SUBJEKTIVE PARAMETER WIRKUNGEN UND NACHWIRKUNGEN VON BENZODIAZEPIN-HYPNOTIKA AUF SPONTANE BEWEGUNGSAKTIVITAET, SCHLAF-EEG UND. eidg.dipl.

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1 Diss. ETH Nr WIRKUNGEN UND NACHWIRKUNGEN VON BENZODIAZEPINHYPNOTIKA AUF SPONTANE BEWEGUNGSAKTIVITAET, SCHLAFEEG UND SUBJEKTIVE PARAMETER ABHANDLUNG zur Erlangung des Titels eines Doktors der Naturwissenschaften der EIDGENOESSISCHEN TECHNISCHEN HOCHSCHULE ZÜRICH vorgelegt von PETER JOHANN MATTMANN eidg.dipl.apotheker geboren am von Hohenrain LU Angenommen auf Antrag von Prof.Dr.P.G.Waser, Prof.Dr.A.A.Borbely, Referent Korreferent Zürich 1983

2 137 VIII ZUSAMMENFASSUNG Die hypnotische Wirksamkeit, Beeinflussung des Nachtschlafes und Nachwirkungen von BenzodiazepinHypnotika nach einmaliger abendlicher Einnahme wurden in drei Studien an gesunden Ver suchspersonen untersucht. Den längerwirkenden Benzodiazepinen Nitrazepam, Flunitrazepam und Flurazepam wurden das kürzer wirkende Triazolam und Temazepam gegenübergestellt. Die untersuchten Pharmaka erwiesen sich in allen Unter suchungen als hypnotisch wirksam, indem sie die nächtliche Bewegungsaktivität verminderten und die subjektive Schlaf qualität verbesserten, zeigten aber mit Ausnahme der niedrig sten Dosierungen von Triazolam und Temazepam Nachwirkungen. In Untersuchung A wurde der Einfluss von drei Benzodiazepin Hypnotika (Nitrazepam lo mg, Flunitrazepam 2.0 mg, Triazolam 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg) auf die motorische Aktivität und die Nachwirkungen am folgenden Tag untersucht. Nachwirkungen äusserten sich in einer verminderten Bewegungsaktivität am Vormittag (Flunitrazepam, Triazolam 0.5 mg), in einer ver minderten psychomotorischen Leistungsfähigkeit (Flunitrazepam) und in vermehrter Müdigkeit und Benommenheit (Flunitrazepam, Triazolam 1.0 mg). In der zweiten Nacht nach Triazolam (0.5 mg) waren ReboundEffekte zu erkennen, die einen objektiv und subjektiv unruhigeren Schlaf bewirkten. Gegenstand der Untersuchung B waren die Effekte von drei BenzodiazepinHypnotika (Flunitrazepam 2.0 mg, Flurazepam 30 mg, Triazolam 0.5 mg) auf das SchlafEEG und die motorische Aktivität, sowie Erfassung von Nachwirkungen am folgenden Tag und in der nachfolgenden Nacht. Alle Hypnotika bewirkten am folgenden Vormittag eine verminderte psychomotorische Leistungsfähigkeit (Flurazepam nur tendenziell). Bis am fol genden Mittag bewirkte Flunitrazepam vermehrte Müdigkeit und Benommenheit, Flurazepam entfaltete bis am Mittag einen ent spannenden Effekt, während subjektive Nachwirkungen bei Triazolam fehlten.

3 138 In der Behandlungsnacht bewirkten alle Pharmaka qualitativ dieselben Veränderungen der SchlafStadienanteile (Ver minderung von Stadium 1 und REM, Erhöhung von Stadium 2), wo bei der Anteil des Tiefschlafes nicht signifikant verändert wurde. Ausgeprägter waren die durch die Spektralanalyse be stimmten Veränderungen der Leistungsdichte des EEGSignals, welche sich in einer Verminderung der Delta/ThetaAktivität und in einer Erhöhung der Sigma und BetaAktivität äusser ten. Während die Delta/ThetaVerminderung in allen Schlaf stadien auftrat, war die BetaErhöhung ein Charakteristikum des REMSchlafes und des Stadiums 1. Die Veränderungen der spektralen Leistungsdichte des SchlafEEGs waren nach Flu nitrazepam am ausgeprägtesten. Während die Stadienveränderungen in der folgenden Nacht nach Flunitrazepam und Flurazepam Stadium 1, 2 und 3&4 (nur Flu nitrazepam) betrafen, waren die Stadienanteile nach Triazolam unverändert. Spektralanalytisch liessen sich in der nach folgenden Nacht nach allen Pharmaka signifikante EEGVeränderungen erkennen. Während nach Flunitrazepam und Flurazepam die qualitativ gleichen Effekte wie in der Behandlungsnacht auftraten, die auf eine persistierende Pharmakonwirkung hin wiesen, war nach Triazolam nur noch eine Verminderung der Delta/ThetaAktivität zu erkennen. Die kurze Eliminationszeit von Triazolam lässt die Vermutung zu, dass diese Veränderungen wahrscheinlich nicht eine direkte Pharmakonwirkung widerspie geln, sondern möglicherweise Folge einer veränderten physio logischen Schlafregulation sind. Der Gegenstand von Untersuchung C waren die Wirkung und Nach wirkungen von Temazepam (20 mg, 30 mg) auf die motorische Aktivität. Weder am Tage noch in den nachfolgenden Nächten waren nach einer hypnotisch aktiven Dosis von 20 mg Temazepam objektive oder subjektive Nachwirkungen zu erkennen, während 30 mg Temazepam noch am Vormittag vermehrte Benommenheit be wirkte. Der multiple Schlaflatenztest erwies sich als wenig geeignet zur Erfassung von PharmakonNachwirkungen. Die kontinuierliche

