Exon Skipping, eine Therapie für Duchenne Muskeldystrophie.

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1 Exon Skipping, eine Therapie für Duchenne Muskeldystrophie. Interview mit Dr. Gerard Platenburg, Präsident der Firma Prosensa B.V. Leiden, Holland. Dieses Interview habe ich, Dr. Günter Scheuerbrandt, am 19. Juli 2008 beim Jahrestreffen des PPMD, des amerikanischen Parent Project Muscular Dystrophy, aufgezeichnet. Der folgende Text ist die bearbeitete und verkürzte Version des gesprochenen Texts. Er wurde von Dr. Platenburg für die Information der Patienten, ihrer Familien und Betreuer genehmigt. Meine Fragen sind kursiv gedruckt, die Antworten von Dr. Platenburg in normaler Schrift. Die beiden Kapitel über Exon-Skipping und die klinischen Studien in Holland aus meinem letzten Forschungsbericht "Wege der Forschung für eine Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie" sind am Ende dieses Texts zur Einführung in dieses Interview wiederholt. In diesem Interview sollten wir nicht das wiederholen, was ich in meinem letzten Duchenne-Forschungsbericht über Exon Skipping erklärt habe, sondern über die Zukunft sprechen, die weitere Entwicklung dieser Technik, die wohl die am weitesten vorangeschrittene von allen Forschungswegen ist. Der systemische Exon-Skipping Versuch. Sie haben den ersten lokalen klinischen Versuch erfolgreich beendet und beginnen jetzt mit der systemischen Studie. Ja, wir begannen die systemische Studie im Mai dieses Jahres. Die Jungen bekommen die Antisense-Oligoribonukleotide, die AONs, zum Skippen von Exon 51 durch subkutane Injektionen unter die Haut. Dies ist ein Versuch, bei dem wir verschiedene AON-Mengen testen werden, von einem halben bis zu 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, die fünf Wochen lang einmal pro Woche injiziert werden. Ich habe einmal ausgerechnet, daß die Dosis von 10 mg/kg für einen 30 kg schweren Jungen 300 mg jede Woche bedeutet. Ja, 300 mg bei der hohen Dosis, das würde nicht mehr Substanz sein als eine Aspirin-Tablette enthält. Wir beginnen mit der niedrigsten Dosis, und wenn es sich zeigt, daß es sicher ist, zu einer höheren Dosis zu gehen, werden wir das tun. Jede Woche bekommt einer der 12 kleinen Jungen die erste von seinen fünf Injektionen. Und wir haben die Erlaubnis, die Studie um drei weitere Jungen zu erweitern, wenn wir die Dosis noch weiter optimieren wollen. Die subkutane Injektion wurde gewählt, weil sie die einfachste ist, das Medikament zu geben, der Hausarzt der Familie könnte es tun. Und am Ende des Versuchs, wenn Sie alle Jungen behandelt haben, werden Sie warten müssen, um zu sehen, ob neues geskipptes Dystrophin erschienen ist. Bedeutet das, daß Biopsien durchgeführt werden müssen? Ja, wir werden Biopsien machen, jedoch nicht bei allen Jungen schon vor der Studie, auf jeden Fall bei allen aber nachher. Und die Jungen sind alle aus der Gegend um die Studienzentren herum in Schweden, Belgien und Leiden? Ich frage, weil ich dauernd Anfragen aus Polen, Pakistan und anderen weit entfernten Ländern bekomme: "Kann mein Sohn nicht auch teilnehmen?" Das Studienprotokoll hat Anfangskriterien. Es sind die Ärzte, die uns sagen, ob ein Junge teilnehmen kann oder nicht. Sie haben also zu entscheiden. Ich habe da nichts zu sagen. Unsere Firma ist nur der Organisator. Wenn ein Duchenne Junge in einem der lokalen Krankenhäuser in der Nähe der Studienzentren bekannt ist, hat er eine gute Chance, teilnehmen zu können. Die Jungen müssen in nahen Krankenhäusern betreut werden. Man kann sie nicht