Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus

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1 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Unterstützt durch unabhängige Fortbildungsförderung von und Diese Fortbildungsmaßnahme wurde von WebMD Global entwickelt. Dieses Dokument ist nur für Ausbildungszwecke bestimmt. Es werden keine Credits für das Lesen des Inhalts dieses Dokuments gegeben. Um an dieser Fortbildungsmaßnahme (Englische Version) teilzunehmen, besuchen Sie

2 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Informationen über die Online-Aktivität Freigegeben: 23. Dezember/2011; Gültig für Credits bis 23. Dezember /2012 Zielgruppe Diese Maßnahme ist für europäische Diabetologen, Endokrinologen und Allgemeinmediziner oder anderes medizinisches Fachpersonal bestimmt, die Patienten mit Diabetes behandeln oder pflegen. Ziel Das Gesamtziel dieser Initiative ist, die Behandlung des Diabetes zu verbessern durch Schulung von Diabetologen, Endokrinologen und Allgemeinmedizinern im Hinblick auf die Rolle der Nieren bei der Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase und neuer, in der Entwicklung befindlicher Therapien für die Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus die mittels renaler Mechanismen die Hyperglykämie reduzieren. Lernziele Diese Fortbildungsmaßnahme wird den Teilnehmern Folgendes ermöglichen: Herausforderungen beim Management des Typ-2-Diabetes mellitus und Einschänkungen derzeit verfügbarer Antidiabetika zu diskutieren. Die Bedeutung der Aufrechterhaltung einer physiologischen Glukosebalance und zunehmende Nachweise zu evaluieren, die dies als Ziel bei der Behandlung des Typ 2 Diabetes belegen. Vorteile und Einschränkungen neuer Therapien bei der Behandlung des Typ 2 Diabetes zu untersuchen. Den Stellenwert neuartiger Therapien bei der holistischen und modernen Diabetesbehandlung zu bewerten. Akkreditierungserklärungen Diese Fortbildungsmaßnahme wurde von WebMD Global entwickelt. Die CPD-Akkreditierung steht noch aus und unterliegt der Überprüfung der Faculty of Pharmaceutical Medicine. Wenn Sie Fragen zum Inhalt dieser Fortbildungsmaßnahme haben, nehmen Sie bitte Kontakt zum akkreditierten Anbieter dieser CME/CE-Maßnahme auf, der vorstehend genannt wird. Technische Unterstützung erhalten Sie unter CME@medscape.net Teilnahmeanweisungen und Credits Für die Teilnahme an dieser Online-Schulung oder das Erhalten von Credits fallen keine Kosten an. Informationen über die Anwendbarkeit und Annahme von Weiterbildungs-Credits für diese Maßnahme erhalten Sie von Ihrem entsprechenden Berufsverband. Diese Schulung soll innerhalb der auf der Titelseite angegebenen Zeit abgeschlossen werden. Ärzte sollten nur diejenigen Credits geltend machen, die dem Umfang ihrer Teilnahme an der Fortbildungsmaßnahme entsprechen. Um erfolgreich Credits zu erhalten müssen die Teilnahme die Maßnahme Online innerhalb der gültigen Credit-Periode abschließen, die auf der Titelseite angegeben wird. Befolgen Sie diese Schritte, um CME/CE-Credits zu erhalten: 1. Lesen Sie die Mitteilungen zur Zielgruppe, den Lernzielen und den Autoren durch. 2. Studieren Sie die Lerninhalte Online oder drucken Sie sie aus. Pg.2