4 139 Registrierung der spontanen Bewegungsaktivität zur Be schreibung von HypnotikaEffekten und Nachwirkungen be währte sich sowohl unter Labor als auch unter Alltagsbe dingungen. Die spektralanalytische Auswertung der EEGAufzeichnung des Nachtschlafes erwies sich als eine empfind liche Methode, die zur Erfassung von direkten Pharmakon Effekten und Nachwirkungen geeigneter erscheint als die konventionelle Stadienbeurteilung. Die Untersuchungsergebnisse bestätigten, dass auch nach ein maliger abendlicher Einnahme von längerwirkenden Benzodiazepi nen mit persistierenden Pharmakoneffekten zu rechnen ist, die mindestens noch in der nachfolgenden Nacht anhalten, während solche Residualwirkungen nach niedrig dosierten kurzwirkenden Benzodiazepinen nicht beobachtet wurden. Es wurde erstmals gezeigt, dass auch ein kurzwirkendes BenzodiazepinHypnotikum Veränderungen des SchlafEEGs in der folgenden Nacht bewirken kann. SUMMARY In three different studies, hypnotic efficacy, effects on nighttime sleep and aftereffects of benzodiazepine hypnotics after a single bedtime dose were investigated in healthy volunteers. The effects of the shorter acting triazolam and temazepam were compared to those of the longer acting nitrazepam, flunitrazepam and flurazepam. In each study all drugs proved to be effective hypnotics. They reduced nighttime motor activity and improved the selfrated quality of sleep. However, except for the lowest doses of triazolam and temazepam all drugs produced aftereffects. The aim of the first study was to investigate the effects of nitrazepam (10 mg), flunitrazepam (2.0 mg), and triazolam (0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg) on spontaneous motor activity, and

5 140 the residual effects during the next day. Residual effects consisted in a reduced daytime motor activity the next morning (flunitrazepam, triazolam 0.5 mg), in reduced psychomotor Performance (flunitrazepam), and in increased tiredness and grogginess (flunitrazepam, triazolam 1.0 mg). In the second night after triazolam (0.5 mg) rebound effects were seen which were evident as a subjectively and objectively less quiet sleep. The second study was focussed on the effects of flunitrazepam (2.0 mg), flurazepam (30 mg), and triazolam (0.5 mg) on the nighttime sleepeeg and motor activity as well as on aftereffects during the following day and the subsequent night. In the morning following drug intake pyschomotor efficiency was reduced for all hypnotics (only a tendency was seen for flurazepam). Flunitrazepam produced increased tiredness and grogginess, while flurazepam enhanced selfrated relaxation in the morning and even at noon. No subjective aftereffects were seen for triazolam. In the night of drug intake sleep stages were similarly affected by all hypnotics (reduction of stage 1 and REM, increase of stage 2). Stage 3 and 4 were not significantly changed. The effects revealed by allnight EEG spectral analysis were more prominent: delta/thetaactivity was reduced while sigma and betaactivity were increased. While the reduction of delta/thetaactivity was seen in each sleep stage, the increase of betaactivity occured specifically in stage REM and stage 1. Changes of spectral power density were most marked after flunitrazepam. In the following drugfree night sleep stages were still altered after flunitrazepam and flurazepam (reduction of stage 1, increase of stage 2, reduction of stage 3&4 after flunitrazepam), while no significant changes were seen after triazolam. Spectral analysis revealed for all Compounds per sistent EEGchanges in the first drugfree night. Flunitra zepam and flurazepam produced changes similar to those of the treatment night which pointed to a persistence of the initial drug effects. After triazolam only a reduction of

6 141 delta/thetaactivity was observed; in view of the Short elimination halflife of this hypnotic, these changes may not reflect direct drug effects, but may be a consequence of changes in physiological sleep regulation. The aim of the third study was to analyse the direct and residual effects of temazepam (20 mg, 30 mg) on nighttime and daytime motor activity. While an effective hypnotic dose of 20 mg temazepam caused no aftereffects during the next day and the following nights, a dose of 30 mg temazepam produced grogginess in the next morning. The multiple sleep latency test turned out to be not sufficiently sensitive for measuring residual drug effects. On the other side, the continuous recording of spontaneous motor activity by a wristworn activity monitor was a sen sitive method for detecting immediate and residual effects of hypnotics under laboratory conditions as well as under normal lifetime conditions. Allnight spectral analysis of the sleepeeg proved to be a highly sensitive technique for documenting effects and aftereffects of hypnotics which were not evident from the conventional sleep stage scoring. The results of the present studies confirm that after Single dose of longer acting benzodiazepines persisting drug effects may be detected at least throughout the first drugfree night, while such residual effects were not observed after short acting derivatives administered in low dosages. Nevertheless it was demonstrated for the first time that even a short acting benzodiazepine may produce EEGchanges in the next drugfree night.