aus Afghanistan einfliegen. Und die Familien wissen ja, daß zumindest bei der lokalen Studie kein klinischer Nutzen erwartet werden konnte. Aber jetzt, bei der systemischen Studie, wird es doch zu einer Verbesserung der Funktion kommen? Ja, das kann sein, ich hoffe es. Wie ich verstanden habe, versuchen Sie, 20 bis 30% der normalen Menge an Dystrophin zu erhalten. Ich wäre glücklich, wenn wir das erreichen. Bei der lokalen Studie fanden Sie nur etwa 3 bis 12% der normalen Menge in den noch vorhandenen Muskelfasern..Ja, aber ich denke, das ist schwierig zu vergleichen. In der lokalen Studie gab es nur eine einzige Injektion und die war sehr lokalisiert. Bei der Biopsie nach der Behandlung bekommt man auch eine Menge von unbehandeltem Muskelgewebe aus der Injektionsstelle. Deshalb könnt das Ergebnis zu niedrig sein. Und es hätten auch noch andere Dinge die Analyse beeinflussen können. Diese erste Studie zeigte, daß Exon-Skipping im Muskel eines Kindes funktioniert. Wir werden die Studie nicht wiederholen, wir sind mit ihren Resultaten zufrieden. Aber jetzt beginnt die entscheidende Entwicklung. Und wir erwarten einen klinischen Nutzen für die Kinder in der systemischen Studie. Die nächsten Exons, die geskippt werden. Bei allen Jungen, die an diesem systemischen Versuch teilnehmen, muß das Exon 51 geskippt werden. Welche Exons werden die nächsten sein, deren Skippen Sie entwickeln? Wir arbeiten jetzt an der Entwicklung von zwei Antisense-Molekülen zum Skippen der Exons 51 und 44. Solange wir es finanzieren können, werden wir sie weiter- 1

2 entwickeln bis wir einen therapeutischen Nutzen sehen. Und dann haben wir die AONs identifiziert für das Skippen anderer Exons, die zusätzlich nach den beiden ersten entwickelt werden sollen. Dafür haben wir eine erste Liste, auf der die Exons 43, 45, 46, 50, 52 und 53 stehen. Und wir haben die AONs für jedes dieser Exons bereits hergestellt. Und was geschieht mit den anderen Exons, vor allem mit denen am Anfang des Dystrophin-Gens? Ich brauche kein Exon auszunehmen, das nicht auf dieser ersten Liste steht. Wir brauchen einfach solch eine Liste, um vorauszuplanen. Wir wissen, was wir tun wollen, und wir haben die Kosten schon berücksichtigt. Wir werden an weiteren Exons arbeiten, wenn wir das können. Das ist einfach auch ein finanziellen Problem, und wir brauchen dann auch mehr Leute. Aber die jetzige klinische Studie wird an den drei klinischen Zentren durchgeführt. Werden die Leute dort von Ihrer Firma bezahlt? Nein, sie sind Angestellte der Kliniken. Aber wir beteiligen uns an den Kosten der klinischen Studie. Wieviel wird die systemische Studie Ihrer Firma kosten? Millionen von Euros. Die nächste klinische Studie. Wird man die Injektionen später wiederholen müssen? Werden Sie diese Frage klären, wenn Sie mit der jetzigen Studie fertig sind? Das wird dann die nächste Stufe sein, eine Phase-IIb- Studie. Aber die ist noch nicht vollständig geplant. Wir haben darüber noch nicht mit den Genehmigungsbehörden gesprochen, von denen wir wieder einer Erlaubnis brauchen. Die neue Studie wird der entscheidende Versuch sein, bei dem wir viel mehr Jungen behandeln werden, etwa 100 mindestens sechs Monate lang. Wieviel Zeit brauchen Sie für die jetzige Studie und dann auch für die neue IIb-Studie? Die jetzige Studie wird bis etwa Ende dieses Jahres fertig sein, und ich denke, für die IIb-Studie werden wir mindestens neun Monate brauchen. Aber wenn wir mit den Injektionen der jetzigen Studie fertig sind, müssen wir erst die Ergebnisse auswerten, bevor