Konformität gemäß Vorschrift

Transkript

1 THORNTON Leading Pure Water Analytics Konformität gemäß Vorschrift Konformität von Pharmawasser gemäß weltweit geltender Pharmakopöen

2 Inhaltsverzeichnis Seite 1. Standards für Wasserreinheit 3 2. Was ist USP? Leitfähigkeit und Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs (TOC) zur Überwachung der Wasserreinheit: 3 3. ziele der USP <645> USP <645> Leitfähigkeit Vorteile der Online-Prüfung Temperatur und USP <645> <645> Leitfähigkeitsmessung Stufe Stufen 2 und Übersicht der Kalibrieranforderungen gemäß USP <645> Empfohlenes Kalibrierverfahren Kalibrierung von Transmitter oder Messelektronik Sensorkalibrierung Häufig verwendete Methoden zur Verifizierung/ Kalibrierung der Zellkonstanten von Sensoren Häufig verwendete Methode zur Verifizierung/ Kalibrierung des Temperaturfühlers im Sensor (RTD) Kalibrierung der Zellkonstanten digitaler Leitfähigkeitssensoren Kalibrierhäufigkeit 9 4. Temperatur und USP <1644> USP <643> Gesamtgehalt an organischem Kohlenstoff (TOC) Nachweis der Systemeignung (System Suitability Test, SST) Das SST-Verfahren Validierung der abschließenden Spülung für Cleaning-in-place (CIP) 12 Thornton wurde 1964 von Dr. Richard Thornton (Professor am Massachusetts Institute of Technology, MIT) gegründet und gehört seit 2001 zur Division Prozessanalytik von METTLER TOLEDO. Das Unternehmen hat sich eine Stellung als Marktführer durch innovative Analysegeräte und Sensoren für Reinund Reinstwasseranwendungen erarbeitet, die in zahlreichen Branchen Anwendung finden: Pharmaindustrie, Biotechnologie, Mikroelektronik und Stromerzeugung. Mitarbeiter von METTLER TOLEDO Thornton engagieren sich in den verschiedensten wissenschaftlichen Organisationen wie z.b. ASTM, ISPE, PDA, AIChE, SEMI und USP. Schwerpunkte unserer umfangreichen Forschungen: Leitfähigkeit von Reinstwasser Reinstwasser mit hoher Temperatur TOC und Ozon (O 3 ) Gelöster Sauerstoff und CO 2 Kalibrierung und Temperaturkompensation ISM bietet weitaus mehr als nur eine Messung Intelligent Sensor Management (ISM) ist eine bewährte Technologie integriert in einen Sensor, der ein stabiles digitales Signal ausgibt, einzigartige Werks- und aktuelle Kalibrierdaten speichert und Voraussagen zum Wartungsbedarf eines Sensors sowie zu Kalibrierung oder Austausch liefert. 7. EP, JP, ChP, IP und weitere anforderungen gemäß Pharmakopöen anforderungen Konformität mit FDa 21 CFR Part 11 und EC GMP anhang Wann gilt 21 CFR Part 11? Systemzugriff und Datenschutz METTLER TOLEDO Thornton - Beiträge zur Normenentwicklung 18 2 METTLER TOLEDO Konformität von Pharmawasser

3 Standards für Wasserreinheit und USP 1. Standards für Wasserreinheit Reinwasser (PW), hochgereinigtes Wasser (HPW), Wasser für Injektionszwecke (WFI) und Reindampf werden weltweit in Herstellungsprozessen der Pharmaindustrie eingesetzt. Sowohl nationale als auch internationale Behörden haben Qualitätsstandards für Wasser, Reinwasser und andere Wasserqualitäten aufgestellt. Dazu zählen: United States Pharmacopeia (USP) Europäisches Arzneibuch (European Pharmacopeia, EP) Japanese Pharmacopeia (JP) Chinese Pharmacopeia (ChP) Indian Pharmacopeia (IP) 2. Was ist USP? Die USP (United States Pharmacopeia) ist eine regierungsunabhängige und offizielle öffentliche Normierungsbehörde für alle verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Arzneimittel, Kosmetika und andere Produkte der Gesundheitsfürsorge, die in den USA hergestellt und verkauft werden. Die USP legt ebenfalls weithin anerkannte Normen für Lebensmittelzutaten und Nahrungsergänzungsmittel fest. Des Weiteren besteht ihre Aufgabe in der Vorgabe von Normen bezüglich Qualität, Reinheit, Konzentration und Konsistenz dieser Produkte, die wichtig für die öffentliche Gesundheit sind. USP-Standards werden weltweit in mehr als 130 Ländern anerkannt und umgesetzt. Diese Standards tragen seit nahezu 200 Jahren zur Sicherung der öffentlichen Gesundheit auf der ganzen Welt bei. 2.1 Leitfähigkeit und Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs (TOC) zur Überwachung der Wasserreinheit Die Leitfähigkeit und der Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs (TOC) dienen zur Messung von Verunreinigungen mit Ionen und organischen Verbindungen in Reinwasser, Wasser zu Injektionszwecken (WFI) und Reindampfkondensaten. Mit den Kapiteln <645> Wasserleitfähigkeit und <643> Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs der United States Pharmacopeia wurden erstmals Prüfmethoden zur Anlagenverifizierung, Online-Prozesssteuerung und Freigabe von Wasser für die Produktion eingeführt. USP-Spezifikationen führen weder zu einer Einschränkung noch zu einer Unterbindung der Verwendung alternativer Techniken. Sie bieten eine Hilfestellung bei der Qualifizierung dieser Analysesysteme, der Interpretation von Geräteergebnissen und legen Normen für die Messgeräteausstattung fest, die zur Bestimmung von TOC- und Leitfähigkeitswerten eingesetzt werden, wie z.b. der Nachweis der Systemeignung (System Suitability Test - SST), Nachweisgrenzen, Auflösung und Kalibrieranforderungen für Sensoren und Transmitter oder die Messelektronik. Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO 3

