Mikrobiologisches Monitoring von aseptischen Prozessen

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1 Wissenschaft und Technik Originale Mikrobiologisches Monitoring von aseptischen Prozessen Neufassung des Kapitels <1116> in der USP 35 Hanfried Seyfarth Korrespondenz: Dr. Hanfried Seyfarth, Kirschenweg 12, Biberach, Germany Z U S A M M E N FA S S U N G Nach mehr als zehnjähriger Überarbeitung ist in der USP 35 das informelle Kapitel <1116> mit dem neuen Titel Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments erschienen. Dieses Kapitel ist ein Informationskapitel, das im Hinblick auf die praktische Umsetzung von GMP-Regulierungen von Interesse ist. Die FDA fühlt sich allerdings nicht daran gebunden. In dem Beitrag wird auf die wichtigsten Änderungen gegenüber der bisherigen Fassung eingegangen: mikrobiologisch kontrollierte Umgebung, Raumklassifizierung, Anforderungen, Abweichungen, Methoden, Probenahmestellen und Probenahmefrequenz. ABSTRACT Microbiological Monitoring of Aseptic Processes/New Version of the Chapter <1116> in the USP 35 After more than ten years of discussions, the informal chapter <1116> in the USP 35 was published with the new title Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments. This chapter is only for information, nevertheless it is of interest with regard to the practical realization of GMP-regulations. However, it is not binding for the FDA. In the publication are described the most important changes: microbiological controlled environment, room classification, requirements, deviations, sampling points and frequencies. 1. Einleitung Seit mehr als 10 Jahren befand sich das informelle Kapitel <1116> Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled Environments des amerikanischen Arzneibuchs USP [1], in Überarbeitung. Nach eingehenden Diskussionen [2, 3] wurde im Pharmacopeial Forum 36, Heft 6/2010, die überarbeitete Fassung des Kapitels mit dem (neuen) Titel Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments veröffentlicht [4] mit dem Plan, dieses in die USP 35 aufzunehmen. In der USP 35 findet sich das überarbeitete Kapitel nun nahezu textgleich mit der Vorabpublikation im Pharma- 490 Seyfarth Mikrobiologisches Monitoring copeial Forum [5]. Die überarbeitete Fassung enthält zahlreiche Änderungen gegenüber der bisherigen Fassung, zudem sind einige völlig neue Denkansätze in der Neufassung enthalten. Diese Änderungen werden im Folgenden dargestellt und diskutiert. 2. Ve rb i n d l i c h k e i t Es erhebt sich zunächst die Frage, ob die USP-Vorschläge in Europa verbindlich sind. Natürlich gelten zunächst die Regulierungen des Europäischen Arzneibuchs. Allerdings sucht man im Arzneibuch vergeblich nach einem entsprechenden Kapitel zu aseptisch hergestellten Arzneimitteln. Weiter führt hier der Anhang 1 Herstellung steriler Arzneimittel des EU-GMP-Leitfadens [6]. Die hier enthaltenen Regelungen sind verbindlich. Exportiert man in die USA, so ist die Frage doch relevant. Richard Friedman und Jon Clark vom Center for Drug Evaluation and Research (CDER) haben zu der Frage Stellung genommen, inwieweit sich die FDA an Regelungen der USP gebunden fühlt: FDA is the only source of policy on pharmaceutical CGMPs and quality. CGMP requirements are found in statutes and regulations, and FDA s current thinking on these requirements is explained in the Agency s guidance documents. The USP is a private, non-governmental organization. While products labeled as USP are required to meet the criteria in product monographs when tested by the methods of analysis outlined in the tests and assays section, the suggestions found in General Chapters above <999> are only informational. The views expressed in these chapters are solely USP s. As with all information sources, these chapters might include KEY WORDS some recommendations that may help a firm meet. Arzneibuchanforderungen CGMPs. [7]. Aseptische Betriebe Demnach sind zwar. Mikrobiologisches die Informationen der Monitoring USP besonders auch im Hinblick auf die prakti ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Biberach, Germany