wir mit der großen Studie IIb beginnen können. Wann werden die AONs fertig sein? Sie erinnern sich an unser erstes Interview über Exon-Skipping 2004 in Monaco. Professor Gertjan van Ommen sagte damals, es wird etwa 10 Jahre dauern - das würde dann 2014 sein -, bis die ersten AONs für die Patienten fertig sein werden. Ist das nicht ziemlich realistisch? Ich denke, das ist realistisch. Aber wenn wir die Behörden auf unserer Seite haben und unsere Daten so gut sind, daß wir einen deutlichen klinischen Nutzen nachweisen können, dann, denke ich, kann das Ganze etwa schneller gehen. Die notwendigen Genehmigungen. Brauchen Sie nur die Erlaubnis der holländischen Genehmigungsbehörden, oder auch von anderen? Für die klinischen Studien nur von den holländischen. Um ein Produkt aber auf den Markt bringen zu können, müssen wir über die europäische EMEA und die amerikanische FDA gehen. Es wird immer noch diskutiert, ob die ganzen Genehmigungsverfahren für jedes einzelne AON notwendig sein werden oder nicht. Können wir hoffen, daß eine allgemeine Genehmigung für alle AONs später genügen wird? Unser jetziges Programm gilt nur für die beiden ersten Produkte. Wenn sie sicher und wirksam sind, werden wir versuchen, die Behörden zu überzeugen, daß es ein Schnellverfahren für die anderen geben sollte, um die Entwicklung der AONs für die Exons zu beschleunigen, die nach 51 und 44 kommen. Und werden das mehr als die auf der ersten Liste sein? Im Prinzip, ja. Die Herstellung der AONs. Wer produziert die AONs? Ich denke, Sie sagten einmal, daß sie in Ihrer Firma synthetisiert werden. Ein Teil der Produktion geschieht bei Firmen in den Vereinigten Staaten. Wir werden uns aber später auch in unserer Firma daran beteiligen. Diese AONs werden also ihr erstes Produkt für eine Duchenne-Therapie sein. Wir denken, daß die Technik auch bei anderen Krankheiten angewendet werden kann. Deshalb entwickeln wir AONs und Behandlungsmöglichkeiten auch für myotone Dystrophie, spinale Muskelatrophie und die Huntington- Krankheit (Veitstanz), die auch möglicherweise durch eine Modifikation des RNA-Spleißens behandelt werden können. Aber das ist noch ganz am Anfang der Entwicklung. Die AONs gegen Duchenne werden unsere ersten Medikamente sein, die in die Klinik gehen. Der Preis der AONs. Wissen Sie schon etwas über die Kosten? Sie werden Kilogramm-Mengen der AONs in reiner Form brauchen. Wieviel wird zum Beispiel eine Injektion kosten, oder die Behandlung für einen Monat, für ein Jahr? Der Preis wird von vielen Faktoren abhängen, vom Weg der Vermarktung und wieviel Geld investiert wurde, von vielen anderen Dingen auch. Es wäre schwierig für mich, hier Zahlen zu nennen. Aber es wird sicher nicht eine billige Behandlung sein. Wir müssen realistisch sein. Wir investieren sehr viel, aber wenn die AONs wirklich klinisch erfolgreich sind, wird ihr hoher Preis gerechtfertigt sein. Falls die Medikamente wirksam und zugelassen sind, nehme ich an, daß unsere Krankenversicherungen in Deutschland die Exon-Skipping-Behandlung bezahlen werden, auch wenn das, sehr teuer ist. Das ist auch in anderen Ländern so, auch in Holland. Vertrieb der AONs. Ich habe einmal ausgerechnet, daß in der ganzen Welt etwa eine halbe Million Duchenne- Patienten leben. Wie viele davon werden Exon-51-Skipping brauchen? 15% aller Duchenne-Jungen würden Exon-51-Skipping brauchen, das wären Aber, um realistisch zu sein, würde ich sagen, daß der Markt am Anfang dafür etwa sein wird. Werden Sie die AONs selbst vermarkten, oder werden Sie das über Händler machen? Das würden wir gern selbst machen. Aber es gibt auch 2

