Rhabdomyolyse und cholestatische Hepatitis unter der Behandlung mit Simvastatin und Chlorzoxazon

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1 Der besondere Fall Schweiz Med Wochenschr 1999;129:514 8 Peer reviewed article J. W. Bielecki a, C. Schraner a, V. Briner a, M. Kuhn b a Medizinische Klinik, Kantonsspital Luzern b Schweizerische Arzneimittel- Nebenwirkungs-Zentrale, Chur Rhabdomyolyse und cholestatische Hepatitis unter der Behandlung mit Simvastatin und Chlorzoxazon Summary Rhabdomyolysis and cholestatic hepatitis under treatment with simvastatin and chlorzoxazone Acute rhabdomyolysis under treatment with HMG-CoA reductase inhibitors ( statins ) is a group-specific if rare side effect. Muscle toxicity of statins can be potentiated by medication influencing their metabolism. Here drug interactions on the level of the microsomal cytochrome P450 enzymes play an important role. We report the first case of marked rhabdomyolysis with cholestatic hepatitis in a 73-yearold woman treated with simvastatin and chlorzoxazone. Withdrawal of the causal medication and conservative therapy with volume substitution and forced diuresis was followed by almost complete resolution of the symptoms with normalisation of the blood tests. Possible mechanisms involved in the drug interactions are discussed. Thorough knowledge of the enzyme systems involved in drug metabolism helps to predict possible adverse drug interactions and prevent toxic effects. Keywords: HMG-CoA reductase inhibitors; simvastatin; chlorzoxazone; drug interactions; CYP 3A4 Zusammenfassung Die akute Rhabdomyolyse unter Einnahme von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) ist eine gruppenspezifische, jedoch seltene Nebenwirkung. Die Muskeltoxizität von Statinen kann durch die Einnahme von Medikamenten potenziert werden, die den Metabolismus von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beeinflussen. Medikamenteninteraktionen auf der Ebene vom mikrosomalen Zytochrom P450 spielen hier eine wichtige Rolle. Wir berichten über den ersten Fall einer akuten Rhabdomyolyse mit cholestatischer Hepatitis bei einer 73jährigen Patientin unter Behandlung mit Simvastatin und Chlorzoxazon. Die Krankheitssymptome besserten sich schnell nach Sistieren der ursächlichen Medikamente und konservativer Therapie mit Volumensubstitution sowie forcierter Diurese. In der Diskussion wird auf mögliche Risikofaktoren der Arzneimittelinteraktionen hingewiesen. Gute Kenntnisse der im Abbau von Medikamenten involvierten Enzymsysteme lassen potentielle Interaktionen vermuten und Toxizität verhindern. Keywords: HMG-CoA-Inhibitoren; Simvastatin; Chlorzoxazon; Interaktionen; CYP 3A4 Korrespondenz: Dr. med. J. W. Bielecki, Medizinische Klinik, Kantonsspital, CH-6000 Luzern 16 wbiel@swissmail.com 514

2 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 13 Der besondere Fall Einleitung Medikamenteninteraktionen stellen ein wichtiges Problem in der Behandlung vor allem betagter Personen dar. Bekannte Beispiele dafür sind die kardiovaskulären Erkrankungen mit ihren multiplen, miteinander verknüpften Risikofaktoren. So erhielten in der 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study) eingeschlossene Patienten neben Simvastatin in 37% der Fälle Aspirin, in 89% ein Antihypertensivum (Betablocker oder Kalziumantagonist) und in 31% ein Nitrat [1]. Obwohl die HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) generell gesehen ein günstiges Risikoprofil