3 3. Wählen Sie Online die beste Antwort für jede Testfrage aus. Um ein Zertifikat zu erhalten, müssen Sie die erforderliche Punk tzahl erzielen, die oben auf dem Test angegeben ist. Medscape Education bittet Sie, die Schulungsbewertung auszufüllen, um Feedback für zukünftige Programme zu geben. Sie können sich dann das Zertifikat von Ihrem CME/CE-Tracker ansehen oder ausdrucken. Sie können das Zertifikat ausdrucken, aber nicht ändern. Credits werden in Ihrem CME/CE-Tracker gezählt und sechs Jahre archiviert. Sie können in diesem Zeitraum jederzeit die Anzahl Credits sowie die Zertifikate ausdrucken lassen, indem Sie auf Profil ändern oben auf der Medscape Homepage gehen. *Die Credits, die Sie erhalten, basieren auf Ihrem Benutzerprofil. Hardware/Software-Anforderungen Um auf Medscape Education zuzugreifen, müssen Benutzer über Folgendes verfügen: Einen Computer mit einem Internet-Anschluss Internet Explorer 6.x oder höher, Firefox 2.x oder höher, Safari 2.x oder höher oder einen anderen W3C-konformen Browser. Adobe Flash Player und/oder ein HTML5-fähiger Browser sind möglicherweise für Video- oder Audio-Playback erforderlich. Gelegentlich ist zusätzliche Software erforderlich, wie zum Beispiel PowerPoint oder Adobe Acrobat Reader. Autoren und finanzielle Offenlegung Markolf Hanefeld, MD, PhD:, Professor für Innere Medizin; Director, Studienzentrum Professor Hanefeld, GWT-TUD GmbH, Technische Universität Dresden, Deutschland Dr. Markolf Hanefeld hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: War als Berater oder Consultant für folgende Firmen tätig: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; GlaxoSmithKline; sanofi-aventis War als Redner oder Mitglied einer Referentenagentur tätig für: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Novartis Pharmaceuticals Corporation Dr. Hanefeld hat nicht die Absicht, über den Off-Label-Einsatz von Arzneimitteln, mechanischen Vorrichtungen, Biologika oder Diagnostika zu sprechen, die von der FDA für die Verwendung in den USA zugelassen wurden. Dr. Hanefeld hat die Absicht, über noch nicht zugelassene Prüfpräparate, mechanische Vorrichtungen, Biologika oder Diagnostika zu sprechen, die von der FDA für die Verwendung in den USA nicht zugelassen wurden. Redakteur Joachim Trier, MPharm, PhD, Scientific Director, WebMD Global, LLC Joachim Trier, MPharm, PhD, hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: Hält Aktien, Aktienoptionen oder Bonds von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Autor Stephen Taylor, PhD, Medical Writer, Peak Biomedical Medical Writing & Consultancy, Macclesfield, UK Stephen Taylor, PhD, hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: Hält Aktien von GlaxoSmithKline Inhaltsprüfer Nafeez Zawahir, MD, CME Clinical Director Nafeez Zawahir, MD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Pg.3

4 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Einführung Trotz multipler Behandlungsoptionen ist die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes häufig suboptimal. In den letzten Jahren hat die Rolle der Nieren bei der Regulierung der Glukosehomöostase immer mehr Beachtung gefunden. Die neue Antidiabetikaklasse der Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren zielen auf die Nieren ab, indem sie die Glukose-Rückresorption reduzieren und, als Folge davon, die renale Glukoseausscheidung erhöhen. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führt dies über einen vollständig insulinunabhängigen Mechanismus zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle. In kürzlich durchgeführten klinischen Studien konnte ein wesentlicher Abbau von Übergewicht sowie eine Senkung des Blutdrucks und des Harnsäurespiegels festgestellt werden, aber es bleiben noch viele Unsicherheiten im Hinblick auf das Nebenwirkungsprofil dieser neuen Arzneimittelklasse. Die erwarteten klinischen Vorteile sowie potenziellen Risiken werden in dieser klinischen Übersicht besprochen. Zusammenfassung Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren sind eine neue Klasse von Antidiabetika. Sie hemmen die Glukoseresorption in den Nieren, deshalb wird mehr Glukose über den Urin ausgeschieden und dadurch wird die glykämische Kontrolle bei