3 die Möglichkeit, mit anderen Firmen zusammenzuarbeiten. Wir wollen es soweit wie möglich alleine tun, aber man weiß ja nicht, was wirklich kommt. Die Struktur der neuen Dystrophine. Sie werden verschiedene geskippte Proteine bekommen in Jungen mit verschiedenen Deletionen. Kennen Sie schon alle diese verkürzten Dystrophine? Wir kennen einige von ihnen, besonders die, die in den Jungen produziert wurden, die an der ersten, der lokalen Studie teilnahmen. Aber wir wissen nicht, ob alle, die nach den anderen Skippings entstehen werden, zu Becker-Symptomen führen werden. Multi-exon-Skipping. Bei vielen Patienten wird mehr als ein Exon geskippt werden müssen. Arbeiten Sie auch über solch ein Multi-Exon-Skipping? Es gibt da die theoretische Voraussage, daß das Skippen der 11 Exons 45 bis 55 eine Therapie für 63% aller Duchenne-Patienten sein wird. Und Professor Terry Partridge arbeitet mit dystrophischen Hunden, die ein Multi-Exon-Skipping brauchen. Ja, aber ein Hund ist ein Hund. Wir arbeiten auch über Multi-Exon-Skipping, aber es ist sehr schwierig. Es wäre toll, wenn man wirklich 11 Exons auf einmal skippen könnte. Wenn wir eine gute Kombination von AONs, ein Cocktail, dafür hätten, würden wir das machen. Bisher haben wir nichts, das funktionieren würde. Die beiden Arten von AONs. Sie arbeiten mit den 2'O- Methyls. Welches ist der Grund, sie zu verwenden, wenn die Engländer und Steve Wilton denken, daß die Morpholinos effektiver sind? Doch die gehen nicht ins Herz, oder vielleicht nur, wenn man das Herz mit Ultraschall bestrahlt. Als wir mit unserer Arbeit begannen, mußten wir eine Entscheidung treffen aufgrund unserer Daten, die wir damals hatten. Und die zeigten, daß die 2'O-Methyls sehr gut in unseren Händen funktionierten. Außerdem sind sie einfach herzustellen, deswegen entschieden wir uns, mit ihnen zu arbeiten. Man kann seine Strategie nicht jeden Tag ändern, denn die Entwicklung eines Produktes ist sehr komplex, dauert lange und kostet viel. Was die anderen machen, ist Optimierung. Wenn es wirklich einen besseren Weg gibt, dann würden wir uns dafür interessieren. Aber dann wären wir dort, wo wir schon vor drei Jahren waren, als wir anfingen. Wir werden also mit den 2'O-Methyls weiterarbeiten, die wir übrigens auch optimieren. Die Firma Prosensa. Können Sie uns etwas über Ihre Firma Prosensa sagen? Ist sie unabhängig, wie wird sie finanziert, kann man Aktien kaufen, und wenn ja, zu welchem Preis? Wir sind eine private unabhängige Firma. Sie können also keine Aktien kaufen, noch nicht. Was die Finanzierung betrifft, so haben wir viele Eltern-Organisationen, die uns helfen. Und ohne deren Hilfe würden wir nicht existieren. Wir haben auch einige Risikokapital-Gesellschaften, die uns unterstützen. Im Augenblick sind wir für die laufende klinische Studie gut finanziert, und ich versuche jetzt, mehr Geld für die nächste, die entscheidende Studie zu bekommen. Wie viele Leute arbeiten in Ihrer Firma? Wir haben jetzt etwa 30, wir sind ja noch ziemlich jung, aber, wenn alles gut geht, werden wir schnell wachsen. Einige abschließende Worte. Zum Abschluß dieses Interviews sollten Sie bitte ein paar Schlußworte sagen, nicht zu mir allein, sondern auch zu den Patienten und ihren Familien. Ja, ich bin sehr optimistisch. Die Ergebnisse der ersten klinischen Studie zeigen, daß wir die AONs in das Muskelgewebe hineinbekommen und daß Exon-Skipping in Duchenne-Jungen funktioniert. In den kommenden Monaten wird es sich zeigen, ob die