besitzen, findet man in der Literatur Berichte über mögliche toxische Nebenwirkungen [2]. Die wichtigsten, meist milden Nebenwirkungen umfassen gastrointestinale Beschwerden, Muskelschmerzen mit Rhabdomyolyse, kutane Manifestationen, unspezifische neurologische Symptome. Das Auftreten von toxischen Nebenwirkungen unter Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren kann durch Medikamente provoziert werden, die den hepatischen Metabolismus von Statinen reduzieren. Wir berichten im folgenden über den ersten Fall mit Rhabdomyolyse und cholestatischer Hepatitis unter der Therapie mit Simvastatin und Chlorzoxazon. Fallbeschreibung Eine 73jährige amerikanische Touristin bemerkte kurz nach Ankunft auf dem Kontinent eine zunehmende Müdigkeit und Schwäche. Im übrigen war sie subjektiv frei von Krankheitszeichen. Der aufgesuchte Notfallarzt stellte einen neu aufgetretenen Ikterus fest und wies sie zur stationären Behandlung zu. In der Vorgeschichte ist eine seit 10 Jahren bestehende Hypertonie zu erwähnen. Seit mindestens einem Jahr wurde sie deshalb mit Atenolol (25 mg/d), Benazepril (10 mg/d) und Hydrochlorothiazid (25 mg/d) behandelt; das Diuretikum hatte sie vor der Reise abgesetzt. Ebenfalls seit einem Jahr wurde eine Hypercholesterinämie mit Simvastatin (30 mg/d) behandelt. Eine Anamnese für ein kardiales Geschehen lag nicht vor. Wegen einer Osteoporose mit gelegentlichen Rückenschmerzen nahm sie seit einem Monat ein Kombinationspräparat mit konjugiertem Östrogen (0,625 mg/d) und Medroxyprogesteron (5 mg/d) ein. Zusätzlich bekam sie kurz vor der Europareise wegen Muskelverspannungen ein Chlorzoxazon- Präparat (3 250 mg/d) verabreicht, das sie während insgesamt 2 Wochen, bis 2 Tage vor Spitaleintritt, eingenommen und wegen «Magenbeschwerden» und Unwohlsein abgesetzt hatte. Bei Eintritt präsentierte sich eine ikterische Patientin in deutlich reduziertem Allgemeinzustand. Wegen subjektiver Schwäche der Beinmuskulatur konnte sie kaum gehen. Sie berichtete auch über leichte Myalgien der Oberschenkelmuskeln. Objektiv konnten wir eine verminderte rohe Kraft der Quadrizepsmuskulatur feststellen, die neurologische Untersuchung war unauffällig. Die Patientin war afebril, der Blutdruck betrug 135/65 mm Hg, der Puls 68/min. Der kardiopulmonale Auskultationsbefund war unauffällig. Es bestanden keine Hinweise für eine Links- und Rechtsherzinsuffizienz. Das Abdomen war bis auf eine leichte Druckdolenz im rechten Oberbauch bland. Laborresultate (Tab. 1): deutliche Zeichen der Rhabdomyolyse, cholestatischen Hepatitis und leichten Niereninsuffizienz. Positiver Streifentest für Blut im Urin ohne signifikante Erythrozyturie suggestiv für Myoglobinurie. Normalwerte wurden erhoben für: Elektrolyte, Glukose, Albumin, TSH, Hämoglobin und Thrombozyten. Die Abdomensonographie zeigte lediglich eine diskret erhöhte Echogenität der Leber ohne fokale Läsionen. Die intra- und extrahepatischen Gallenwege waren nicht dilatiert. Bis auf Atenolol wurden alle Medikamente sistiert. Unter Volumensubstitution und forcierter Diurese trat rasch eine Besserung ein. Die Laborwerte erholten sich protrahiert (Tab. 1). Die noch geschwächte Patientin konnte mit leicht anhaltender Verminderung der rohen Kraft in der proximalen Beinmuskulatur nach 13tägiger Hospitalisation die Rückreise nach Amerika antreten. Aufgrund der Anamnese, klinischen Untersuchung, Laborbefunde und des Verlaufs wurde die Diagnose einer medikamentös-toxischen Rhabdomyolyse mit nicht-oligurischer, myoglobinurischer Niereninsuffizienz und cholestatischer Hepatitis gestellt. Tabelle 1 Laborwerte einer Patientin mit akuter Rhabdomyolyse und cholestatischer Hepatitis unter Simvastatin und Chlorzoxazon am Tag 0, 3 und 13. Normwert Eintritt Tag 3. Austritt Leukozyten /l 13,1 15,1 8,3 Kreatininkinase <160 U/l Laktatdehydrogenase U/l Bilirubin gesamt <17 µmol/l ASAT/GOT U/l ALAT/GPT U/l alkalische Phosphatase U/l Gamma-GT 8 45 U/l Kreatinin µmol/l Amylase <100 U/l 122 Urin Ec/Hb pos. Sediment Erythrozyten