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3 Wissenschaft und Technik Originale sche Umsetzung von GMP-Regulierungen von Interesse. Die FDA fühlt sich allerdings nicht daran gebunden. Falls sie etwas regeln will, publiziert sie eine entsprechende Guidance. Hier soll die entsprechende FDA-Richtlinie Guidance for Industry Sterile Products Produced by Aseptic Processing Current Manufacturing Practice [8] zum gleichen Thema erwähnt werden. 3. Mikrobiologisch kontrollierte Umgebung Das allgemeine Informationskapitel <1116> gibt Informationen und Empfehlungen für Umgebungen, in denen das Risiko einer mikrobiellen Kontamination eines aseptischen Prozesses kontrolliert wird. Produkte, die in einer solchen Umgebung hergestellt werden, schließen sterile pharmazeutische Zubereitungen, Bulks von sterilen Wirkstoffen, sterile Zwischenprodukte und, in bestimmten Fällen, medizinische Geräte ein: Microbiologically controlled environments are used for a variety of purposes within the health-care industry. This general information chapter provides information and recommendations for environments where the risk of microbial contamination is controlled through aseptic processing. Products manufactured in such environments include pharmaceutical sterile products, bulk sterile drug substances, sterile intermediates, excipients, and, in certain cases, medical devices. [5] In diesem Kapitel werden die Prozesse nach Anwesenheit und Abwesenheit von Personal differenziert. Die Anwesenheit von Personal beinhaltet immer das Risiko einer mikrobiellen Kontamination: In any environment where human operators are present, microbial contamination at some level is inevitable. Even the most cautions clean-room environment design and operation will not eliminate the shedding of microorganisms if human operators are present. [5] Dagegen werden aseptische Prozesse ohne Personal als advanced aseptic processing bezeichnet: Advanced aseptic technologies can be defined as those that do not rely on the direct intervention of human operators during processing. At present, technologies such as isolators, blow/fill/seal, and closed RABS (designs that are never opened during set-up or operation) may be considered advanced aseptic technologies, provided that direct intervention by gowned personnel is disallowed during processing. [5] 4. Monitoring Fand man bislang in der USP 34 allgemein den Hinweis, dass ein Monitoringprogramm Informationen über den allgemeinen Status eines Raumes gibt: Microbial monitoring programs for controlled environments should assess the effectiveness of cleaning and sanitization practices by and of personnel that could have an impact on the bioburden of the controlled environment.... routine microbial monitoring should provide sufficient information to ascertain that the controlled environment is operating within an adequate state of control. [1], so findet sich zwar auch in USP 35 der Hinweis, dass das Monitoring eine grundlegende Bedeutung hat: Routine microbial monitoring should provide sufficient information to demonstrate that the aseptic processing environment is operating in an adequate state of control. The real value of a microbiological monitoring program lies in its ability to confirm consistent, high-quality environmental conditions at all times. Monitoring programs can detect changes in the contamination recovery rate that may be indicative of changes in the state of control within the environment. [5], aber sowohl das Fehlen der Präzision der Zählmethoden als auch das tatsächlich untersuchte begrenzte Probenvolumen zeigt, dass das Umgebungsmonitoring keine direkten quantitativen Informationen über die Sterilitätssicherheit zur Verfügung stellen kann: Microbiological monitoring of a clean room is technically a semi quantitative exercise, because a truly quantitative evaluation of the environment is not possible, given the limitations in sampling equipment. Both the lack of precision of enumeration methods and the restricted sample volumes that can be effectively analyzed suggest that environmental monitoring is incapable of providing direct quantitative information about sterility assurance. [5] Es wird gleichzeitig darauf hingewiesen, dass ein mikrobiologisches Monitoring auf keinen Fall alle mikrobiellen Kontaminanten finden kann: Microbial monitoring cannot and need not identify and quantify all microbial contaminants in these controlled environments. [5] Dennoch sollte ein Monitorinprogramm in der Lage sein, Änderungen vom validierten Kontrollstatus in einem Betrieb zu finden, damit geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden können: Routine microbial monitoring should provide sufficient information to demonstrate that the aseptic processing environment is operating in an adequate state of control. The real value of a microbiological monitoring program lies in its ability to confirm consistent, high-quality environmental conditions at all times. Monitoring programs can detect changes in the contamination recovery rate that may be indicative of changes in the state of control within the environment. [5] Dabei sollte allerdings dem Untersucher klar sein, dass kein mikrobiologischer Probenahmeplan die Abwesenheit von mikrobiologischen Kontaminationen sicherstellen kann, auch dann nicht, wenn keine lebenden Mikroorganismen gefunden wurden. Die Abwesenheit von Wachstum in einer mikrobiologischen Probe bedeutet lediglich, dass Wachstum nicht entdeckt wurde; es bedeutet nicht, dass die Umgebung frei von Kontaminationen ist: 492 Seyfarth Mikrobiologisches Monitoring ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

4 Analysts should remember that no microbiological sampling plan can prove the absence of microbial contamination, even when no viable contamination is recovered. The absence of growth on a micro-biological sample means only that growth was not discovered; it does not mean that the environment is free of contamination. [5] Schließlich wird noch betont, dass ein Monitoring kein Ersatzsteriltest ist: Surface sampling is not a sterility test and should not be a criterion for the release or rejection of product. Because samples must be taken aseptically by personnel, it is difficult to establish with certainty that any contamination recovered is product related. [5] 5. Raumklassifizierung Enthielt das Kapitel <1116> in Anlehnung an den U.S. Federal Standard 209E [9] bisher insgesamt 13 Reinraumklassen (M 1, M 1.5, M 2, M 2.5 usw. bis M 7) [1], findet man nun die ISO-Klassifizierung (ISO 5 bis ISO 8) [10]. Die ISO-Klassen entsprechen vier der bisherigen U.S.-Federal-Standard-209E-Klassen: The four ISO classes correspond closely to former classifications. The relationships are ISO 5/Class 100, ISO 6/Class 1000, ISO 7/Class 10,000, and ISO 8/Class 100,000. [5] Siehe auch Tab. 1. Dabei entspricht im Betriebszustand Klasse A des EU- GMP-Leitfadens [6] der ISO-Klasse 5/100, Klasse B der ISO-Klasse 7/ und Klasse C der ISO-Klasse 8/ Die Klasse D hat in der USP keine Entsprechung. 6. Anforderungen In einer aseptischen Prozessumgebung und besonders in einer Umgebung der ISO-Klasse 5 werden Kontaminationen selten beobachtet. In Isolatoren sind Verunreinigungen wegen der zuverlässigen Vermeidung von Kontaminationen humanen Ursprungs noch seltener. Dabei muss ein einzelnes nicht ausreichendes Ergebnis an einem Tag nicht signifikant sein, wenn man die methodische Limitierung in Verbindung mit der aseptischen Probenahmetechnik bedenkt. Wegen der großen Variabilität mikrobiologischer Sammelmethoden, schlägt die USP 35 Kontaminationswiederfindungsraten (Zwischenfallsrate) als ein Maß für ein Ergebnistrending vor, anstelle einer Fokussierung auf eine Kolonienzahl, die in einer Probe gefunden wurde: Because of the limited accuracy and precision of microbial id recovery assays, analysts can consider the frequency which contamination is detected rather than absolute numbers of cfu detected in any single sample. Also, a cfu is not a direct enumeration of microorganisms present but rather is a measure of contamination that may have originate from a clump of organisms... Because of the inherent variability of microbial sampling methods, contamination recovery rates are a more useful measure of trending results than is focusing on the number of colonies recovered from a given sample. [5] Die USP 35 macht Vorschläge für solche Kontaminationswiederfindungsraten (Tab. 2). Als Zwischenfallsrate (incident rate) wird die Rate bezeichnet, bei der Monitoringproben mit einer mikrobiellen Kontaminationen gefunden wurden. Eine Zwischenfallsrate von z. B. 1 % bedeutet demnach, dass nur in 1 % der Proben eine Kontamination gefunden werden darf, ohne Rücksicht auf die Kolonienzahl 99 % der Proben müssen vollständig frei von Kontaminationen sein: The incident rate is the rate at which environmental samples are found to contain microbial contamination. For example, an incident rate of 1 % would mean that only 1 % of the samples taken have any contamination regardless of colony number. In other words, 99 % of the samples taken are completely free of contamination. [5]. Diese Änderung stellt eine deutliche Verschärfung der Anforderungen dar. Ob diese Änderung von Inspektoren mitgetragen wird, bleibt abzuwarten. In der FDA Aseptic Guidance wird noch von Leveln gesprochen und solche werden vorgeschlagen [8]. 7. Abweichungen Obwohl in der USP 35 postuliert wird, dass einzelne Abweichungen, ohne Rücksickt auf die Kolonienzahl toleriert werden können: Tabelle 1 Raumklassifizierung nach ISO [10]/U.S Federal Standard 209E [9]. Klassifizierung Partikel 0,5 μm/m 3 ISO Klasse U.S. Federal Standard 209E ISO Klasse U.S. Federal Standard 209E ISO ISO ISO ISO ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Seyfarth Mikrobiologisches Monitoring 493