vielen Jahre intensiver Arbeit und die Investition von viel Kapital sich gelohnt haben. Ich denke, wir sind mit viel Erfolg Schritt für Schritt vorangekommen. In etwa einem halben Jahr werden wir mehr wissen, viel mehr. Und ich bin wirklich glücklich und dankbar für die Unterstützung der Eltern Organisationen, weil ich ohne die Hilfe der Familien nicht hier sein würde. Sehr vielen Dank für dieses Interview, auch im Namen der Familien und deren kranken Söhne, sowie allen anderen, die es lesen werden. Als Einführung zu diesem Interview sind hier zwei Kapitel über Exon-Skipping im allgemeinen und über die klinischen Studien in Holland angefügt, die Teil meines letzen Forschungsberichtes "Wege der Forschung nach einer Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie" sind, den ich im Juni 2008 veröffentlicht habe. Den vollständigen Bericht auf Deutsch, Englisch und Spanisch, sowie die drei vorangegangenen Berichte, können Sie im Internet unter sehen und herunterladen. In diesen Berichten habe ich auch die biochemischen und genetischen Grundlagen der Duchenne-Muskeldystrophie erklärt. Diejenigen, die meine zukünftigen Berichte und Interviews per erhalten möchten, sobald sie fertig sind, schicken mir bitte ihre Mail-Adresse an Exon-Skipping ist keine Heilung. Mit der Exon-Skipping-Technik (Überspringen von Exons) versucht man, die schnelle Duchenne- in die mildere Becker-Muskeldystrophie zu verlangsamen. Diese Methode verändert nicht das Gen selbst mit seiner Mutation, sondern beeinflußt nur, wie die genetische Information des geschädigten Gens abgelesen und weiterverarbeitet wird. Exon-Skipping wird deshalb keine vollständige Heilung der Duchenne-Dystrophie sein; es wird nur das Ausmaß ihrer Symptome abmildern, es wird nur eine Therapie sein. Wenn eine Mutation, eine Deletion, Duplikation oder Punktmutation, das Leseraster der, mrna, verschoben und damit Duchenne-Dystrophie ausgelöst hat, kann das Raster wiederhergestellt werden, wenn aus der mrna ein oder mehrere Exons mit Antisense-Oligoribonukleotiden, AONs, künstlich entfernt werden. Dies sind kurze RNA- Stücke, deren Sequenzen so konstruiert sind, daß sie sich gezielt und genau an ihre komplementäre Sequenz der PrämRNA innerhalb des zu entfernenden Exons oder in seinen Endregionen anlagern und nirgendwo sonst. Diese AONs beeinflussen dadurch den Spleißprozeß, so daß das oder die ungewünschten Exons nicht mehr in der mrna 3

4 enthalten sind, sie werden geskippt, übersprungen. Da die geskippte mrna kürzer als normal ist, ist das Dystrophin-Protein auch kürzer, es enthält weniger Aminosäuren. Wenn die fehlenden Aminosäuren Teil unwichtiger Regionen sind, z.b. der Stabregion, kann das kürzere Protein noch seine stabilisierende Aufgabe für die Muskelzellmembranen erfüllen. Das Ergebnis ist dann eine Änderung der schweren Duchenne-Symptome in die der viel milderen der Becker-Dystrophie. Für die ersten klinischen Exon-Skipping-Studien werden zwei Arten von chemisch stabilisierten AONs verwendet. Sie müssen stabilisiert sein, weil sie dann in den Muskelzellen nicht oder nur langsam von Enzymen zerstört werden, die Nukleinsäuren abbauen. Die zwei Typen dieser AONs sind die 2'O-Methyl-Phosphorothioate, die zu 2 O-Methyls abgekürzt werden, und die Morpholinos. Klinischer Exon-Skipping-Versuch in Holland. Der erste klinische Versuch an Menschen mit der Exon-Skipping-Technik wurde in Holland zwischen Januar 2006 und März 2007 durchgeführt. Er war nur geplant, um einen proof of principle (einen grundlegenden Beweis) zu liefern, aber