3 Der besondere Fall Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 13 Diskussion Als Rhabdomyolyse wird ein klinisch-biochemisches Syndrom mit schwerer Muskelschädigung bezeichnet. Die Ursache kann physikalischer, chemischer, immunologischer, ischämischer oder infektiöser Natur sein und führt zum Verlust der Zellmembranintegrität mit Freisetzung potentiell toxischer Zellkomponenten und subsequenter Niereninsuffizienz. Die medikamentös-toxische Rhabdomyolyse tritt gewöhnlich in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf und stellt neben Trauma, Ischämie und Polymyositis eine der häufigsten Ursachen der akuten Muskelschädigung dar [3]. Eine retrospektive Analyse von 62 Rhabdomyolysefällen, die vor 13 Jahren im Kantonsspital Luzern behandelt wurden, ergab bei 24% der betroffenen Patienten ursächlich toxische Nebenwirkungen von Medikamenten [3]. Die akute Rhabdomyolyse unter Einnahme von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist eine bekannte gruppenspezifische, jedoch seltene Nebenwirkung (<1:1000) [2, 4]. Rhabdomyolysefälle wurden sowohl unter lipophilen (Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin) wie auch hydrophilen (Pravastatin) Medikamenten aus dieser Gruppe beschrieben [5 8]. Das typische klinische Bild mit Myalgien und generalisierter, proximal betonter Muskelschwäche, die häufig zur Gehbehinderung führt, wird von einer Erhöhung der muskelspezifischen Enzyme Kreatinphosphokinase (CPK), Aldolase sowie von elektromyographisch registrierten Myotonie-ähnlichen Potentialen begleitet [9, 10]. Obwohl die klinische Symptomatik und abnormen Laborwerte sich in der Regel spontan nach Absetzen der Statine schnell bessern, gibt es auch protrahierte Verläufe mit Persistenz der Beschwerden und Erhöhung der Muskelenzyme bis 6 Monate nach Sistieren der Noxe [11]. Die genaue Ursache der Statin-induzierten Myopathie ist nicht klar. Diskutiert werden mehrere Mechanismen: gestörte Sterolsynthese in Muskelzellen mit veränderter Phospholipidzusammensetzung des Sarkolemmas und Erhöhung der Membranfluidität und Permeabilität [10]; Mitochondriendysfunktion bedingt durch den intrazellulären Mevalonatmangel [11, 12]; erhöhte endotheliale Stickoxidproduktion [13, 14]. Die Statin-induzierte Myopathie ist dosisabhängig und beginnt in der Regel 4 6 Wochen nach Therapiebeginn [9, 11, 15]. Die Latenz bis zum Auftreten von Muskelsymptomen kann jedoch mehrere Monate bis Jahre betragen [5, 12]. Bei betroffenen Patienten werden in der Regel deutlich erhöhte Konzentrationen von aktiven Metaboliten der Statine im Blut gemessen [16]. Die Muskeltoxizität von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase kann durch andere, gleichzeitig eingenommene Medikamente potenziert werden, die den Stoffwechsel von Statinen beeinflussen und ihre Bioverfügbarkeit erhöhen können. Für den Metabolismus von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist vorwiegend das mikrosomale Enzymsystem der