4 Ziele der USP <645> 3. ziele der USP <645> 1. Sicherstellung der Integrität bestehender Wasserqualität 2. Ersatz für veraltete nasschemische Analysemethoden 3. Quantifizierung von Prüfergebnissen 4. Förderung der Online-Prüfung 5. Reduzierung der erforderlichen Prüfhäufigkeit 6. Verbesserung der Zuverlässigkeit von Prüfungen 3.1 USP <645> Leitfähigkeit Die Wasserqualitäten für pharmazeutische Zwecke umfassen Wasser für Injektionszwecke (Water For Injection, WFI), hochgereinigtes Wasser (Highly Purified Water, HPW), Reinwasser (Purified Water, PW) und Reindampf. Die meisten Pharmakopöen weltweit haben Vorgaben für die Herstellung dieser Wasserqualitäten aufgestellt. In den USA sind die Vorschriften zur Leitfähigkeit in der US- Pharmakopöe in Kapitel <645> niedergelegt, das mit den anderen, weltweit geltenden Pharmakopöen harmonisiert ist. Leitfähigkeitsprüfungen sind gemäß USP eine der Anforderungen für Reinwasser, Wasser für Injektionszwecke und Reindampfkondensate. Die USP <645> ist eine 3-stufige Prüfmethode, die entweder Online- oder Offline-Prüfungen erfordert. In Stufe 1 erfolgen Online-Leitfähigkeitsprüfungen. Die Stufen 2 und 3 umfassen Offline-Prüfungen. Im Dezember 2008 wurde die USP <645> zur Förderung des Einsatzes von Online-Prüfungen geändert: «Die Online-Leitfähigkeitsprüfung sind Messungen in Echtzeit. Sie bieten Möglichkeiten der Prozesssteuerung, Entscheidungsfindung und Eingriffen. Bei der Entnahme von Wasserproben für Offline-Leitfähigkeitsmessungen ist auf besondere Sorgfalt zu achten. Die Probe könnte durch die Probeentnahmemethode, den Probenbehälter und Umweltfaktoren wie dem Kohlendioxidgehalt der Umgebungsluft und Dämpfe, die organische Bestandteile enthalten, beeinträchtigt werden.» Vorteile der Online-Prüfung Online-Prüfungen bieten zahlreiche Vorteile. Ein wesentlicher Vorteil liegt darin, dass bei Online- Prüfungen Fehler im Zusammenhang mit der Entnahme, der Handhabung und dem Transport der Probe begrenzt bzw. ausgeschlossen werden. Außerdem ermöglichen Online-Prüfungen auch bei kontinuierlicher Wasserproduktion und fortlaufendem Verbrauch die Messung von Daten in Echtzeit. Sie lassen sich aufzeichnen und analysieren und liefern Prozessinformationen in Echtzeit sowie eine lückenlose Protokollierung aller Daten zur Wasseraufbereitung. Online-Prüfungen bieten eine einfache, kostengünstige Alternative zu Messungen mittels Offline-Prüfungen. Einhaltung von Vorschriften leicht gemacht ISM vereinfacht die Einhaltung behördlicher Vorschriften durch Speicherung der Daten zur Kalibrierung im Sensor. Das bedeutet weniger handschriftlichen Protokollbedarf. 4 METTLER TOLEDO Konformität von Pharmawasser

5 Ziele der USP <645> 3.2 Temperatur und USP <645> Einer der wichtigsten Parameter bei der Erfassung von Änderungen in der Wasserqualität ist die Temperatur. Sie hat einen maßgeblichen Einfluss auf Leitfähigkeitsmessungen von Wasserproben. USP <645> beschreibt die Bedeutung der Temperatur wie folgt: «Da die Temperatur einen erheblichen Einfluss auf Leitfähigkeitsmesswerte von Wasserproben hat, insbesondere bei hohen und tiefen Temperaturen, korrigieren viele Geräte automatisch den tatsächlichen Messwert und zeigen einen theoretischen Wert an, der einer Temperatur von 25 C entspricht. In der Regel geschieht dies durch den Einsatz von Temperaturfühlern, die in den Leitfähigkeitssensor eingebaut sind sowie mithilfe eines algorithmus im Geräte-Messkreis. Dieser algorithmus zur Temperaturkompensation ist möglicherweise nicht genau genug. Bei den mit dieser Methode gemessenen Leitfähigkeitswerten handelt es sich um nicht-temperaturkompensierte Messungen.» Anders ausgedrückt erfordert USP <645> aufgrund der unzureichenden Vergleichbarkeit der Algorithmen für die Temperaturkompensation verschiedener Hersteller nicht-temperaturkompensierte Leitfähigkeitsmessungen. Geräte von METTLER TOLEDO Thornton protokollieren sowohl nicht kompensierte als auch kompensierte Messungen unter Verwendung desselben Transmitters und Sensors. 3.3 <645> Leitfähigkeitsmessung Stufe 1 Stufe 1 befasst sich mit der Online-Messung. Es werden die Online-Temperatur und die nicht-temperaturkompensierte Leitfähigkeit gemessen. Der gemessene Temperaturwert wird auf das nächste 5 C-Intervall abgerundet, und der berichtigte Temperaturwert ist der untenstehenden Tabelle zu entnehmen. Wenn die gemessene Leitfähigkeit kleiner als der in dieser Tabelle angegebene Grenzwert ist, entspricht das Wasser den Anforderungen gemäß <645>. Stufe 1: anforderungen an Temperatur und Leitfähigkeit Temperatur ( C) Maximale Leitfähigkeit (µs/cm) Temperatur ( C) Maximale Leitfähigkeit (µs/cm) 0 0,6 55 2,1 5 0,8 60 2,2 10 0,9 65 2,4 15 1,0 70 2,5 20 1,1 75 2,7 25 1,3 80 2,7 30 1,4 85 2,7 35 1,5 90 2,7 40 1,7 95 2,9 45 1, ,9 Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO 5

6 Ziele der USP <645> Stufen 2 und 3 Die Anforderungen an Offline-Prüfungen sind unterschiedlicher Natur. Die Ermittlung der Ergebnisse kann gewisse Schwierigkeiten mit sich bringen. In den beiden Stufen 2 und 3 wird die Probe zunächst gerührt (um die Wasserprobe mit CO 2 aus der Umgebungsluft ins Gleichgewicht zu bringen). Die Temperatur wird auf 25 ± 1 C eingestellt. Wenn die Leitfähigkeit weniger als 2,1 μs/cm beträgt, entspricht das Wasser den Anforderungen gemäß <645>. Liegt die Probe über 2,1 μs/cm, geht der Anwender zu Stufe 3 über. In Stufe 3 wird die Probentemperatur von 25 C ± 1 C beibehalten. Der Wasserprobe wird gesättigte KCl-Lösung zugesetzt und der ph-wert auf 0,1 ph genau gemessen. Wenn der Messwert für die Leitfähigkeit aus Stufe 2 nicht über dem Referenzwert für die Leitfähigkeit bei einem gegebenen ph-wert liegt (siehe Tabelle 2 in USP <645>), entspricht er den Anforderungen gemäß <645>. Wenn die gemessene Leitfähigkeit über diesem Wert liegt oder sich der ph-wert außerhalb eines Bereichs von 5,0-7,0 befindet, entspricht das Wasser nicht den Anforderungen für die Leitfähigkeit gemäß <645>. 3.4 Übersicht der Kalibrieranforderungen gemäß USP <645> Die Leitfähigkeit von Wasser ist unter Verwendung kalibrierter Geräte exakt zu messen. USP <645> enthält Kalibrieranforderungen für Transmitter, Messelektronik und Sensor. Die Anforderungen für Transmitter oder Messelektronik (für digitale Sensoren) umfassen: Der Messkreis für die Temperaturmessung ist geprüft/verifiziert. Protokollierung der nicht-kompensierten Leitfähigkeit oder des Widerstands. Anzeigenauflösung von 0,1 μs/cm. Eine Auflösung von 1,0 μs/cm ist nicht ausreichend. Leistungsverifizierung auf ± 0,1 µs/cm durch Austausch des Sensors gegen einen Widerstand mit rückverfolgbarer Genauigkeit (± 0,1 %). Zum Beispiel: 50 kω Widerstand mit 0,1 cm -1 Zellkonstante muss anzeigen: 2,0 ± 0,1 μs/cm. anforderungen an Transmitter und Transmitter von METTLER TOLEDO Thornton USP-Spezifikation M800 (ISM ) M300 (ISM ) M300 (Analog) Widerstände entsprechen mit maximal 0,1 % Abweichung dem angegebenen Wert, rückführbar gemäß NIST oder 0,05 % - 0,1 % NIST rückführbar anderen nationalen Behörden Gerätegenauigkeit ohne Sensor bei 1,3 μs/cm ist ± 0,1 μs/cm ± 0,004 μs/cm (± 0,3 % des aktuellen Messwerts) Geräteanzeige Auflösung von 0,1 μs/cm 0,001 μs/cm Muss nicht-temperaturkompensierte Leitfähigkeit oder Widerstand protokollieren Protokolliert nicht-temperaturkompensierte und kompensierte Leitfähigkeit oder Widerstand 6 METTLER TOLEDO Konformität von Pharmawasser