nicht, um den behandelten Jungen einen therapeutischen Vorteil zu bringen. Es war eine lokale Studie an einer kleinen Stelle eines einzelnen Muskels, des Tibialisanterior-Muskels des Schienbeins, der mit dem 2 O- Methyl-Antisense-Oligoribonukleotid PRO051 gegen Exon 51 behandelt wurde. Die holländischen Forscher hatten in Laboratoriumsexperimenten mit diesem Typ eines chemisch stabilisierten AONs bereits viele Jahre gearbeitet. Dabei konnten sie Dystrophin-Exons in Muskelzellen nicht nur in Zellkulturen erfolgreich skippen, sondern auch in lebenden Mäusen und Hunden nach lokalen und systemischen Injektionen (in den Blutkreislauf). Vor dem Beginn dieser ersten klinischen Exon-Skipping-Studie wurden klinische und molekulargenetische Tests für jeden teilnehmenden Jungen durchgeführt, um sicher zu sein, daß die Exon-Skipping-Methode in den lebenden Jungen tatsächlich Becker-Dystrophin mit der erwarteten Struktur erzeugen wird. Vier Jungen, die schon den Rollstuhl benutzen mußten, nahmen an dieser offenen Studie teil. Sie waren zwischen 10 und 13 Jahre alt und hatten nachgewiesene Deletionen der Exons 50, 52, and ihres Dystrophin-Gens. Sie wurden hintereinander behandelt, d.h., nur nachdem bei einem Jungen die Ergebnisse positiv waren und keine ernsten Nebenwirkungen auftraten, wurde der nächste Junge behandelt. Jeder Junge erhielt einmalig vier Injektionen von 0,2 mg PRO051 gelöst in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9% NaCl) unter lokaler Anästhesie in eine kleine Region von 1,5 cm Länge des Tibialis-anterior-Muskels. Nach vier Wochen wurde an der Injektionsstelle etwas Muskelgewebe durch eine Biopsie entnommen und auf die erwartete geskippte mrna und das verkürzte Dystrophin getestet. Diese Tests zeigten, daß 64%, 85%, 97% und 73% der noch vorhandenen dystrophischen Fasern nach dieser Behandlung neues Dystrophin an ihren Membranen enthielten. Im Vergleich zu Laminin-α2, einem Protein, das nicht von der Dystrophie betroffen ist, betrug der Gehalt an neuem Dystrophin 33%, 35%, 17% und 25%. Dieser Vergleich berücksichtigt das Ausmaß der Muskeldegeneration. Ohne diese Korrektur hatte der 13 Jahre alte Junge mit sehr viel Bindegewebe und Fett in seinen Muskeln nur 3% der normalen Mengen an Dystrophin, während es beim Jungen mit den am wenigsten betroffenen Muskeln 12% waren. Molekulare Sequenzierungsmethoden bewiesen dann, daß das neue Dystrophin die erwartete Struktur mit einem wiederhergestellten Leseraster hatte. Es war nicht möglich festzustellen, ob die Menge des neuen Dystrophins genügt hätte, um den Fortschritt der Krankheit im gesamten Muskel zu verzögern, weil das Volumen des behandelten Muskelgewebes zu klein war. Diese Ergebnisse bedeuten, daß eine Exon-Skipping- Behandlung, sobald sie zur Verfügung steht, begonnen werden müßte, solange die meisten Muskeln noch weitgehend intakt sind, d.h., sofort nachdem die Mutation, die das Leseraster verschoben hat, nachgewiesen wurde. Die holländischen Forscher haben jetzt eine Phase-I/II klinische Studie begonnen, um die Wirkung, die Sicherheit, die Verträglichkeit und die möglichen Nebenwirkungen des PRO051-AONs zu überprüfen, das systemisch in den Blutkreislauf injiziert wird, damit es alle Muskeln erreichen kann, auch die der Lungen und des Herzens. Die Studie ist eine Zusammenarbeit der Universitäten Löwen in Belgien und Leiden in Holland, sowie des Königin- Silvia-Kinderkrankenhauses in Schweden. Die teilnehmenden Patienten werden zur Zeit ausgewählt. Die Injektionen werden subkutan erfolgen (unter die Haut), weil