrennte Wege trafen sich im synaptischen Molekül ProSAP1/Shank2 und brachten den Ulmer Grundlagenforscher Böckers mit dem Humangenetiker Thomas Bougeron vom Institut Pasteur zusammen. Dieser hatte das Molekül in mutierter Form bei Autisten gefunden, und in Böckers einen neuen Kollegen, der ihm seinen Fund mit Hilfe seiner jahrelangen grundlagenorientierten Forschung nachträglich erklären konnte. Es ist noch ein weiter Weg zu einem Krankheitsmodell, den die Ulmer Grundlagenforscher zusammen mit ihren Kollegen gehen müssen. Zuvor, das weiß Schmeißer, müssen die physiologischen Gegebenheiten, müssen die Zell- und Neurobiologie des Moleküls geklärt sein, ehe die Suche nach Therapien beginnen kann. 4

5 Entwicklung einer Therapieoption als weiteres Ziel Nature-Erstautor, der 29-jährige Ulmer Mediziner Michael Schmeißer. Pytlik Zunächst wollen die Ulmer wissen, was passiert, wenn man die Gendefekte der beiden Mäuse (also ProSAP1/Shank2 und ProSAP2/Shank3) kombiniert. Bezogen auf die Krankheit mag diese Vorgehensweise unphysiologisch sein, aber der Grundlagenforscher Schmeißer will wissen, wie wichtig jedes einzelne Molekül ist und was passiert, wenn beide fehlen. Dass die Mäuse mit doppeltem Gen-Knockout überleben, wenngleich in geringerer Wahrscheinlichkeit, das wissen die Ulmer bereits, und auch, dass sich diese Mäuse deutlich dramatischer autistisch verhalten. Über diesen Weg hoffen Böckers wie Schmeißer ein besseres Modell für ein besseres Verständnis zu gewinnen ( Noch kratzen wir an der Oberfläche"). Ebenso wollen die Ulmer klären, welche Hirnregion essenziell für diese auffälligen Verhaltensweisen ist. Das lässt sich mit lokalen Knockouts dieser Moleküle überprüfen, über gewebespezifische Gen-Knockouts. Erst wenn diese möglichen Angriffspunkte identifiziert sind, könnten entsprechende Mäuse gezüchtet werden, die das vorgesehene Krankheitsbild in einer Hirnregion wie beispielsweise dem Striatum imitieren können. Schließlich will Schmeißer noch eine Therapieoption entwickeln, ehe diese den Weg in Pharmalabors wird nehmen können. Der Forscher hat einen natürlichen Modulator der Synapsendichte und -reife gefunden, den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 2 (IGF2). Mit ihm und bereits zugelassenen Medikamenten will er die transgenen Mäuse behandeln. Dieser 5

6 Faktor wird vom normalen Organismus gebildet, auch im Gehirn, und sollte, so Schmeißers Hoffnung, keine schädliche Wirkung zeitigen. IGF2 habe ein unglaubliches Potenzial, die molekulare Reifung einer Synapse zu fördern". In Versuchen will Michael Schmeißer herausfinden, ob er überhaupt eine Wirkung hat und inwieweit sich daraus eine Therapie entwickeln lässt. Dies will der 29-jährige Mediziner, der an seiner zweiten Promotion (rer. nat.) arbeitet, an der Ulmer Universität machen. Sind die Erkenntnisse gesichert, müssen sie in Forschungslaboren der Industrie überprüft und weiter entwickelt werden, denn: Wir bleiben Grundlagenforscher, das ist unsere Identität." Sagt Schmeißer und meint damit auch seinen Mentor Tobias Böckers. Literatur: Schmeißer, Michael J., Ey, Elodie et al: Autistic-like behaviours and hyperactivity in mice lacking ProSAP1/Shank2. doi: /nature11015 ( Grabrucker, Andreas M.,Schmeisser, Michael J. et al. Postsynaptic ProSAP/Shank scaffolds in the cross-hair of synaptopathies, doi: /j.tcb Trends in Cell Biology, October 2011, Vol. 21, No. 10. Fachbeitrag wp BioRegionUlm BIOPRO Baden-Württemberg GmbH 6