5 Wissenschaft und Technik Originale Tabelle 2 Vorschläge in der USP 35 [5] für Kontaminationswiederfindungsraten (Zwischenfallsrate) im Vergleich zu herkömmlichen Leveln in der USP 34 [1]. nel sources, should happen very infrequently. When such excursions do occur, they may be indicative of a significant loss of control, particularly when they occur within the ISO 5 critical zone in close proximity to product and components. Thus, any excursion > 15 cfu should prompt a careful and thorough investigation. A key consideration for an abnormally high number of recovered colonies is whether this incident is isolated or can be correlated with other re- USP 35 Kapitel <1116> USP 34 Kapitel <1116> Raumklasse Kontaminationswiederfindungsrate Raumklasse Aktionslevel Luft Aktivsammler Isolator/RABS (ISO 5 oder besser) < 0,1 % ISO 5 < 1 % M 3.5 (100) < 20 KBE/m 3 ISO 6 < 3 % M 4.5 (1000) ISO 7 < 5 % M 5.5 (10000) < 100 KBE/m 3 ISO 8 < 10 % M 6.5 (100000) Luft Sedimentationsplatten Isolator/RABS (ISO 5 oder besser) < 0,1 % ISO 5 < 1 % M 3.5 (100) ISO 6 < 3 % M 4.5 (1000) ISO 7 < 5 % M 5.5 (10000) ISO 8 < 10 % M 6.5 (100000) Oberflächen Isolator/RABS (ISO 5 oder besser) < 0,1 % ISO 5 < 1 % M 3.5 (100) 3 KBE/25 cm 2 (einschl. Fußboden) ISO 6 < 3 % M 4.5 (1000) ISO 7 < 5 % M 5.5 (10000) 5 KBE/25 cm 2 ISO 8 < 10 % M 6.5 (100000) Fußboden 10 KBE/25 cm 2 Handschuhe Isolator/RABS (ISO 5 oder besser) < 0,1 % M 3.5 (100) ISO 5 < 1 % M 3.5 (100) 3 KBE/25 cm 2 ISO 6 < 3 % M 4.5 (1000) ISO 7 < 5 % M 5.5 (10000) 10 KBE/25 cm 2 ISO 8 < 10 % M 6.5 (100000) Kleidung Isolator/RABS (ISO 5 oder besser) < 0,1 % M 3.5 (100) ISO 5 < 1 % M 3.5 (100) 5 KBE/25 cm 2 ISO 6 < 3 % M 4.5 (1000) ISO 7 < 5 % M 5.5 (10000) 20 KBE/25 cm 2 ISO 8 < 10 % M 6.5 (100000) an incident rate of 1 % would mean that only 1 % of the samples taken have any contamination regardless of colony number. [5], wird darauf hingewiesen, dass es keineswegs gleichgültig ist, wenn bei Einzelmessungen unangemessen hohe Keimzahlen gefunden werden: Excursions beyond approximately 15 cfu recovered from a single sample, whether from airborne, surface, or person- 494 Seyfarth Mikrobiologisches Monitoring ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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7 Wissenschaft und Technik Originale coveries. Microbiologists should review recovery rates for at least two weeks before the incident of abnormally high recovery so that they can be aware of other recoveries that might indicate an unusual pattern. Microbiologists should carefully consider all recoveries, including those that are in the more typical 1- to 5-cfu range. The identity of the organisms recovered is an important factor in the conduct of this investigation. In the case of an isolated single excursion, establishing a definitive cause probably will not be possible, and only general corrective measures can be considered. It is never wise to suggest a root cause for which there is no solid scientific evidence. Also, there should be an awareness of the variability of microbial analysis. Realistically, there is no scientific reason to treat a recovery of 25 cfu as statistically different from a recovery of 15 cfu. One should not consider A value of 15 cfu should not be considered significant in terms of process control, because realistically there is no difference between a recovery of 14 cfu and one of 15 cfu. Microbiologists should use practical scientific judgment in their approach to excursions. [5] Es sind demnach unverzüglich investigations durchzuführen. Im Rahmen dieser investigations soll auch eine Keimidentifizierung erfolgen, wobei verwendete Kits validiert werden müssen: A successful environmental control program includes an appropriate level of identification of the flora obtained by sampling. A knowledge of the flora in controlled environments aids in determining the usual microbial flora anticipated for the facility and in evaluating the effectiveness of the cleaning and sanitization procedures, methods, agents, and recovery methods. The information gathered by an identification program can be useful in the investigation of the source of contamination, especially when recommended detection frequencies are exceeded. Identification of isolates from critical and immediately adjacent areas should take precedence over identification of microorganisms from noncritical areas. Identification methods should be verified, and ready-to-use kits should be qualified for their intended purpose. [5] 8. Methoden Als Geräte zur aktiven Sammlung von Luftproben werden in der USP 35, ebenso wie in den bisherigen Auflagen, der Slit-to-Agar Air Sampler (STA), der Sieve Impactor, der Centrifugal Sampler, das sterilisierbare mikrobiologische Atrium, der Oberflächen-Luft-Sammler und der Gelatine- Filter-Sampler genannt und beschrieben. Für die Auswahl ist der Anwender zuständig: The selection, appropriateness, and adequacy of using any particular sampler are the responsibility of the user. [1, 5] Neu ist, dass diese Methoden nun ohne die Präferenz eines speziellen Sammlers aufgelistet werden. In der USP 34 wurde noch dem Slit-to-Agar Air Sampler (STA) ein gewisser Vorrang gegeben. Die genannten Level für Luft bezogen sich auf diesen Sammler: Air Cleanliness Guidelines in Colony-Forming Units (cfu) in Controlled Environments (Using a Slit-to-Agar Sampler or Equivalent) [1]. Als weitere Methode wird die Sedimentationsplatte beschrieben. Während in der USP noch darauf hingewiesen wird, dass diese Methode nicht geeignet ist, um quantitative Aussagen über die mikrobiologische Qualität kritischer Umgebung zu machen: Settling Plates: The exposure of open agar-filled Petri dishes, or settling plates, is not to be used for quantitative estimations of the microbial contamination levels of critical environments. [1], findet man in der USP 35, dass die Sedimentationsplatte besonders in kritischen Zonen hilfreich sein kann, wenn eine aktive Probenahme die aseptische Operation gefährden könnte: Settling plates may be particularly useful in critical areas where active sampling could be intrusive and a hazard to the aseptic operation. [5] Diese Aussage ist nachvollziehbar, wenn man die geänderten Anforderungen (Zwischenfallsraten, s. Tab. 2) einsetzt und keine quantitativen Aussagen benötigt. Verwendet man herkömmliche Level und benötigt deshalb quantitative Aussagen, muss man einen aktiven Sammler verwenden. Sedimentationsplatten kann man in diesem Fall nur als Ergänzung zu quantitativen Methoden einsetzen. Darauf wird auch seitens der FDA hingewiesen: Passive Air Monitoring (Settling Plates) Because only microorganisms that settle onto the agar surface are detected, settling plates can be used as qualitative, or semiquantitative, air monitors. Their value in critical areas will be enhanced by ensuring that plates are positioned in locations posing the greatest risk of product contamination... The data generated by passive air sampling can be useful when considered in combination with results from other types of air samples. [8] Zur Untersuchung von Oberflächen und Personal werden wiederum die Tupfermethode und die Kontaktplatte genannt und beschrieben. Wie schon die USP 34 schlägt die USP Caseinpepton- Sojamehlpepton-Agar als Monitoringmedium vor. Im Bedarfsfall können inaktivierende bzw. neutralisierende Zusätze beigegeben werden. Hat man Probleme mit bestimmten Keimarten, z. B. Pilzen, so sollte man Spezialmedien einsetzen: A general microbiological growth medium such as soybean-casein digest medium (SCDM) is suitable for environmental monitoring in most cases because it supports the growth of a wide range of bacteria, yeast, and, molds. This medium can be supplemented, with additives to overcome or to minimize the effects of sanitizing agents or of antibiotics. Manufacturers should consider the specific detection of yeasts and molds. If necessary, general mycologic- 496 Seyfarth Mikrobiologisches Monitoring ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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9 Wissenschaft und Technik Originale al media such as Sabouraud's, modified Sabouraud's, or inhibitory mold agar can be used. [5] Allerdings muss der Prüfer vor dem Hintergrund der Probenahmetechnik und dem Equipment festlegen, welches Medium er benutzen will. Der Typ des Mediums sollte auf seine Eignung hinsichtlich des