7 Ziele der USP <645> Die USP <645> Kalibrieranforderungen für Leitfähigkeitssensoren umfassen: Temperaturgenauigkeit von ± 2 C. Die Zellkonstante ist auf ± 2 % genau bestimmt. Kalibrieren Sie den Sensor in einer Lösung mit bekannter Leitfähigkeit (von NIST, dem chemischen Zulieferer usw.). Kalibrieren Sie den Sensor in einer Lösung, die mit einer spezifischen Leitfähigkeit hergestellt ist (ASTM D1125 Standard oder Reinstwasser). Kalibrieren Sie den Sensor gegen einen anderen kalibrierten Sensor, in der Regel vom gleichen Hersteller. 3.5 Empfohlenes Kalibrierverfahren Ein vollständiges Messsystem besteht üblicherweise aus folgenden Komponenten: der Messelektronik oder dem Transmitter, der üblicherweise den Messkreis, den Sensor und das Anschlusskabel für den Sensor am Transmitter enthält. Ein kalibriertes System ergibt sich aus der kompletten Kalibrierung folgender Parameter: 1. Der Messelektronik oder dem Temperaturmesskreis 2. Der Widerstandsschaltung der Messelektronik 3. Dem Temperaturelement des Sensors 4. Der Zellkonstanten des Sensors UniCond Kalibrator anforderungen an Sensoren und Sensoren von METTLER TOLEDO Thornton USP-Spezifikation UniCond Sensoren analoge Sensoren Unsicherheit der Zellkonstanten: ± 2 % Unsicherheit der Zellkonstanten ± 1 % unter Verwendung einer Referenzlösung (z.b. ASTM D1125 oder andere Referenzlösung) Kalibrierung rückführbar gemäß ASTM D1125, D5391 und Reinstwasser Temperaturgenauigkeit: ± 2 C ± 0,1 C bei 25 C Temperatur rückführbar gemäß NIST Kalibrierung von Transmitter oder Messelektronik Nach der Kalibrierung von Transmitter oder Messelektronik ist es wichtig, alle Widerstandsbereiche und den internen Messkreis zu überprüfen und zu kalibrieren. Dies erfolgt in der Regel mithilfe einer Widerstandsdekade oder eines Kalibriergeräts des Herstellers. In diesen Geräten werden rückführbare Widerstände verwendet, um Temperatur und Leitfähigkeit zu simulieren. Die gemessene Temperatur und Leitfähigkeit werden dann mit der rückführbaren Temperatur und dem Widerstand verglichen. Anschließend werden gegebenenfalls Anpassungen zur Kalibrierung des elektronischen Schaltkreises vorgenommen. Rückführbarkeit der Transmitter Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO 7

8 Ziele der USP <645> Sensorkalibrierung Zellkonstante: Obwohl eine Sensor-Zellkonstante einen Nennwert von z.b. 0,1 cm -1 aufweisen kann, wird die präzise Zellkonstante üblicherweise individuell kalibriert, um eine höhere Genauigkeit zu erzielen. Dazu wird eine bekannte Lösung im Vergleich zu einem anderen kalibrierten Messsystem verwendet. Werksseitige Kalibrierungen der Zellkonstanten sind zertifiziert und rückführbar auf einen ASTM- Standard, wohingegen die Temperatur gemäß NIST rückführbar ist. Thornton Leitfähigkeitssensor mit zellkonstante 0,1 cm-1 Rückführbarkeit der Sensoren Darstellung der Zellkonstanten 1 cm A 1 cm d 0,1 cm Kleinere innere Elektrode 0,1 cm -1 zellkonstante der Leitfähigkeit = Länge 0,1 cm = = 0,1 cm -1 Bereich 1 cm 2 Länge Abstand zwischen den Elektroden Bereich effektive Querschnittsfläche der Flüssigkeit zwischen den Elektroden Häufig verwendete Methoden zur Verifizierung/Kalibrierung der zellkonstanten von Sensoren 1 cm A Die Kalibrierung der Zellkonstanten eines Sensors kann durch die verschiedensten Methoden erfolgen. 1 cm d 0,01 cm 1. Überprüfung oder Kalibrierung des Sensors gegen einen anderen kalibrierten Sensor. 2. Überprüfung oder Kalibrierung des Sensors in einer Lösung mit bekannter Leitfähigkeit. Leitfähigkeitslösungen für diesen Verwendungszweck können entweder käuflich erworben oder mit einem spezifischen Leitfähigkeitswert unter Verwendung von ASTM-Standardmethoden oder Reinstwasser vorbereitet werden. Bei der Kalibrierung der Zellkonstanten des Sensors ist ein kalibrierter Transmitter und ein Kabel gleicher Länge zu verwenden. Einfache Sensorhandhabung ISM -Sensoren sind vorkalibriert und zeichnen sich durch fehlerfreien Betrieb mit einfacher Plug and Measure-Funktionalität aus. 8 METTLER TOLEDO Konformität von Pharmawasser