Zytochrome P450 (CYP) verantwortlich. Simvastatin, ein inaktives Lakton, wird nach peroraler Aufnahme ähnlich wie die meisten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (mit Ausnahme von Pravastatin und Fluvastatin) durch das mikrosomale Isoenzym 3A4 (CYP 3A4) des Zytochroms P450 metabolisiert und zur aktiven Form von Beta-Hydroxysäure umgewandelt [14, 17]. Die Muskeltoxizität von Simvastatin wurde vorwiegend unter Komedikation mit Arzneimitteln beschrieben, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität des Isoenzyms CYP 3A4 hemmen, so durch Mibefradil, Ciclosporin A, Itraconazol, Nefazodon [15, 16, 18]. Nierentransplantierte hatten 2 Stunden nach einmaliger peroraler Verabreichung von 20 mg Simvastatin zweifach erhöhte Konzentrationen aktiver Simvastatin-Metaboliten, wenn sie gleichzeitig unter Behandlung mit Ciclosporin standen, im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne Ciclosporin [19]. Eine Fallbeschreibung einer Rhabdomyolyse unter Komedikation mit Simvastatin, Ciclosporin und Itraconazol dokummentierte 1 Tag nach Absetzen von Simvastatin und Itraconazol jeweils eine 10- und 5fache Erhöhung der Simvastatin- und Simvastatin- Säurekonzentration im Serum [16]. In unserem Fall wurde Simvastatin bereits ein Jahr ohne offensichtliche Nebenwirkungen eingenommen. Ein Monat vor der manifesten Rhabdomyolyse wurde eine zusätzliche Medikation mit Östrogen und Medroxyprogesteron begonnen. Letzteres ist ebenfalls ein Substrat für CYP 3A4 [20]. Trotzdem traten während eines Monats keine nachteiligen Effekte zutage. Zwei Wochen vor der Hospitalisation wurde die Therapie mit einem zentral wirkenden Myorelaxans, Chlorzoxazon initiiert, was die Vermutung nahelegt, dass diese Substanz der auslösende Faktor für die Nebenwirkungen war. Obwohl die hepatische Metabolisierung von Chlorzoxazon zu 6-Hydroxychlorzoxazon vorwiegend durch das CYP 2E1 katalysiert 516

4 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 13 Der besondere Fall wird [21], weisen die Erkenntnisse der letzten Jahre darauf hin, dass auch andere CYP-Familien an der Biotransformation von Chlorzoxazon teilnehmen. Die In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen belegen die Beteiligung von CYP 3A4 [22]. Das lässt auf theoretischer Basis mögliche Wechselwirkungen mit anderen CYP 3A4-Substraten erklären. In der Literatur findet sich kein Bericht über Interaktionen von Simvastatin mit gleichzeitig verabreichtem Chlorzoxazon. Der Schweizerischen Arzneimittel-Nebenwirkungs-Zentrale (SANZ) wurden in den Jahren insgesamt 33 Fälle von Muskeltoxizität unter Simvastatin-Einnahme gemeldet. Bei 2 von 3 Fällen mit schwerer Rhabdomyolyse und Niereninsuffizienz kann man eine Medikamenteninteraktion mit Ciclosporin und Mibefradil vermuten. Chlorzoxazon kann in seltenen Fällen auf dem idiosynkratischen Weg hepatotoxische Nebenwirkungen hervorrufen und zur Leberzellschädigung führen [23, 24]. Der amerikanischen Food and Drug Administration wurden zwischen 1970 und 1986 insgesamt 23 solcher Fälle gemeldet [24]. Eine von 4 durchgeführten Leberbiopsien zeigte dabei zentrilobuläre Cholestase mit moderater hepatozellulärer Schädigung [24]. In der SANZ-Datenbank wurden zwischen 1984 und Fälle einer vermuteten, unerwünschten Arzneimittelwirkung von Chlorzoxazon auf die Leber registriert. Die Interkantonale Kontrollstelle für Heilmittel (IKS) hat kürzlich im Rahmen einer Gruppenrevision die Kombinationspräparate, die Chlorzoxazon und Paracetamol enthalten (in der Schweiz Parafon und Zafor ), überprüft und wegen der beiden gleichzeitig verabreichten potentiell hepatotoxischen Wirkstoffe vom Markt zurückgezogen [25]. Ob die cholestatische Hepatitis, die wir in unserem Fall beobachtet haben, durch die Chlorzoxazon-Einnahme ausgelöst wurde, bleibt offen. Dass die intrahepatische Cholestase den Serumspiegel von aktiv wirkenden Simvastatin-Metaboliten erhöhen konnte, steht ausser Zweifel. Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile von den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren auf die Leber werden generell als gut bezeichnet [2]. In der 4S-Studie zeigte die Zahl der Patienten, bei denen während der ganzen Dauer der Studie mehr als einmal eine Transaminase- Erhöhung (ALT) auf das Dreifache der oberen Normgrenze auftrat, keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Simvastatin- Gruppe und der Plazebo-Gruppe (0,7% gegenüber 0,6%) [2]. Nachdem Simvastatin-Tabletten bereits mehr als 5 Mrd. Mal weltweit verschrieben wurden, werden die unerwünschten Wirkungen auf die Leber als selten betrachtet [26]. In gewissem Kontrast dazu stehen die Informationen vom Spontanmeldesystem der SANZ-Datenbank. Bei den insgesamt 20 registrierten Fällen von vermuteten unerwünschten Nebenwirkungen von Simvastatin auf die Leber, handelt es sich bei der Hälfte der Fälle um Hepatitis mit oder ohne Cholestase. Akute cholestatische Hepatitiden wurden sowohl unter Therapie mit Simvastatin wie auch unter Behandlung mit anderen HMG-CoA- Reduktase-Inhibitoren beschrieben [27 29]. Der genaue Mechanismus der Lebertoxizität ist nicht bekannt. Im Tierexperiment konnte die durch pharmakologische Dosen von Simvastatin-induzierte Leberzellschädigung durch gleichzeitiges Verabreichen von Mevalonsäure verhindert werden [29]. Dies legt wiederum die Vermutung nahe, dass eine Mitochondriendysfunktion aufgrund eines Cholesterinsyntheseblocks ursächlich verantwortlich ist. Zusammenfassend lässt sich im vorliegenden Fall zwar nicht beweisen, dass Simvastatin und Chlorzoxazon zur Rhabdomyolyse mit cholestatischer Hepatitis geführt haben. Da beide Medikamente teilweise durch das gleiche CYP- Isoenzym abgebaut werden, ist eine Interaktion und Nebenwirkungen suggestiv. Obwohl die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein günstiges Nebenwirkungsspektrum besitzen, muss man an seltene Komplikationen dieser Arzneimittel denken, die besonders durch Interaktionen auf CYP-Ebene provoziert werden können, weil heutzutage die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen nicht wegzudenken sind. Gute Kenntnisse der im Abbau von Medikamenten involvierten Enzymsysteme lassen potentielle Interaktionen vermuten und Toxizität verhindern. 517

5 Der besondere Fall Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 13 Literatur 1 Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: Pedersen TR, Berg K, Cook TJ, Faergeman O, Haghfelt T, Kjekshus J, et al. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during 5 years in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med 1996;156: Briner V, Colombi A, Brunner W, Truniger B. Die akute Rhabdomyolyse. Schweiz Med Wochenschr 1986;116: Wanner C. HMG-CoA reductase inhibitor treatment in renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 1996;11: Deslypere JP, Vermeulen A. Rhabdomyolysis and simvastatin [letter]. Ann Intern Med 1991;114: Chu PH, Chen WJ, Chiang CW, Lee YS. Rhabdomyolysis, acute renal failure and hepatopathy induced by lovastatin monotherapy. Jpn Heart J 1997;38: Duell PB, Connor WE, Illingworth DR. Rhabdomyolysis after taking atorvastatin with gemfibrozil. Am J Cardiol 1998;81: Hino I, Akama H, Furuya T, Ueda H, Taniguchi A, Hara M, et al. Pravastatin-induced rhabdomyolysis in a patient with mixed connective tissue disease. Arthritis Rheum 1996; 39: Pierce LR, Wysowski DK, Gross TP. Myopathy and rhabdomyolysis associated with lovastatin-gemfibrozil combination therapy. JAMA 1990;264: London SF, Gross KF, Ringel SP. Cholesterol-lowering agent myopathy (CLAM). Neurology 1991;41: Walravens PA, Greene C, Frerman FE. Lovastatin, isoprenes, and myopathy [letter]. Lancet 1989/II: Chariot P, Abadia R, Agnus D, Danan C, Charpentier C, Gherardi RK. Simvastatin-induced rhabdomyolysis followed by a MELAS syndrome. Am J Med 1993;94: Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97: Rubinstein I, Abassi Z, Coleman R, Milman F, Winaver J, Better OS. Involvement of nitric oxide system in experimental muscle crush injury. J Clin Invest 1998;101: Schmassmann-Suhijar D, Bullingham R, Gasser R, Schmutz J, Haefeli WE. Rhabdomyolysis due to interaction of simvastatin with mibefradil [letter]. Lancet 1998;351: Segaert MF, De Soete C, Vandewiele I, Verbanck J. Drug-interaction-induced rhabdomyolysis. Nephrol Dial Transplant 1996;11: Prueksaritanont T, Gorham LM, Ma B, Liu L, Yu X, Zhao JJ, et al. In vitro metabolism of simvastatin in humans [SBT] identification of metabolizing enzymes and effect of the drug on hepatic P450s. Drug Metab Dispos 1997;25: Jacobson RH, Wang P, Glueck CJ. Myositis and rhabdomyolysis associated with concurrent use of simvastatin and nefazodone [letter]. JAMA 1997;277: Arnadottir M, Eriksson LO, Thysell H, Karkas JD. Plasma concentration profiles of simvastatin 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitory activity in kidney transplant recipients with and without ciclosporin. Nephron 1993;65: Rendic S, Di Carlo FJ. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors. Drug Metab Rev 1997;29: Dreisbach AW, Ferencz N, Hopkins NE, Fuentes MG, Rege AB, George WJ, et al. Urinary excretion of 6-hydroxychlorzoxazone as an index of CYP2E1 activity. Clin Pharmacol Ther 1995;58: Gorski JC, Jones DR, Wrighton SA, Hall SD. Contribution of human CYP3A subfamily members to the 6-hydroxylation of chlorzoxazone. Xenobiotica 1997;27: Kronenberg A, Krähenbühl S, Zimmermann A, Streuli R. Schwerer hepatozellulärer Schaden nach Einnahme von Paracetamol und Chlorzoxazon in therapeutischer Dosierung. Schweiz Rundsch Med Prax 1998;87: Powers BJ, Cattau EL Jr, Zimmerman HJ. Chlorzoxazone hepatotoxic reactions. An analysis of 21 identified or presumed cases. Arch Intern Med 1986;146: Interkantonale Kontrollstelle für Heilmittel. Löschung der Registrierung. IKS-Monatsbericht 1998;6: Rudski L, Rabinovitch MA, Danoff D. Systemic immune reactions to HMG-CoA reductase inhibitors. Report of 4 cases and review of the literature. Medicine 1998;77: Ballare M, Campanini M, Catania E, Bordin G, Zaccala G, Monteverde A. Acute cholestatic hepatitis during simvastatin administration. Recenti Prog Med 1991;82: Ballare M, Campanini M, Airoldi G, Zaccala G, Bertoncelli MC, Cornaglia G, et al. Hepatotoxicity of hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. Minerva Gastroenterol Dietol 1992;38: Spreckelsen U, Kirchhoff R, Haacke H. Cholestatischer Ikterus während Lovastatin-Einnahme. Dtsch Med Wochenschr 1991;116: