Absenkung pathologisch erhöhter Homocysteinspiegel

Transkript

1 Absenkung pathologisch erhöhter Homocysteinspiegel Ergebnisse einer multizentrischen Dosisfindungsstudie zur Ermittlung eines optimal wirksamen Präparates zur Homocysteinsenkung C.-P. Siegers (1), U.Budde (2), H. Nägele (3), H.-M. Stubbe (4), M. Görne (5) CAM-EXPO Düsseldorf, 27. April 2013 HINTERGRUND, ZIEL DER UNTERSUCHUNG In zahlreichen klinischen und experimentellen Studien wurde die Hyperhomocysteinämie (HHcy) als unabhängiger Risikofaktor erkannt für atherosklerotische Folgeerkrankungen (wie Herzinfarkt, apoplektischem Insult und arterielle Verschlusskrankheit), Perfusionsstörungen im Endstromgebiet (wie altersabhängige Makuladegeneration, altersabhängige Innenohr-Schwerhörigkeit, erektile Dysfunktion), Osteoporose, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, neonatale Missbildungen (Lippen-Kiefer- Gaumenspalte, Spina bifida). Tetrahydrofolat Methionin Dimethylglcin Methionin synthase Cobalamin S-adenosylhomocystein Betain-homocysteinmethyltransferase Methylen- tetrahydrofolat- Reduktase 5, 10-Methylentetrahydrofolat 5-Methyltetrahydrofolat Homocystein Betain Cystahionin-ß-synthese S-adenosylmethionin Cystathionin Pyridoxal-5-phosphat Cystein Ziel der Forschung war, ein wirksames und sicheres Vitaminpräparat zur Homocysteinsenkung zu finden. Folsäure und die Vitamine B6 und B12 sind wichtige Co-Faktoren in der enzymatischen Umwandlung der schwefelhaltigen Aminosäure Homocystein (Hcy) zu Methionin einerseits und über den Cystathion- Stoffwechsel zu Cystein andererseits. Bei erblichen Enzymdefekten, z.b. der Cystathion-Beta-Synthetase (CBS) kommt es zur HHcy und in deren Folge zu neurologischen Krankheitsbildern, Gefäßerkrankungen, Stenosen, Verschlüssen, Osteoporose mit pathologischen T-Werten und mit Abnahme der Knochenelastizität, Leberfunktionsstörungen mit verminderter Bilirubinkonjugation, Nierenfunktionsstörungen, Schädigung von Föten (neurologische Schäden, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Spina bifida). Die Krankheitsbilder bessern sich nach Senkung des erhöhten Hcy-Spiegels. Die Dosisfindung wurde zwischen 2001 und 2010 durchgeführt. Beteiligt waren mehrere Prüfzentren in Hamburg und Schleswig- Holstein. Die Studienleitung lag bei Prof. C.-P. Siegers, Lübeck.

2 Plasma Hcy (µmol/l) ERGEBNISSE Es wurden drei besonders wirksame Dosierungen von Vitamin B6, B12 und Folsäure zur Hcy-Senkung entdeckt (vgl. Kasten unten). 2 (1) Präparat 1: Vitamin B6 100 mg, Vitamin B12 1 mg, Folsäure 1 mg (2) Präparat 2: Vitamin B6 50 mg, Vitamin B12 1 mg, Folsäure 1 mg (3) Präparat 3: Vitamin B6 50 mg, Vitamin B12 0,75 mg, Folsäure 6,5 mg Diese Dosierungen und ihre Verhältnisse zueinander repräsentieren jeweils einen Synergismus. Weicht eine Komponente jeweils mehr als 12% von der synergistisch wirksamen Dosierung ab, nimmt die Hcysenkende Wirkung stark ab. Die wirksamste Formulierung ist das Präparat (2), gefolgt von Präparat (3). Das Präparat (1) ist am schwächsten wirksam. HOMOCYSTEINSENKUNG Es wurden Untersuchungen an insgesamt 476 Patienten durchgeführt. Alle Patienten hatten erhöhte Hcy- Werte. Die Präparate wurden als Einmaldosis morgens als Steckkapsel vor dem Frühstück gegeben. Die alleinige Gabe von Folsäure würde auch zu einer Homocysteinsenkung führen; in 20% der behandelten Fälle mit Monotherapie kommt es aber zu einem hohen paradoxen Homocysteinanstieg mit unerwünschten Folgen. Präparat 1 (n= 86): der durchschnittliche Hcy-Wert betrug vor Behandlung 22,3 µmol/l und reduzierte sich nach 4 wöchiger Behandlung auf 15,2 µmol/l; nach 8 Wochen blieb der Hcy-Wert unverändert. Die Senkung betrug somit durchschnittlich 31,8 %. Präparat 2 (n= 329): der durchschnittliche Hcy-Wert betrug vor Behandlung 21,4 µmol/l, nach 4- wöchiger Behandlung 10,8 µmol/l (-49,5%), nach 8 Wochen 9,7 µmol/l (-54,7%). Präparat 3 (n= 26): der durchschnittliche Hcy-Wert betrug vor Behandlung 22,8 µmol/l, nach 4- wöchiger Behandlung 13,6 µmol/l (-40,4%), nach 8 Wochen 12,9 µmol/l (-43,2%). Veränderung des Plasma-Homocysteinspiegels 20 22,3 21,4 22, ,2 15,2 10,8 9,7 13,6 12,9 0 4 Präparat Wochen Präparat 2 Präparat 3