9 Ziele der USP <645> Häufig verwendete Methode zur Verifizierung/Kalibrierung des Temperaturfühlers (RTD) im Sensor Bei der Temperaturkalibrierung wird üblicherweise die gemessene Temperatur mit einer Referenztemperatur verglichen. Bei der Überprüfung und Kalibrierung der Temperatur ist ein kalibrierter Transmitter oder eine Messelektronik und ein Kabel gleicher Länge zu verwenden. Das Temperaturbezugssystem muss sich in derselben Flüssigkeit und demselben Behälter befinden Kalibrierung der zellkonstanten digitaler Leitfähigkeitssensoren Bei den fortschrittlichen UniCond -Leitfähigkeits-/Widerstandssensoren ist der Messkreis im Sensor bereits voll integriert. Sensor und Messkreis sind untrennbar miteinander verbunden und bereits im Werk als ganzes System vorkalibriert. Es gibt also nur noch eine einzige Fehlergrenze, ganz wie bei herkömmlichen analogen Einzelsensoren. Der digitale Transmitter ist in diesem Fall nicht Bestandteil des Messkreises und stellt daher auch keine Fehlerquelle dar. Die Konformität gemäß USP <645> erfordert sowohl eine Kalibrierung der Sensor-Zellkonstanten als auch des Messkreises. Der Messkreis ist rückführbar gemäß NIST und die Zellkonstante gemäß ASTM. Der Messkreis eines UniCond -Sensors wird vor der Montage kalibriert. Bei UniCond -Sensoren ist der Messkreis direkt in den Sensor eingebaut und befindet sich nicht im Transmitter. Das UniCond - Kalibriermodul eignet sich hervorragend zur Kalibrierung eines im Prozess integrierten Messkreises Kalibrierhäufigkeit Die Prüfrichtlinien gemäß USP und gute Metrologie-Praktiken schreiben eine regelmäßige Kalibrierung vor. Die meisten Pharmakopöen, einschließlich der USP, geben jedoch nicht vor, wie häufig diese Kalibrierung stattfinden muss. Dies wird den Empfehlungen der einzelnen Hersteller überlassen. Industrienormen legen üblicherweise die Durchführung jährlicher Kalibrierungen nahe. UniCond Sensor für hygienische Anwendungen Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO 9

10 Temperatur und USP <1644> 4. Temperatur und USP <1644> Kapitel <1644> wurde unlängst von der USP veröffentlicht. Das Kapitel liefert eine technische Anleitung für Anwender in der Pharmaindustrie zu Theorie, Betrieb, Kalibrierung und Wartung von Leitfähigkeitsmesssystemen. Ein zu berücksichtigender Aspekt des Kapitels betrifft die Diskussion um den Einsatz der Temperaturkompensation bei der Überwachung von Pharmawassersystemen. USP <1644> empfiehlt die Temperaturkompensation an allen Messstellen mit Ausnahme derer, die gemäß USP <645> betrieben werden. USP <645> schreibt für Messstellen, die der Prüfung/ Dokumentation dienen, die Messung der Leitfähigkeit von Wasser für Injektionszwecke (WFI) und Reinwasser (PW) ohne Temperaturkompensation vor. Üblicherweise befinden sich diese im Rücklauf zum Tank nach der letzten Entnahmestelle. Die Anforderungen der Europäischen Pharmakopöe (EP) entsprechen USP <645>, erlauben jedoch die Temperaturkompensation an allen Messstellen nach entsprechender Validierung. 4.1 Warum müssen Sie eine Leitfähigkeitsmessung mit Temperaturkompensation durchführen? Die Antwort: Um den Prozess zu steuern. Die Leitfähigkeitsmessung wird durch die Wassertemperatur beeinflusst. Die Temperaturkompensation beseitigt diesen Einfluss auf die Messung und liefert einen festen Schwellenwert für Steuerung und Alarme. Eine Temperatur von 25 C ist in der Pharmaindustrie weltweit standardmäßig als Referenztemperatur festgelegt. Mit der Kompensation von Leitfähigkeitsmessungen in Reinwasser und Reinstwasser auf diese Referenztemperatur unterliegt das gesamte Wassersystem vollständig der Prozesssteuerung. Die Transmitter von METTLER TOLEDO Thornton sind flexibel. Sie liefern an ein und derselben Messstelle die Werte für temperaturkompensierte Leitfähigkeit, nicht-temperaturkompensierte Leitfähigkeit und Temperatur. Das bedeutet, dass die Messstelle zur Prüfung/Dokumentation im Rücklauf nicht nur die nicht-temperaturkompensierte Leitfähigkeit und Temperatur von WFI und PW aufzeichnet, sondern mithilfe der temperaturkompensierten Messwerte gleichzeitig der Systemüberwachung dient. Unsere Transmitter verfügen über eine einzigartige Funktion, nämlich einen Sollwert für USP-Alarm. Das erleichtert die Einhaltung der Konformität gemäß USP <645> und USP <644> erheblich. M800 Transmitter und UniCond Sensor für hygienische Anwendungen 10 METTLER TOLEDO Konformität von Pharmawasser

11 USP <643> Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs 5. USP <643> Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs Beim Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs werden organische Verunreinigungen im Pharmawasser anhand des Gehalts an Kohlenstoff gemessen. Organische Moleküle werden in das Wasser eingebracht. Sie stammen aus dem Rohwasser, aus Werkstoffen der Aufreinigungsund Verteilsysteme und den sich im System bildenden Biofilmen. Es stehen zahlreiche zulässige Methoden zur TOC-Messung zur Verfügung. USP Kapitel <643> bevorzugt keine Methode im Vergleich zu einer anderen, noch schränkt es Methoden ein, sondern bietet Hilfestellung bei der Qualifizierung der Technologien und gibt an, wie deren Ergebnisse für den Einsatz zur Grenzwertermittlung zu interpretieren sind. Alle Methoden müssen unterscheiden können zwischen anorganischem Kohlenstoff, der im Wasser aus Quellen wie etwa gelöstem CO 2 und Bikarbonat stammt und CO 2, das bei der Oxidation organischer Moleküle entsteht. USP <643> gibt folgende Abnahmekriterien vor, um die Zulässigkeit eines TOC-Messgeräts zu bestimmen: 1. Nachweisgrenze von <0,05 mg Kohlenstoff/Liter bzw. 50 ppb TOC 2. Muss in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des Herstellers kalibriert sein 3. Muss zwischen anorganischem Kohlenstoff, d.h. CO 2, HCO 3, und CO 2, das durch Oxidation organischer Moleküle entsteht, unterscheiden können 4. Muss in regelmäßigen Abständen einen Nachweis der Systemeignung (System Suitability Test, SST) bestehen 5.1 Nachweis der Systemeignung (System Suitability Test, SST) Da organischer Kohlenstoff in den unterschiedlichsten Formen in der Natur und auch in der Wasseraufbereitung vorkommt, liegen im Probenwasser die unterschiedlichsten Oxidationsstufen und chemischen Erscheinungsformen vor. Zweck des Nachweises der Systemeignung ist die Prüfung des TOC-Messgeräts. Dabei wird geprüft, ob es gleichermaßen auf die zwei verschiedenen organischen Verbindungen reagiert, die es messen soll. USP <643> gibt in diesem Fall als chemische Verbindung Saccharose und p-benzochinon an. Aufgrund ihres unterschiedlichen chemischen Aufbaus eignen sich Saccharose und p-benzochinon hervorragend zur Prüfung der bindungsbrechenden und oxidativen Eigenschaften der TOC-Messtechnik. USP <643> schreibt einen regelmäßigen Nachweis der Systemeignung (SST) mit einem kalibrierten Gerät vor. 5.2 Das SST-Verfahren 1. Messung des TOC-Werts von Wasser, das zur Vorbereitung dieser Lösungen eingesetzt wird, R w (R w darf nicht über 0,1 mg C/Liter (100 ppb) liegen) 2. Messung eines TOC-Werts von 0,50 mg C/Liter (500 ppb C als Saccharose), R s 3. Messung des TOC-Werts von 0,50 mg C/Liter (500 ppb C als p-benzochinon), R ss 4. Response muss zwischen 85 und 115 % liegen Response = 100 x ( ) R ss - R w R s - R w Analyzer 5000TOCi Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO 11