vorgesehenen Zweckes beurteilt werden. The type of medium, liquid or solid, used for sampling or plating microorganisms depends on the procedure and equipment used. Any medium used should be evaluated for suitability for the intended purpose. The most commonly used all-purpose solid microbiological growth medium is soybean-casein digest agar. As previously noted, this medium can be supplemented with chemicals that counteract of various antimicrobials. [5] Die USP 35 lenkt auch den Blick auf den kritischen Punkt der Nährmediensterilisation, da die Gefahr besteht, Keime mit kontaminierten Nährmedien in den Sterilraum einzuschleppen: Sterilization processes for preparing growth media should be validated. When selective media are used for monitoring, incubation conditions should reflect published technical requirements. Contamination should not be introduced into a manufacturing clean room as a result of using contaminated sampling media or equipment. Of particular concern is the use of aseptically prepared sampling media. Wherever possible, sampling media and their wrappings should be terminally sterilized by moist heat, radiation, or other suitable means. If aseptically prepared media must be used, analysts must carry out preincubation and visual inspection of all sampling media before introduction into the clean room. [5] Im USP-Kapitel <1117> Microbiological Best Laboratory Practice wird ebenfalls diese Vorbebrütung vorgeschlagen: Media used for environmental monitoring of critical areas should preferably be double-wrapped and terminally sterilized. If terminal sterilization is not performed, media should be subjected to pre-incubation and 100 % inspection prior to use within a critical area. This will prevent extraneous contamination from being carried into controlled environment and will prevent false-positive results. [11] Der Vorbebrütung sollte man kritisch gegenüberstehen, da dadurch die Gesamtbebrütungszeit verlängert wird und die Austrocknungsgefahr der Medien deutlich erhöht wird. Entsprechende Validierungen müssen durchgeführt werden. Die Bebrütung gehört zu den kritischen Parametern bei der Bestimmung von Mikroorganismen aus Monitoringproben. Die USP 35 schlägt vor: Time and incubation temperatures are set once the appropriate media have been selected. Typically, for general microbiological growth media such as SCDM, incubation temperatures in the ranges of 22.5 ± 2.5 and 32.5 ± 2.5 have been used with an incubation time of not less than 72 hours. [5] Damit ist die Gesamtbebrütungszeit gegenüber der USP 34 auf mindestens 72 Stunden verlängert worden. Auch diese Zeit ist sicherlich zu kurz bemessen. Gerade auf Flächen, die desinfiziert werden, rechnet man mit teilgeschädigten Organismen, die eine relativ lange Lag- Phase haben; zudem sollen auch Pilze nachgewiesen werden. Deshalb sollte man sich bei der Bebrütungsdauer an den Vorschlägen der FDA Aseptic Guidance orientieren. Die FDA Aseptic Guidance legt für das Umgebungsmonitoring zum Nachweis von Aerobier eine Bebrütung von 48 bis 72 Stunden bei 30 bis 35 C und für den Nachweis von Hefen und Schimmelpilzen von 5 bis 7 Tagen bei 20 bis 25 C fest: The microbiological culture media used in environmental monitoring should be validated as capable of detecting fungi (i. e., yeasts and moulds) as well as bacteria and incubated at appropriate conditions of time and temperature. Total aerobic bacterial count can be obtained by incubating at 30 to 35 C for 48 to 72 hours. Total combined yeast and mould count can generally be obtained by incubating at 20 to 25 C for 5 to 7 days. [8]. Es ist sinnvoll, eine Gesamtbebrütungszeit von 7 Tagen sowohl für Bakterien als auch für Pilze vorzusehen. Eine solche Verlängerung der Bebrütungszeit ist auch von der USP 35 vorgesehen: Longer incubation times may be considered when contaminants are known to be slow growing. [5] In der USP 35 findet man nun auch ausführlich Angaben zum Thema Monitoring auf Anaerobier. Sie folgt dabei der gängigen Praxis: In general, monitoring for strict anaerobes is not performed, because these organisms are unlikely to survive in ambient air. However, micro-aerophilic organisms may be observed in aseptic processing Should anoxic conditions exist or if investigations warrant (e. g., identification of these organisms in sterility testing facilities or Sterility Tests <71> results), monitoring for micro-aerophiles and organisms that grow under low-oxygen conditions