3 3 Die Präparate 1, 2 und 3 wurden auch in ihren Randbereichen in 3%-Abständen bis +/- 25% Abweichung untersucht. Betrugen die Abweichungen einer Komponente +/-12% oder mehr, verminderte sich die Hcy-senkende Wirkung stark. Der Grund hierfür ist, dass in den Randbereichen der Synergismus nicht mehr besteht. Wurden die absoluten Dosierungen nur relativ zueinander verändert, also verstärkt oder verdünnt, verminderte sich die Wirkung ebenso. Ausnahme hiervon ist die Verdünnung von Präparat 3, bei dem die Hcysenkende Wirkung verschwindet, die Besserung von Leberfunktionswerten aber noch besteht. Eine weitere Patientengruppe (n=35) wurde 8 Wochen lang mit Präparat 2 behandelt. Es handelte sich um Patienten unter Cyclosporin-Dauertherapie nach Herztransplantation. Cyclosporin gehört zu den Arzneistoffen, die als unerwünschte Wirkung stets sekundäre Hyperhomocysteinämien erzeugen. Die sekundären Homocysteinämien sind verantwortlich für Gefäßstenosen und -obliterationen in den transplantierten Organen. Der Hcy-Spiegel dieser besonderen Patientengruppe wurde von durchschnittlich 23,8 auf 16,8 µmol/l (-29,6%) reduziert. Es gab keine Therapieversager. Therapie mit den Präparaten 1, 2 und 3: In keinem Fall kam es zu einem paradoxen Homocysteinanstieg. Bei Präparat 2 und 3 gab es keine Therapieversager, bei Präparat 1 gab es 5 Therapieversager. Vier Wochen nach Absetzen der Therapie traten die erhöhten Hcy-Werte stets wieder auf. Die Homocysteinsenkung ist daher als Dauertherapie zu planen. Zusammenfassende Bewertung: Präparat 2 ist das Mittel der Wahl. Präparat 3 senkt ebenfalls zuverlässig erhöhte Hcy-Werte, ist aber wegen der hohen Folsäuredosierung nicht für Langzeittherapien geeignet. 60 Plasma-Homocysteinspiegel von Herztransplantierten (HTX) Patienten unter der Therapie mit Mittel 2 50 Plasma Hcy (µmol/l) vor Therapie nach Therapie