12 Validierung der abschließenden Spülung 6. Validierung der abschließenden Spülung für Cleaning-in-place (CIP) Die Herausforderung: Die Qualität des Wassers für die abschließende Spülung muss exakt der Qualität des in der Produktion verwendeten Wassers entsprechen. Der Anwender muss die abschließende Spülung validieren und das System möglichst rasch wieder in die Produktion einbinden. Die Richtlinie zum Reinigen und Spülen schreibt vor, dass die abschließende Spülung für Anlagen, Behälter, Verschlüsse und Gefäße mit derselben Wasserqualität zu erfolgen hat, wie sie in der letzten Stufe bei der Produktion pharmazeutischer Wirkstoffe oder Trägersubstanzen für Medizinprodukte eingesetzt wird. Die Validierung der abschließenden Spülung für CIP stellte einen erheblichen Engpass für Pharmaunternehmen dar, die mit Offline-Prüfung arbeiten. Wenn die abschließende Spülung nicht vor Ort, sondern in einem Labor validiert wird, kann dies zu Verzögerungen im Produktionszyklus führen. In vielen Pharmaunternehmen besteht keine Klarheit bezüglich der Anforderungen beim Spülen. Daher wird dann entweder gar nicht geprüft oder einfach mehrfach gespült, was eine Verschwendung des teuren und hochwertigen Pharmawassers bedeutet. Nachfolgend sind die Richtlinien für die abschließende CIP-Spülung aufgeführt und die Vorgaben gemäß Pharmakopöen für Wasser für Injektionszwecke (WFI) und Reinwasser (PW). Die Richtlinien für die Reinigung beschränken sich allein auf die abschließende Spülung und nicht die bis dahin erfolgten Reinigungsschritte. Die Validierung bezieht sich also auf die Wasserqualität bei der abschließenden Spülung, nicht jedoch auf den CIP-Prozess. Der 450TOC-Analyzer von METTLER TOLEDO Thornton ist ein tragbares Gerät zur gleichzeitigen Überwachung von TOC und Leitfähigkeit. Er stellt sicher, dass die abschließende Spülung den Vorgaben gemäß Pharmakopöen für Wasser für Injektionszwecke WFI und PW erfolgt. ziele des anwenders für CIP: Überwachung der Wasserqualität während der abschließenden Spülung, um die Qualität zu verifizieren Prüfung der Qualität vor dem Einbringen in die Produktion System möglichst rasch wieder in die Produktion einbinden Warum ein tragbares Gerät für die TOC-Messung? Gleichzeitige Prüfung von TOC und Leitfähigkeit Ergebnisse bereits nach wenigen Sekunden, nicht erst nach Stunden Eliminieren von Fehlern bei Handproben Stillstandzeiten minimieren durch Validierung direkt vor Ort TOC C Testen der Gefäße für abschließende CIP-Spülung 12 METTLER TOLEDO Konformität von Pharmawasser

13 Validierung der abschließenden Spülung anleitung für die abschließende CIP-Spülung Reinigung/Spülung von anlagen, Produkt Behältern, Verschlüssen Abschließende Spülung Abschließende Spülung einschließlich CIP von Anlagen, Behältern und Verschlüssen, falls zutreffend Erste Spülung einschließlich CIP von Anlagen, Behältern und Verschlüssen, falls zutreffend Abschließende Spülung einschließlich CIP von Anlagen, Behältern und Verschlüssen, falls zutreffend Abschließende Spülung einschließlich CIP von Anlagen, Behältern und Verschlüssen, falls zutreffend API Pharmazeutische Produkte nicht steril Sterile Produkte Sterile, nicht-parenterale Produkte Sterile, parenterale Produkte Mindestanforderung an die Wasserqualität Gleiche Wasserqualität, wie bei der Herstellung der API Entweder ist Reinwasser oder Wasser der gleichen Wasserqualität wie zur Herstellung von Medizinprodukten zu verwenden. Bei höherer Qualität in jedem Fall Reinwasser Reinwasser Entweder ist Reinwasser oder Wasser der gleichen Wasserqualität wie zur Herstellung von Medizinprodukten zu verwenden. Bei höherer Qualität in jedem Fall Reinwasser Richtlinien gemäß Pharmakopöe für WFI und PW Herstellungsverfahren Wasser für Injektionszwecke (WFI) Reinwasser (PW) Herstellungsverfahren Destillation Geeignetes Verfahren Wasserquelle US, EU, Japan, WHO Trinkwasser WFI US, EU, Japan, WHO Trinkwasser Aerobe Keime (KBE/100 ml) 2 10 NA Aerobe Keime (KBE/ml) 2 NA 100 Leitfähigkeit (μs/cm bei 25 C) 1,3 (Stufe 3) bei 25 C 1,3 (Stufe 3) bei 25 C EP 5,1 (Stufe 1) TOC (mg/l) 0,5 0,5 Bakterielle Endotoxine (EU/ml) 0,25 NA Nitrate (ppm) nur EP 0,2 0,2 Bakterielle Endotoxine (EU/ml) NA < 0,1 ml 4 0,02 KMnO 4 Tragbarer 450TOC-Analyzer Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO 13