bereits an Mäusen und Affen gezeigt werden konnte, daß diese Anwendung ohne ernste Nebenwirkungen zu Exon-Skipping in allen getesteten Muskeln einschließlich des Herzens und des Zwerchfells führt, und weil dadurch die vielen Arzt- und Krankenhausbesuche vermieden würden, falls wiederholte Behandlungen notwendig werden sollten. Die Exon-Skipping-Technik mit den 2 O-Methyl- AONs wurde an der Universität Leiden von Prof. Gertjan van Ommen, Dr. Judith van Deutekom and ihren Teams entwickelt, aber für die Organisation und die Durchführung der klinischen Versuche ist jetzt die Firma Prosensa B.V. in Leiden unter ihrem Präsidenten Dr. Gerard Platenburg verantwortlich. Dr. van Deutekom ist jetzt Forschungsdirektorin von Prosensa. An dieser systemischen Studie werden zwölf 5 bis 15 Jahre alte Duchenne-Jungen teilnehmen, sie wird fünf Wochen dauern mit einer subkutanen Injektion in jeder Woche. Weil noch nicht bewiesen wurde, ob die bei den Tierversuchen verwendete AON-Dosis auch in Kindern sicher sein wird, wird man den systemischen Versuch mit einer sehr niedrigen Dosis von 0,5 mg/kg/injektion beginnen, die dann langsam bis maximal 10 mg/kg/injektion erhöht wird (Dosis-Eskalation). Prosensa hat bereits Gramm-Mengen des AONs gegen Exon 51 in klinischer Reinheit für die kommende Studie produziert. Es sind auch schon AONs mit optimierten Strukturen gegen die Exons 43, 44, 45, 46, 50, 52 and 53 hergestellt worden. Alle diese AONs, einschließlich des Anti-51-AONs, würden es erlauben, über 65% aller Patienten mit Deletionen zu behandeln. Aus finanziellen Gründen entwickelt Prosensa aber zur Zeit nur die AONs gegen die Exons 44 und 51 für die volle klinische Anwendung und die Vermarktung. 4

5 Die Firma braucht mehr Kapital für die Entwicklung anderer AONs und dankt für die bedeutende finanzielle Unterstützung von Elternorganisationen wie die Parent- Projects in Holland und Deutschland, von der französischen Muskeldystrophiegesellschaft AFM und von anderen Organisationen. Die Einzelheiten der lokalen klinischen Studie wurden von Dr. Judith van Deutekom und ihren Kollegen mit einem Kommentar von Professor Eric Hoffman am 27. Dezember 2007 im New England Journal of Medicine veröffentlicht: Van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, et al. Local dystrophin restoration with antisense oligonucleotide PRO051 (Lokale Wiederherstellung des Dystrophins mit Antisense-Oligonukleotid PRO051),. N Engl J Med 2007; 357; ; 357; Hoffman, EP. Skipping toward personalized molecular medicine (Springen zu einer personalisierten molekularen Medizin),.N Engl J Med 2007; 357; Wer die Pdf-Dateien dieser Veröffentlichungen haben möchte, der sollte mir bitte seine - Adresse schicken an Ich danke dem amerikanische Parent Project Muscular Dystrophy PPMD für die Einladung zur Teilnahme an der Jahrestagung in Philadelphia, 16. bis 20. Juli Dem PPMD und dem European Neuromuscular Network TREAT-NMD danke ich außerdem für die Beteiligung an den Kosten für das Schreiben und Bearbeiten dieses Interview sowie meiner Duchenne- Forschungsberichte. Gerard Platenburg, PhD. President of Prosensa B.V. Wassenaarseweg AL Leiden, Holland Phone: Internet: TREAT-NMD Neuromuscular Network Institute of Human Genetics, Newcastle University Newcastle upon Tyne, NE1 3BZ, UK Internet: Parent Project Muscular Dystrophy 1012 North University Blvd. Middletown, Ohio 45042, USA Tel.: , Internet: Dr. rer. nat. Günter Scheuerbrandt. Im Talgrund Breitnau, Deutschland Internet: 5

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