Diabetikern verbessert. Dieser neuartige, insulinunabhängige Wirkmechanismus verringert die Gesamtglukoselast und Glukotoxizität. Patienten bauen durch den Kalorienverlust Übergewicht ab. Dapagliflozin ist der erste SGLT2-Inhibitor seiner Klasse und wird einmal täglich oral verabreicht. Eine verbesserte glykämische Kontrolle und eine Verringerung des Körpergewichts werden für mindestens zwei Jahre aufrechterhalten. Andere SGLT2-Inhibitoren wie Canagliflozin, Empagliflozin und Ipragliflozin (in Japan) befinden sich ebenfalls in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung und es wird erwartet, dass in absehbarer Zukunft Phase 3-Daten zur Verfügung stehen. SGLT2-Inhibitoren verfügen über eine geringe Tendenz, eine Hypoglykämie zu bewirken und können in jedem Stadium der Krankheit sowie über das gesamte Behandlungsspektrum eingesetzt werden, d.h. mit allen anderen oralen oder injizierbaren Antidiabetika und mit Insulin. Zu den anderen vorteilhaften Wirkungen der SGLT2-Inhibitoren gehören eine geringe, aber klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks und der Harnsäure und ein Anstieg des HDL-Cholesterins. SGLT2-Inhibitoren haben eine glukoseausscheidende und diuretische Wirkung und werden vor der ersten Mahlzeit des Tages eingenommen (am Abend eingenommene Dosen führen zu Nykturie). Wie bei anderen Diuretika ist das Hämatokrit leicht erhöht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind Harnwegs- und Genitalinfektionen. In klinischen Prüfungen mit Dapagliflozin wurde ein verstärktes Auftreten von Blasen- und Brustkrebsfällen beobachtet, wohingegen die Gesamtinzidenz bei Krebs nicht erhöht war. Präklinische Studien haben bei Dapagliflozin keine karzinogenen oder gentoxischen Aktivitäten gezeigt. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse klinischer Daten mit Dapagliflozin wies auf einen Trend zu verringerten kardiovaskulären Ereignissen hin, der in prospektiven und kontrollierten langfristigen Ergebnisstudien bestätigt werden muss. Aktuelle Behandlungsoptionen bei Typ-2-Diabetes und Verbesserungspotentiale Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist eine fortschreitende Erkrankung mit einer komplexen Pathophysiologie. Sie hat epidemische Ausmaße erreicht, wobei vorhergesagt wird, dass sich die Anzahl der durch T2DM verursachten Todesfälle zwischen 2005 und 2030 verdoppeln wird. [1] Das Senken von erhöhten Blutzuckerspiegeln beim T2DM auf Werte, die bei gesunden Menschen vorgefunden werden, hat sich als ungemein schwierig erwiesen. Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) wird zum Bestimmen der langfristigen Hyperglykämie verwendet. Die HbA1c -Werte liegen bei Nicht-Diabetikern unter 6 % und der Zielwert für Patienten mit T2DM liegt unter 6,5 %. [2,3] Trotz intensiver Anstrengungen zur Kontrolle des Blutzuckers liegen die HbA1c Werte bei Diabetikern gewöhnlich über 7 %. [4] Außerdem brauchen T2DM-Patienten eine individualisierte Behandlung, wobei hypoglykämische Episoden, kardiovaskuläre Komplikationen, Niereninsuffizienz und andere Komorbiditäten berücksichtigt werden müssen. [5] Das Senken der Blutzuckerwerte hat vorteilhafte Auswirkungen sowohl auf mikrovaskuläre als auch auf makrovaskuläre Ereignisse [6,7], und das Management des kardiovaskulären Risikos zeigt bei T2DM signifikante Vorteile im Hinblick auf die Morbidität. [7] Eine frühzeitige, intensive glykämische Kontrolle hat einen langfristigen Vorteil ( Legacy ) bei der Reduktionvon kardiovaskulären Ereignissen gezeigt, auch wenn die niedrigen HbA1c-Spiegel im Laufe der Zeit nicht aufrecht gehalten werden können. [4] Ein Algorithmus, in dem Behandlungsoptionen für T2DM dargestellt werden, wurde 2009 durch eine gemeinsame Vereinbarung zwischen der American Diabetes Association und der European Association for the Study of Diabetes veröffentlicht. [8] Obwohl es in den von den unterschiedlichen Ländern verwendeten Algorithmen leichte Abweichungen gibt, sind das Prinzip der generellen Behandlungsprogression im Laufe der Zeit und mit der Schwere der Erkrankung ähnlich. Pg.4

5 Der Algorithmus empfiehlt Folgendes: Schulung und Verbesserung der Lebensgewohnheiten [9,10] Monotherapie: Metformin wird als First-Line-Behandlung empfohlen. Wenn Metformin nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist, sollte ein Sulfonylharnstoff als First-Line-Therapie in Erwägung gezogen werden. [9] Duale Therapie: Metformin plus Sulfonylharnstoff. Wenn es mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff Compliance-Probleme gibt, sind die folgenden Arzneimittelklassen oder Wirkstoffe alternativ erhältlich: - Orale Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)Inhibitoren (Sitagliptin, [11,12] Saxagliptin, [13,14] Vildagliptin, [13,15] und Linagliptin [16,17] ) - Injizierbare Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) Agonisten (Exenatid [13], Liraglutid [14] oder Retardformulierungen von Exenatid [18] ) - Orales Pioglitazon (Thiazolidindion (TZD), Insulin-Sensitizer) - Orale Acarbose (α-glukosidase-hemmer) - Injizierbares Insulin: Wenn die Hyperglykämie hoch bleibt (HbA 1c 7,5 %) sollten Insulininjektionen erwogen werden. [9] Multiple Therapie: Wenn die HbA1c -Werte über 7,5 % liegen, wird eine Dreifachtherapie mit Metformin, einem Sulfonylhar nstoff und entweder Pioglitazon, einem DPP-4 -Inhibitor, einem GLP-1-Agonisten und/oder Insulin empfohlen. [9] Eine individuell abgestimmte Behandlung ist erforderlich, um Probleme wie Patientencompliance, Adipositas, hypoglykämische Ereignisse und Niereninsuffizenz berücksichtigen zu können. Zusätzliche Medikamente zum Management kardiovaskulärer Risikofaktoren, wie Bluthochdruck und Dyslipidämie, sind möglicherweise ebenfalls erforderlich. Der Wirkort der Antidiabetika wird in Abbildung 1 dargestellt. Abbildung 1. Wirkort der Medikamente zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus. Verbesserungspotential derzeitig eingesetzter Medikamente Da es sich bei T2DM um eine fortschreitende Erkrankung handelt, ist es häufig notwendig, das therapeutische Instrumentarium im Laufe der Zeit anzupassen bzw die Intensität der Therapie zu erhöhen. Auch gibt es Verträglichkeitsprobleme bei einigen Patienten unter den aktuellen Therapien. Das Erreichen der Blutzuckerzielwerte, die Verringerung des kardiovaskulären Risikos und das Aufhalten oder idealerweise die Umkehr des progressiven Charakters des Typ-2-Diabetes (d.h. Erhalt der β-zellmasse/- Pg.5

6 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Funktion im Pankreas) sind signifikante Verbesserungspotentiale, die neue Medikamente mit anderen Wirkmechanismen erfordern. Dieser Review-Artikel konzentriert sich auf eine Gruppe von Wirkstoffen (Natrium-Glukose-Cotransporter 2 [SGLT2]-Inhibitoren), die durch die Erhöhung der Glukoseausscheidung über die Nieren wirken und dadurch den Blutzuckerspiegel senken, was zu niedrigeren HbA 1c -Spiegeln, Gewichtsverlust und einer Senkung des Blutdrucks führt. [19] SGLT2-Inhibitoren funktionieren auf eine unterschiedliche Weise als die Mehrzahl anderer Wirkstoffe, die für die Behandlung des Typ-2-Diabetes verwendet werden und die (mit Ausnahme von Metformin und Acarbose) in ihrem Wirkmechanismus eine Insulin-abhängige Komponente haben. Glukosetoxizität und metabolisches Gedächtnis ( metabolic memory ) Man geht davon aus, dass die β -Zellen im Pankreas die Insulinproduktion erhöhen, um die Normoglykämie zu erhalten, bevor sich