4 HOMOCYSTEINSENKUNG UND OSTEOPOROSE 4 Herrmann et al. konnten in einer multizentrischen experimentellen Studie (Charité Berlin) zeigen, dass erhöhte Hcy-Spiegel Osteoporose auslösen und eine Normalisierung der Hcy-Werte Osteoporose bessert. In einer kontrollierten klinischen Anwenderbeobachtung (Lübeck 2009) wurden 22 Patienten mit der Diagnose Osteoporose 1 Jahr lang mit Präparat 2 plus 0,005 mg Vitamin D3 (100% empfohlene Tagesdosis) täglich behandelt. Nach 12 Monaten trat in 21 Fällen eine Besserung auf, ein Fall war unverändert. Der T-Wert betrug vor Therapie durchschnittlich T=-2,3 (-2,8 bis -2,1); nach 12 Monaten betrug der T-Wert durchschnittlich T=-1,5 (-1,9 bis -1,3). In 21 Fällen besserten sich auch die Osteoporosebeschwerden. Die Lebensqualität wurde als besser eingestuft. Unerwünschte Wirkungen traten in keinem Fall auf. Verlauf der T-Werte bei Behandlung mit Vitamin-B-Komplex und Vitamin D3 T-Wert Patient Nr. T-Wert vor Therapie T-Wert nach Therapie mit Osteodorit HOMOCYSTEINSENKUNG UND LEBERFUNKTIONSSTÖRUNGEN Die Therapie mit einer bilanzierten Diät, die die Vitamindosierung des Präparates 2 enthält, ist in einer eigenen Publikation dargestellt. Ergebnisse: die GOT besserte sich nach 6-wöchiger Behandlung von 41,0% Erhöhung gegenüber dem Referenzwert auf 24,9%, die GPT von 40,9% auf 27,0%, die GammaGT von 43,9% auf 21,8%, die ap von 28,2% auf 12,7%. Der Gesamt-Bilirubinwert besserte sich in 55% der Fälle, 45% blieben unverändert; eine Verschlechterung des Gesamt-Bilirubinwertes trat im Untersuchungszeitraum nicht auf. Ein Präparat, das die Verdünnung von Präparat 3 enthält (B6 8 mg; B12 0,12 mg; Folsäure 1 mg kombiniert mit Cholin 120 mg, Trauben- kernextrakt 80 mg, Artischockenextrakt 80 mg) führt ebenfalls zur Besserung der Leberfunktion. Die Besserung ist geringer ausgeprägt. Das Präparat wurde bei 18 Patienten (ø-alter: 48,2 Jahre) mit Leberfunktionsstörungen und erhöhten Leberfunktionswerten (alkoholische Fettleber, alkoholische Hepatitis, Fettleber anderer Ursache) eingesetzt. Nach einer Behandlungsdauer von 8 Wochen besserte sich die GOT von 41,7% Erhöhung gegenüber dem Referenzwert auf 37,2%, die GPT von 41,2% auf 37,9%, die GammaGT von 42,5% auf

5 37,5%, die ap von 28,9% auf 24,0%. Der Gesamtbilirubinwert besserte sich in 3 Fällen, in 1 Fall verschlechterte er sich, in 14 Fällen war der Wert unverändert. 5 ZUSAMMENFASSUNG Präparat 2 (50 mg B6, 1 mg B12, 1mg Folsäure) ist das Mittel der Wahl zur Senkung pathologischer Homocysteinspiegel. Das Präparat wirkt zuverlässig, es traten keine Therapieversager auf. Die Vitamindosierung ergibt sich aus dem entdeckten Synergismus; Abweichungen von der Dosierung vermindern die Wirkung. Das Präparat ist wegen seiner zentralen Bedeutung einsetzbar zur Senkung stark erhöhter Plasma-Hcy-Spiegel, zur Behandlung von Osteoporose ( Knochen-Vitamin-Therapie ), zur Behandlung von Mikroperfusionsstörungen (Retina, Innenohr, erektile Dysfunktion aufgrund von Arteriosklerose), zur Behandlung von Mikroperfusionsstörungen bei Diabetes mellitus, zur Behandlung von Leberfunktionsstörungen, zur Besserung der Leberfunktion/Entgiftungsleistung der Leber, zur Prophylaxe bei Schwangeren. Die Vitamindosierung ist zugelassen als bilanzierte Diät für medizinische Zwecke. Autoren: (1) Prof. Dr. C.-P. Siegers, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie, Ratzeburger Allee 160, Lübeck (2) Prof. Dr. U.Budde, Lademannbogen 61, Hamburg (3) PD Dr. H. Nägele, Universitätskrankenhaus Eppendorf, Kardiochirurgische Ambulanz, Martinistrasse 52, Hamburg (4) Dr. H.-M. Stubbe, Cardio Clinic Hamburg, Moorkamp 2-8, Hamburg (5) Dr. M. Görne, Am Stein 46, Hamburg