14 Globale Anforderungen gemäß Pharmakopöe 7. EP, JP, ChP, IP und weitere anforderungen gemäß Pharmakopöen Ziel der länderspezifischen Pharmakopöe ist ein gesetzliches Kompendium* an durchsetzbaren Standards zu Herkunft, Reinheit und Konzentration eines Produkts, d.h. seiner Qualität, zu schaffen. Wenn Produkte in einem Land vermarktet werden sollen, ist die Einhaltung des in dem Land geltenden Kompendiums erforderlich. Weltweit existieren mehr als 40 Kompendien, von denen ein Großteil in mehreren Ländern durchsetzbar ist. Hieraus ergibt sich für Sie als Hersteller von Produkten, die in mehreren Ländern vertrieben werden sollen, die Notwendigkeit, Kompendien zahlreicher Länder einhalten zu müssen. Die USP hat über die letzten zwei Jahrzehnte im Rahmen der Pharmacopeia Discussion Group (PDG) eng mit der europäischen Pharmakopöe (EP) und der japanischen Pharmakopöe (JP) zusammengearbeitet. Diese Gruppe strebt eine «Harmonisierung» der Monographien und allgemeinen Kapitel an. Harmonisierung wird in diesem Sinne wie folgt definiert: «Ein allgemeines Pharmakopöe-Kapitel oder sonstiges Pharmakopöe-Dokument gilt als harmonisiert, wenn eine pharmazeutische Substanz oder ein pharmazeutisches Produkt gemäß den harmonisierten Verfahren mit vergleichbaren Ergebnissen geprüft wurde und dabei dieselben Akzeptanz-/Ablehnungs- Entscheidungen getroffen wurden». Harmonisierung zielt darauf ab, einheitliche Spezifikationen, Prüfungen/Verfahren und Abnahmekriterien für pharmazeutische Substanzen und Arzneimittel zu entwickeln. Die Vorteile für die Pharmaindustrie liegen in der Schaffung einheitlicher Prüfreihen und der Vermeidung vieler unterschiedlicher Prüfungen, sodass eine Prüfreihe die Anforderungen jedes Landes bezüglich Herkunft, Reinheit und Konzentration erfüllt und gleichzeitig kostspielige Prüfungen reduziert und vereinfacht werden. Bei der Harmonisierung handelt es sich um einen fortlaufenden Prozess. Die Anwendung auf Pharmawasser wird bereits seit dem Jahr 2000 bearbeitet. Die Bemühungen zur Harmonisierung von Pharmawasser wurden primär im Bereich Reinwasser und Wasser zu Injektionszwecken unternommen, den häufigsten Wasserformen in der Herstellung von Pharmazeutika. Da diese Wasserqualitäten bei jedem pharmazeutischen Hersteller produziert und verwendet werden, ist die Industrie ganz besonders daran interessiert, harmonisierte Prüfungen für Reinwasser und Wasser zu Injektionszwecken zu unterstützen. Die USP bemüht sich seit 1996 darum, veraltete nasschemische Prüfverfahren durch Prüfungen der Grenzwerte für Leitfähigkeit und TOC-Gehalt zu ersetzen, die mit entsprechenden Gerätespezifikationen einhergehen. Die EP begann im Jahr 2000 mit der Einführung ähnlicher Prüfungen von Leitfähigkeit und TOC-Gehalt, die jedoch nicht identisch mit denen der USP sind. Ende 2000 führte auch die JP ähnliche Prüfungen ein. In einzelnen Details mögen sich die Pharmakopöen zwar unterscheiden, doch die «3 großen» Pharmakopöen haben sich von einer vollkommen fehlenden Harmonisierung in den 90er-Jahren zu einem sehr hohen Harmonisierungsgrad weiterentwickelt. So sind zum Beispiel die chemischen (Leitfähigkeit und TOC) und mikrobiellen Reinheitsprüfungen für WFI vollständig harmonisiert, wenn auch die zulässigen Produktionsverfahren variieren. Andererseits sind die zulässigen Verfahren für die Produktion von Reinwasser über die drei Regionen hinweg einheitlich, selbst wenn die Leitfähigkeitsgrenzen gemäß EP höher sind als die Leitfähigkeitsgrenzen gemäß USP und JP. 14 METTLER TOLEDO Konformität von Pharmawasser

15 Globale Anforderungen gemäß Pharmakopöe Da die industrielle Fertigung einen zunehmend globalen Charakter annimmt, gewinnen andere Pharmakopöen, wie z.b. die indische (IP) und chinesische (ChP), immer mehr an Bedeutung. Die Pharmakopöen dieser Länder sind zwar keine offiziellen Mitglieder des PDG, folgen jedoch dem eingeschlagenen Weg der anderen Pharmakopöen. Diese und andere Pharmakopöen übernehmen dieselben Reinheitsstandards für Chemikalien, wie sie in der Vergangenheit und auch heute noch von der USP vorgegeben werden. Obwohl einige chemische Prüfungen weiterhin gelten, bleiben Leitfähigkeit und TOC die primären Indikatoren für chemische Reinheit und die Prozesssteuerung von Wassersystemen. * Die hier beschriebenen Prüfungen oder Spezifikationen gelten vorbehaltlich von Änderungen. Aktuell geltende Spezifikationen entnehmen Sie bitte den entsprechenden Pharmakopöen. Reinwasser und Wasser für Injektionszwecke Merkmal USP EP JP ChP IP Quellwasser für PW und WFI Reinwasser Herstellungsverfahren US, EU, Japan, WHO Trinkwasser Geeignetes Verfahren Wasser zum menschlichen Verbrauch Geeignetes Verfahren JP Spezifikation für Wasser Destillation, Ionenaustausch, Ultrafiltration oder eine Kombination daraus Trinkwasser oder Reinwasser Destillation, Ionenaustausch oder geeignetes Verfahren Schwermetalle Erforderlich * Grau unterlegte Felder keine Säure/Base Erforderlich Prüfung erforderlich Ammonium (ppm) 0,2 Trinkwasser oder Reinwasser Destillation, Ionenaustausch oder geeignetes Verfahren Aerobe Keime (KBE/ml) Leitfähigkeit 1,3 (Stufe 5,1 (Stufe 1) 1,3 Online oder 5,1 (Stufe 1) 1,3 (Stufe 3) (μs/cm bei 25 C) 3) 2,1 Offline TOC (mg/l) 0,5 0,5 (optional) 0,5 (0,3 für 0,5 0,5 Steuerung) Nitrate (ppm) 0,2 0,2 Erforderlich Säure/Base Erforderlich Ammonium (ppm) 0,2 Erforderlich Oxidierbare Substanzen Erforderlich Wasser für Injektionszwecke Herstellungsverfahren Destillation oder geeignetes Verfahren Destillation Destillation oder Umkehrosmose mit Ultrafiltration, aus Reinwasser Destillation Destillation Aerobe Keime (KBE/100 ml) Leitfähigkeit 1,3 (Stufe 1,3 (Stufe 3) 1,3 Online oder 1,3 (Stufe 3) 1,3 (Stufe 3) (μs/cm bei 25 C) 3) 2,1 Offline TOC (mg/l) 0,5 0,5 0,5 (0,3 für 0,5 0,5 Steuerung) Bakterielle Endotoxine 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 (EU/ml) Nitrate (ppm) 0,2 0,2 Erforderlich Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO 15