ein Typ-2-Diabetes manifestiert. Erst wenn dieser kompensatorische Mechanismus zu versagen beginnt, geht der Patient möglicherweise mit Beschwerden zum Arzt. In diesem Stadium ist es bereits zu einer gewissen Dysfunktion der β-zellen gekommen. Es wird davon ausgegangen, dass die progressive Natur des Typ-2-Diabetes mellitus auf das kontinuierliche Versagen der β-zellen im Pankreas zurückzuführen ist. [20] Die Glukosetoxizität im Pankreas führt aufgrund mehrerer möglicher Mechanismen zum Tod der β-zellen. Man geht weiterhin davon aus, dass einer der Hauptursachen des β-zellzerfalls der Glukosestoffwechsel und die entsprechend erhöhte mitochondriale Oxidation ist, die zur Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies-Molekülen ( reactive oxygen species ROS) führt. Wenn diese ROS nicht neutralisiert werden, kommt es zur Zellschädigung (oxidativer Stress). 2 [20,21] Glukose reagiert auch mit Proteinen und bildet glykosylierte Proteine und fortgeschrittene Glykolisierungsendprodukte (AGEs), die nicht nur auf irreversible Art Proteine verändern sondern auch die pro-entzündliche Zytokinproduktion fördern. Dies führt zu weiterem oxidativen Stress und Zerfall der β-zellen. [20] Durch eine frühzeitige und wirksame Behandlung der Hyperglykämie kann potenziell die Glukotoxizität für die β-zellen begrenzt und das Risiko von kardiovaskulären Komplikationen gesenkt werden. Auch hier wird davon ausgegangen, dass der Mechanismus der Glukosetoxizität in den Blutgefäßen auf die Produktion von freien Radikalen (z. B. Superoxidanionen) zurückzuführen ist, [22,23] die die Endothelzellen schädigen, mit denen die Wände der Blutgefäße ausgekleidet sind. Endothelzellen spielen eine wichtige Rolle beim Erhalt der vaskulären Homöostase und eine ihrer Hauptfunktionen ist die Freisetzung von Stickstoffoxid, die das zyklische Guanosinmonophosphat (cgmp) in den glatten Muskelzellen erhöht und eine Vasodilatation herbeiführt. Zu den Wirkungen der ROS gehören Proteinschädigung, Lipidveränderung und eine Beeinträchtigung der Genexpression. Superoxidanionen reagieren mit Stickstoffoxid, wodurch die positiven Auswirkungen des Stickstoffoxids aufgehoben werden und gleichzeitig ein hochreaktives freies Radikal produziert wird - Peroxynitrit - ein starkes Oxidans, das weitere Schäden herbeiführen kann. [24] Die endotheliale Dysfunktion ist eines der ersten Ereignisse im atherosklerotischen Prozess und ein Prädiktor für kardiovaskuläres Risiko. [25] Es hat sich gezeigt, dass die endotheliale Dysfunktion nicht nur bei Typ-2-Diabetes mellitus auftritt, sondern dass Hyperglykämie aufgrund einer oralen Glukosebelastung die endothelabhängigen Relaxationen signifikant hemmen kann. [26] Durch Glukotoxizität werden langfristige Veränderungen sowohl in den β -Zellen als auch den Blutgefäßen hervorgerufen. Der Begriff metabolisches Gedächtnis ( metabolic memory ) bezieht sich auf das frühe glykämische Umfeld, welches Veränderungen in den Zielorganen herbeiführt. Eine frühzeitige Behandlung der Hyperglykämie führt zu einem langfristigen Nutzen. Daher hat bei ca. 50 % der neu mit Typ-2-Diabetes diagnostizierten Patienten eine kontinuierliche subkutane Insulininfusion über zwei Wochen zu Normoglykämie geführt, die mindestens zwei Jahre anhält, ohne dass weitere Medikamente erforderlich sind. [27] Es wird vermutet, dass ca. die Hälfte der Patienten rückfällig wurde und eine Medikation erforderte, weil sie vor der Diagnose schon längere Zeit unter Diabetes litten. Daher sind die Behandlung der Hyperglykämie und die Reduzierung der Glukotoxizität, wenn sie so schnell wie möglich nach der Diagnose eingeleitet werden, der Schlüssel für künftige Ereignisse. [28] Rolle der Nieren bei der