may be warranted, the ability of any media used in environmental monitoring, including those selected to recover specific types of organisms, must be evaluated for their ability to support growth, as indicated in <71>. [5] 9. Probenahmestellen und Probenahmefrequenz Da die USP 35 als Hauptkontaminationsursache das Personal sieht, schlägt sie vor, die Probenahmestellen unter Berücksichtigung der Personalaktivitäten festzulegen: Microbiological sampling sites are best selected with consideration of human activity during manufacturing operations. Careful observation and mapping of the clean room during the qualification phase can provide useful information concerning the movement and positioning of personnel. Such observation can also yield important information 498 Seyfarth Mikrobiologisches Monitoring ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

10 about the most frequently conducted manipulations and interventions. The location and movement of personnel within the clean room correlate with contamination risk to the environment and to the processes conducted within that environment. Sample sites should be selected so that they evaluate the impact of personnel movement and work within the area, particularly interventions and manipulations within the critical zone. [5] Als weitere kritische Stellen werden genannt: Other areas of concern are entry points where equipment and materials move from areas of lower classification to those of higher classification. Areas within and around doors and airlocks should be included in the monitoring scheme. It is customary to sample walls and floors, and indeed sampling at these locations can provide information about the effectiveness of the sanitization program. Sampling at these locations can take place relatively infrequently, because contamination there is unlikely to affect product. [5] Als Beispiele nennt die USP: Locations considered should include those in proximity to the exposed product, containers, closures, and product contact surfaces. In aseptic processing, the area in which containers, closures, and product are exposed to the environment is often called the critical zone. For aseptic operations the entire critical zone should be treated as a sterile field. [5] Die USP 35 beschäftigt sich in Kapitel <1116> ausführlicher mit dem Thema Probenahmefrequenz: The frequency of sampling depends on the manufacturing process conducted within an environment. Classified Tabelle 3 environments that are used only to provide a lower overall level of bioburden in nonsterile product manufacturing areas require relatively infrequent environmental monitoring. Classified environments in which closed manufacturing operations are conducted, including fermentation, sterile API processing, and chemical processes, require fewer monitoring sites and less frequent monitoring because the risk of microbial contamination from the surrounding environment is comparatively low. Microbiological monitoring of environments in which products are filled before terminal sterilization is generally less critical than the monitoring of aseptic processing areas. The amount of monitoring required in filling operations for terminal sterilization depends on the susceptibility of the product survival and the potential for proliferation of microbial contamination. The identification and estimated number of microorganisms that are resistant to the subsequent sterilization may be more critical than the microbiological monitoring of the surrounding manufacturing environments. [5] In der USP 35 werden entsprechende Monitoringfrequenzen vorgeschlagen, die gegenüber der USP 34 an die geänderten Raumklassen angepasst wurden (Tab. 3). Weiterhin wird in der USP 35 darauf hingewiesen, dass bei der Festlegung der Frequenzen aufgrund von Risikoabschätzungen z. B. die beobachtete Kontaminationsrate berücksichtigt werden soll. Environmental monitoring sampling plans should be flexible with respect to monitoring frequencies, and sample plan locations should be adjusted on the basis of the observed rate of contamination and ongoing risk analysis. On In der USP 35 vorgeschlagene Untersuchungsfrequenzen für eine kontrollierte Umgebung* [5]. Sampling Area/Location Frequency of Sampling Clean Room/RABS Critical zone (ISO 5 or better) Active air sampling Each operating shift Surface monitoring At the end of the operation Aseptic area adjacent critical zone All sampling Each operating shift Other nonadjacent aseptic areas All sampling Once per day Isolators Critical zone (ISO 5 or better) Active air sampling Once per day Surface monitoring At the end of the campaign Nonaseptic areas surrounding the isolator All sampling Once per month * All operators are aseptically gowned in these environments (with the exeption of background environment for isolators). These recommendations do not apply to production areas for nonsterile products or other classified environments in which fully aseptic gowns are not donned. ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Seyfarth Mikrobiologisches Monitoring 499