16 Globale Anforderungen gemäß Pharmakopöe Pharmakopöe Kalibrier- und Prüfanforderungen für Leitfähigkeit LEITFÄHIGKEITSELEKTRONIK (WIDERSTANDSMESSUNG) Kalibrierung erforderlich, Frequenz nicht angegeben, bestimmt durch Benutzer, jährliche Kalibrierung zulässig. Der Messkreis für die Temperaturmessung ist zu prüfen. Gerät protokolliert die nicht kompensierte Leitfähigkeit bzw. den Widerstand. Angezeigte Auflösung mindestens 0,1 µs/cm. Eine Auflösung von 1,0 µs/cm ist nicht ausreichend. Leistungsverifizierung auf ± 0,1 µs/cm durch Austausch des Sensors gegen einen Widerstand mit rückverfolgbarer Genauigkeit (± 0,1 %). Zum Beispiel: 50 kω Widerstand mit 0,1 cm -1 Zellkonstante muss 2,0 ± 0,1 μs/cm anzeigen. LEITFÄHIGKEITSSENSOR Zellkonstante auf ± 2 % bekannt. Kalibrieren Sie den Sensor in einer Lösung mit bekannter Leitfähigkeit (von NIST oder einer zertifizierten Lösung). Kalibrieren Sie den Sensor in einer Lösung, die mit einer spezifischen Leitfähigkeit hergestellt ist (ASTM D1125 Rein- oder Reinstwasser). Kalibrieren Sie den Sensor gegen einen anderen kalibrierten Sensor wird inline oder im Labor vorgenommen bzw. Rücksendung an den Hersteller. Temperaturgenauigkeit von ± 2 C. Pharmakopöe Kalibrierung und Anforderungen für TOC TOC-aNFORDERUNGEN Gerät muss eine Nachweisgrenze von 0,050 mg C/Liter (50 ppb TOC) aufweisen. Kalibrieren Sie entsprechend der Empfehlungen des Herstellers. Muss anorganischen Kohlenstoff, z.b. CO 2, HCO 3 von organischem Kohlenstoff unterscheiden können. Muss regelmäßig dem Nachweis der Systemeignung (System Suitability Test, SST) standhalten. NaCHWEIS DER SYSTEMEIGNUNG (SST) Messung des TOC-Wertes von Wasser, das zur Vorbereitung dieser Lösungen verwendet wird, Rw. Darf 100 ppb nicht überschreiten. Messung des TOC-Wertes von Lösungen, die mit einer Konzentration von 0,50 mg Kohlenstoff/Liter vorbereitet werden (als Saccharose), R S. Messung des TOC-Wertes von Lösungen, die mit einer Konzentration von 0,50 mg Kohlenstoff/Liter vorbereitet werden (als p-benzochinon), R SS. Die zulässige Prüfhäufigkeit entspricht dem UV-Lampenwechsel. Response muss zwischen 85 und 115 % liegen. R ss - R w R s - R w Response = 100 x ( ) 16 METTLER TOLEDO Konformität von Pharmawasser

17 21 CFR Part 11 und EC GMP Anhang Konformität mit FDA 21 CFR Part 11 und EC GMP Anhang 11 Im Jahr 1997 veröffentlichte die FDA die Richtlinie 21 CFR Part 11 mit Kriterien bezüglich der Handhabung von elektronischen Aufzeichnungen an Stelle von Papieraufzeichnungen in der Absicht, einen möglichst umfassenden Gebrauch elektronischer Technologie zuzulassen und gleichzeitig die Anforderungen gemäß FDA einzuhalten. Nach dem Inkrafttreten von Part 11 kam es bezüglich möglicher falscher Auslegungen der Richtlinien zu vielen Diskussionen innerhalb der Behörde und in der Pharmaindustrie. Aufgrund der herrschenden Unklarheit entschloss sich die FDA zu einer gründlichen Überprüfung und Klarstellung der Richtlinie 21 CFR Part 11. Im Jahr 2003 veröffentlichte die FDA eine «Guidance for Industry»: «Im Rahmen der eng gefassten Auslegung des Geltungsbereichs von Part 11 hinsichtlich der Aufzeichnungen, die vorschriftsgemäß aufzubewahren oder an die FDA zu senden sind, für den Fall, dass elektronische Aufzeichnungen anstelle von Papieraufzeichnungen erstellt werden, trifft Part 11 zu. Verwenden Einzelpersonen Computer, um von elektronischen Aufzeichnungen Papierausdrucke zu erstellen, und entsprechen diese Papierausdrucke allen Anforderungen der anwendbaren Regeln, und arbeiten Einzelpersonen mit diesen Ausdrucken, um regulierte Tätigkeiten auszuführen, betrachtet die FDA diese Einzelpersonen nicht als solche, die «... elektronische Aufzeichnungen anstelle von Papieraufzeichnungen verwenden...». 8.1 Wann gilt 21 CFR Part 11? Die Richtlinien gelten ausschließlich für Geräte, die Messdaten speichern. Daher gelten sie nicht für Transmitter von METTLER TOLEDO Thornton, da diese Messdaten lediglich an PLC, SCADA, usw. weiterleiten. Wenn ein Gerät oder System eines Herstellers Daten speichert, die als Aufzeichnungen Verwendung finden und nicht gegen unbefugten Zugriff, Veränderung oder Löschen gesichert sind, gilt 21 CFR Part 11, und zahlreiche Kriterien hinsichtlich Validierung, Sicherheit und Qualifizierung derartiger Aufzeichnungen sind zu berücksichtigen. Bitte beachten Sie, dass 21 CFR Part 11 nicht für alle Messungen gilt, sondern nur für solche, für die ein Qualitätsnachweis zu führen ist. Die Betriebskosten für den Unterhalt eines Geräts oder Systems, das elektronische Aufzeichnungen verwendet sind höher als für eines ohne. Das liegt an den Kosten für Validierung, Sicherheit und Aufzeichnung der Qualifizierung gemäß 21 CFR Part Systemzugriff und Datenschutz FDA 21 CFR Part 11 und EC GMP Anhang 11 schreiben den Schutz vor unbefugtem Zugriff und damit vor Veränderung der Daten vor. Transmitter von METTLER TOLEDO Thornton sind mit einem mehrstufigen Passwortschutz ausgestattet. So sind sie vor unbefugtem Zugriff auf die Messeingänge (Kalibrierfaktoren der Sensoren) und die Transmitterausgänge (Sollwerte, Relais, analoge Eingänge und digitale Ausgänge) geschützt und entsprechen damit den Anforderungen an den Zugriffschutz gemäß 21 CFR Part 11. Transmitter und Messgeräte speichern üblicherweise keine elektronischen Aufzeichnungen oder Messdaten, die versehentlich verändert oder gelöscht werden könnten. Daher erfüllen Transmitter die Anforderungen an den Datenschutz gemäß 21 CFR Part 11. Transmitter und Messgeräte bieten dem Anwender die Möglichkeit, eine grafische Darstellung der Messparameter über einen vorgewählten Zeitraum einzusehen. Werden die Daten von Transmittern und Messgeräten über eines der verschiedenen Kommunikationsprotokolle an ein PLC, SCADA oder Datenerfassungssystem (Data Collection System, DCS) übertragen und erfolgt dort die elektronische Aufzeichnung an Stelle von Papieraufzeichnungen, gelten die Anforderungen gemäß 21 CFR Part 11 auch für die aufzeichnenden technischen Einrichtungen (PLC, SCADA oder DCS) des Wassersystems, nicht jedoch den Transmitter/das Messgerät selbst. Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO 17