Glukosehomöostase Normalerweise bleiben die Blutzuckerwerte innerhalb eines engen Bereichs (typische Nüchternplasmaglukose [FPG] >3,0 mmol/ l und postprandiale Glukose <9,0 mmol/l). Das Gehirn ist gegenüber dem Glukosegehalt besonders sensibel, da es keine Glukosespeicher hat. [28] Die Glukosehomöostase wird durch Insulin, Glucagon und Katecholamine aufrechterhalten. Im nüchternen Zustand kommt 75 % der in das Blut freigesetzten Glukose aus der Leber - durch Glykogenolyse (Abbau der Glykogenspeicher) und Glukoneogenese (aus Laktat und Aminosäuren) - und 25 % aus den Nieren (durch Glukoneogenese). Insulin unterdrückt die Glukosefreisetzung sowohl aus der Leber als auch aus den Nieren, wohingegen Glucagon nur die Freisetzung aus der Leber stimuliert (Glykogenolyse). Katecholamine haben einen direkten Effekt auf die renale Glukosefreisetzung, unterdrücken aber auch die Insulinsekretion (und beeinflussen daher Leber und Nieren). Im postprandialen Zustand erreicht der Blutzuckerspiegel ca. 1 bis 2 Stunden Pg.6

7 nach einer Mahlzeit seinen Höchststand und kehrt innerhalb von 4 Stunden auf normale Werte (ca. 5 mmol/l) zurück. Die Glukosefreisetzung aus der Leber hört nahezu auf, und es ist die von den Nieren freigesetzte Glukose, die mehr als die Hälfte des Blutzuckers ausmacht. Von der aufgenommenen Glukose werden 75 % in der Leber und der Skelettmuskulator in Glykogen umgewandelt. Die verbleibende Glukose wird hauptsächlich vom Gehirn (15 %) und den Nieren (10 %) zum Abdecken des Energiebedarf verwendet. Die Hauptverwendung der vom Glukosestoffwechsel in den Nieren erzeugten Energie ist die Rückresorption der Glukose im proximalen Nierentubulus. Renale Rückresorption Bei manchen Menschen wird Glukose nur spurenweise im Urin nachgewiesen. Da ungefähr 180 g Glukose jeden Tag von den Nieren gefiltert werden, ist die Rückresorption der Glukose die Hauptrolle, die die Nieren bei der Glukosehomöostase spielen. [28] Glukose ist hydrophil und muss durch die Zellmembran transportiert werden. [29] Zwei aktive Natrium-Glukose-Cotransporter sind für nahezu die gesamte Glukoserückresorption der Nieren verantwortlich. [30] SGLT2 ist verantwortlich für nahezu 90 % der Rückresorption und befindet sich auf der luminalen Oberflächenauskleidung der S1- und S2-Segmente des proximalen Nierentubulus (Figure 2). [28] SGLT1 macht ca. 10 % der Rückresorption aus und befindet sich in dem geraden S3-Segment des proximalen Tubulus, sowie auch umfangreich im Dünndarm (Resorption von Glukose und Galaktose). Wenn sich der Blutzuckerspiegel erhöht, erhöht sich die Menge der von den Nieren gefilterten Glukose auch linear. Die gefilterte Glukose wird dann von den zwei aktiven Transportmechanismen, ebenfalls auf lineare Weise, resorbiert, bis die maximale Rückresorption erreicht wird. Nachdem dieses Maximum von ca. 180 g Glukose erreicht wurde, wird alle überschüssige Glukose im Urin ausgeschieden (Glukosurie). Dies beginnt bei Nicht-Diabetikern bei ca. 11 mmol/l. [28] Bei Typ-2-Diabetes bedeutet die Insulinresistenz eine geringere Hemmung der Glukosefreisetzung nach einer Mahlzeit und daher setzen die Nieren mehr Glukose in das Blut frei als im Vergleich zu Nicht- Diabetikern. Außerdem ist die Rückresorption der Glukose auch erhöht und es gibt Beweise für das Hochregulieren von SGLT2 in den proximalen Tubuli. [30] Schließlich, wenn der aktive Prozess der Glukose-Rückresorption hauptsächlich über SGLT2 stattgefunden hat, dann wird Glukose in das Blut freigesetzt, um den vom Konzentrationsgradienten angetriebenen Transport (keine Energie erforderlich) zu erleichtern, und von den Glukosetransportern GLUT2 (S1- und S2- Regionen, die bei Diabetes ebenfalls hochreguliert sind [29] ) und GLUT1 (S3-Region) ausgeführt. [28] Im hyperglykämischen Zustand des Typ-2-Diabetes mellitus halten die Nieren also mehr Glukose zurück, als dies physiologisch erforderlich wäre. Abbildung 2. Wirkort der SGLT2-Inhibitoren Pg.7