11 Wissenschaft und Technik Originale the basis of long-term observations, manufacturers may increase or decrease sampling at a given location or eliminate a sampling location altogether. Oversampling can be as deleterious to contamination control as undersampling, and careful consideration of risk and reduction of contamination sources can guide the sampling intensity. [5] Da das Monitoring einen Eingriff in das aseptische Umfeld darstellt, wird in der USP 35 darauf hingeweisen, dass die Probenahme auf Oberflächen in der Regel am Ende des Prozesses stattfinden soll: Manufacturers typically monitor surfaces within the critical zone, although this should be done only at the end of operations. Residues of media or diluent from wet swabs should be avoided on surfaces, because they could lead to microbial proliferation. Also, cleaning surfaces to remove diluent or media requires personnel intervention and movements that can result in release of microbial contamination into the critical zone and can disrupt airflow. [5] LITERATUR [1] <1116> Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled Environment. In: USP 34 and NF 29 Volume 1. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, Inc.; p [2] <1116> Microbiological Evaluation of Clean Rooms, Isolator Environments Used for the Manufacture of Aseptically Manufactured Sterile Drug Products, and Other Controlled Environments Pharm. Forum. 1999;25: [3] PDA Comments on Proposed Revisions to USP Chapter <1116>. PDA Letter. 1999;25(9) 1;7 9. [4] <1116> Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments. Pharm. Forum. 2010;36. [5] <1116> Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments. In: USP 35 and NF 30 Volume 1. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, Inc.; p [6] EU-GMP-Leitfaden Teil I; Leitfaden der Guten Herstellpraxis Anhang 1: Herstellung steriler Arzneimittel, November In: Maas A, Peither B, Peither Th, Hrsg. GMP-Berater, Nachschlagewerk für Pharmaindustrie und Lieferanten, Band B, H.6.1. Schopfheim: Maas& Peither AG GMP-Verlag; S [7] Friedman R, Clark J. Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practices, Good Guidance Practices, Level 2 Guidance, General Provisions. Unter: dancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm htm (Date: 6/14/2007), letzter Zugriff: [8] Guidance for Industry Sterile Products Produced by Aseptic Processing Current Manufacturing Practice, FDA Pharmaceutical cgmp [9] U.S. Federal Standard 209E Airborne Particulate Cleanliness Classes in Clean Rooms and Clean Zones [10] ISO-Norm Clean rooms and associated environments, part 2: specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with part [11] <1117> Microbiological Best Laboratory Practice In: USP 35 The United States Pharmacopeia and NF 30 The National Formulary, Volume 1, S. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, Inc.; Seyfarth Mikrobiologisches Monitoring ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

12 ES GIBT NICHT VIEL, WAS WIR NOCH NICHT GESEHEN Es ist kein Märchen, dass mikrobiologische Kontaminationen in Ihrem Produktionsumfeld lauern. Aber mit der branchenführenden validierten Referenzdatenbank mit 6500 Mikroorganismen und einer Identifizierungsrate von 98% sind die Chancen sehr hoch, dass wir die Spezies kennen. Egal, wie selten sie auftritt. Charles River verbindet die ENDOSAFE Systeme für den schnellen Nachweis von Endotoxinen mit ACCUGENIX Dienstleistungen zur Identifizierung von Mikroorganismen und bietet so eine Komplettlösung für die Qualitätskontrolle. Wenn Sie sich kritischem Zeitdruck und strikten Anforderungen gegenübersehen, dann können Sie sich auf Charles River verlassen, um sichere Herstellprozesse und zügige Produktfreigabe zu gewährleisten. Finden sie mehr heraus unter HABEN

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