18 Der Beitrag von METTLER TOLEDO Thornton 9. METTLER TOLEDO Thornton - Beiträge zur Normenentwicklung Als man 1991 vorschlug, nasschemische Prüfmethoden durch Leitfähigkeit und TOC zu ersetzen, nahm METTLER TOLEDO Thornton bereits eine Vorreiterrolle in der Branche und bei der Entwicklung von Standards ein. ASTM-Methoden für Leitfähigkeit stützen sich auf Arbeiten von Dr. Richard Thornton, unserem Firmengründer, aus dem Jahr 1989 und den Vorjahren. Die technische Führungsposition des Unternehmens wurde 1994 mit Veröffentlichungen der Doktoren Morash und Bevilacqua und 2004 durch Veröffentlichungen der Doktoren Licht, Light, Bevilacqua und Morash, die in der von Experten begutachteten Wissenschaftszeitschrift «Electrochemical and Solid-State Letters» weiter ausgebaut. Diese technischen Artikel, in Verbindung mit der Führungsposition von Thornton im Bereich der Leitfähigkeits-/Widerstandsmesssysteme für die Halbleiterindustrie, waren der Wegbereiter für den Beitrag zur USP. Die Veröffentlichungen konzentrierten sich auf Leitfähigkeitsmessungen, um den Bedarf an Reinstwasser der Halbleiterindustrie zu decken. Der riesige Bedarf der Industrie an nachweisbar ionenfreiem Wasser war bestens bekannt, so wie auch die Führungsposition von Thornton auf dem Gebiet der Reinstwasser-Chemie. Schlussendlich motivierte die Rezension der wissenschaftlichen Fachliteratur von Thornton die Pharmaindustrie und die USP dahingehend, die entsprechende Expertise von Thornton im Bereich Analysegeräte und Wasseraufbereitung einzuholen. Konformität leicht gemacht mit Intelligent Sensor Vertrauen mit System ISM hilft bei der Überwachung und Steuerung im Produktionsprozess. Für maximale Produktqualität und höchste Ausbeute. Der Transmitter M800 Mehrkanal-Transmitter (2 oder 4) mit Multiparameter-Messflexibilität Intelligent Sensor Management (ISM) Plug and Measure imonitor vorausschauende Wartung Dynamische Anzeige der Restlebensdauer (DLI) Trendgrafiken für alle Sensoren Gewährleistete Konformität mit Vorgaben der Pharmakopöen Einfache Menübedienung mit einzigartigen Leistungen und höchster Genauigkeit. Transmitter M300 Mehrkanal Transmitter (2) mit Multiparameter-Messflexibilität Intelligent Sensor Management (ISM) Plug and Measure Erste Messwerte stehen bereits wenige Sekunden nach dem Anschließen zur Verfügung Entspricht allen Kalibrieranforderungen gemäß Pharmakopöen Schnelle und einfache Installation dank «Plug and Measure» Sensorfunktionalität. 18 METTLER TOLEDO Konformität von Pharmawasser

19 Der Beitrag von METTLER TOLEDO Thornton Unsere Bemühungen begannen 1994 mit der Umstellung der chemischen Prüfungen auf eine aussagekräftige Prüfung des Grenzwerts für die Leitfähigkeit. Eine bestandene Prüfung der Leitfähigkeit würde zwangsläufig bedeuten, dass auch alle sechs existierenden chemischen Prüfungen bestanden wurden. Die Einführung der Leitfähigkeitsprüfung hat seitdem die sechs chemischen Prüfungen abgelöst. Durch die technischen Herausforderungen, die sich aus der Temperaturkompensation ergaben, entwickelte Thornton ebenfalls ein Verfahren zur Schaffung einer Reihe von temperaturabhängigen Grenzwerten für die Online-Leitfähigkeit, mit denen Leitfähigkeitsmessungen bei herrschender Prozesstemperatur ohne Temperaturkompensation erfolgen können. Im Jahr 2000 rief die USP das Pharmaceutical Waters Expert Committee ins Leben, ein neu geschaffenes Komitee mit der Aufgabe, die gesetzlichen Definitionen für Wassermonographien und ihre entsprechenden Prüfkapitel zu entwickeln und zu verwalten. Die USP wählte für eine 5-jährige Amtszeit einen Mitarbeiter von METTLER TOLEDO Thornton in den Vorstand. Dieser wurde auch für weitere 5 Jahre, von 2005 bis 2010, wiedergewählt. Dieses Expertenkomitee ist inzwischen als eigenständige Gruppe aufgelöst worden. Die Verantwortung für die «Wasseraufsicht» liegt jedoch noch bei denselben Experten von METTLER TOLEDO Thornton im USP Chemical Analysis Expert Committee. Die Arbeiten von METTLER TOLEDO Thornton und die Führungsrolle der USP führten zu einer Erweiterung der Leitfähigkeits- und TOC-Prüfungen der USP. Diese als <643> Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs und <645> Wasserleitfähigkeit bekannten Prüfungen führten zu einer Übernahme der Grenzwerte in die EP, JP und weitere Pharmakopöen weltweit. Heute stützen sich diese Prüfungen für Pharmakopöen weltweit auf die Pionierarbeit der letzten 50 Jahre von Dr. Richard Thornton und seinen Nachfolgern. Management (ISM ) von METTLER TOLEDO Thornton 5000TOCi mit ISM Umfassende Prozesssteuerung und präzise Trenderkennung Plug and Measure-Funktionalität Unverzügliche Warnung vor Überschreitungen Vereinfachte Protokollfunktion für SST und CAL Störungsfreie Wartung Robustes, zuverlässiges Design, das fast völlig frei von beweglichen Teilen ist Erfüllt alle Vorgaben der Pharmakopöen Verbindet die Leistungsfähigkeit eines Analyzers mit dem Komfort eines Sensors. UniCond mit ISM Werksseitige Leitfähigkeitskalibrierung - Daten werden im Sensor gespeichert Plug and Measure-Funktionalität Eingebaute Hochleistungselektronik Störfester digitaler Signalausgang Umfassende Kalibrierung zur Einhaltung pharmazeutischer Anforderungen Um die Konformität sicherzustellen, wird die Kalibrierung vom imonitor (M800) aufgezeichnet. Ozon mit ISM Schnelles, genaues Ansprechverhalten Einfache Wartung dank austauschbarem Membrankörper Plug and Measure-Funktionalität Eindeutige Null-Erkennung Gewährleistet Konformität mit der Vorschrift «keine beigefügten Fremdstoffe» Überwacht zuverlässig die vollständige Desinfektion und dient der Sicherstellung des Ozonabbaus. Konformität von Pharmawasser METTLER TOLEDO 19

20 Sie haben Fragen zu Pharmawasser? Fragen Sie Jim Cannon, unseren Industrieexperten. Besuchen Sie uns online und erhalten Sie Antworten auf häufig gestellte Fragen zu Pharmawasser bezüglich Vorschriften, Anwendungen und Kalibrierung. Mettler-Toledo Thornton, Inc. 900 Middlesex Turnpike, Bldg. 8 Billerica MA, USA Tel.: Fax: Tel.: PURE (gebührenfrei in den USA und Kanada) thornton.info@mt.com Technische Änderungen vorbehalten 03/14 Mettler-Toledo Thornton, Inc Ausgabe C 03/14