8 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Wirkmechanismus der SGLT2-Inhibitoren Die hereditäre renale Glukosurie ( Familial renal glucosuria, FRG) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch eine Mutation im SGLT2-Gen verursacht wird, bei der der Patient trotz normalem Blutglukosewert hohe Glukosewerte im Urin aufweist. [31] FRG ist eine gutartige Erkrankung, bei der die meisten Patienten eine leichte Glukosurie (<10 g/tag) ohne klinische Symptome zeigen. [29] Allerdings kam es bei einem 31jährigen Patienten mit renaler Glukosurie Typ O, der schwersten Form dieser Erkrankung (homozygot, hervorgerufen durch eine Mutation, die zu einem verkürzten, funktionsunfähigen SGLT2-Protein führt), zu fast keiner Glukoseresorption in der Niere und einer Glukoseausscheidung von >100 g/tag, die sich der gesamten filtrierten Menge annähert. [31] Erstaunlicherweise zeigte dieser Patient nur wenige klinische Auswirkungen, woraus man schließen kann, dass die Glukosurie alleine keinen klinisch signifikanten unerwünschten Effekt hat. [31] In diesem Fall waren beide Eltern für das mutante Gen heterozygot (leichte Glukosurie), was eine Kodominanz nahelegt. Bei anderen homozygoten FRG-Patienten entspricht die ausgeschiedene Glukose ungefähr der Hälfte der filtrierten Menge, was für eine variable Penetranz und der Möglichkeit kompensatorischer Mechanismen spricht, beispielsweise andere Transporter, deren Rolle bislang noch unklar ist. [29] SGLT1 und SGLT2 werden beide von der SLC5-Genfamilie codiert, die im menschlichen Genom aus mindestens 12 Mitgliedern mit einer Vielfalt von Funktionen besteht. [29,32] Es gibt 6 menschliche SGLTs, wenngleich SGLT3 ein Glukosensor und kein Kotransporter ist. [32] Das meiste ist über SGLT1 bekannt, der als erstes mit einem vom bakteriellen Homolog vsglt bestimmten Strukturmodell geklont wurde. Die Kristallstruktur von vsglt lässt auf 14 transmembrane Helices schließen. Diese Regionen sind die zwischen den verschiedenen SGLTs am meisten konservierten Regionen (z. B. verbindet SGLT2 und SGLT1 eine Aminosäureidentität von 59 %). [32] Die Verteilung der verschiedenen menschlichen SGLTs ist noch nicht völlig geklärt, doch wurden für SGLT2 hohe mrna-werte in der Niere, doch niedrige mrna-werte in Hirn, Leber, Schilddrüse und Skelettmuskulatur nachgewiesen. [32] Außerdem kommt es beim Typ-2-Diabetes mellitus zur vermehrten Expression von SGLT1 und SGLT2 (und möglicherweise auch anderer SGLTs), was auch für andere pathophysiologische Störungen angenommen wird. [32] Man nimmt an, dass der Transportmechanismus der einzelnen SGLTs ähnlich ist. [32] Zunächst bindet sich Natrium an den Transporter, wodurch sich das Gate öffnet und Glukose binden kann. Dadurch findet eine Konformationsänderung im SGLT- Protein statt, die an der gegenüberliegenden Seite die Membran öffnet, wodurch Natrium gefolgt von Glukose in das Zytoplasma freigesetzt werden können. Das Protein kehrt dann zu seiner ursprünglichen Konformation zurück. [32] Im Fall von SGLT2 in der Niere wird dann Glukose durch den passiven Glukosetransporter GLUT2 aus der Zelle transferiert und gelangt so ins Blut. SGLT2 besitzt eine hohe Kapazität für den Glukosetransport (Verhältnis Natrium zu Glukose 1:1), wohingegen SGLT1 (Verhältnis Natrium zu Glukose 2:1), trotz höherer Affinität, eine geringere Transportkapazität für Glukose besitzt. Bei einem gesunden Menschen entspricht die relative Lokalisation von SGLT1 und SGLT2 in den Nierentubuli und ihre unterschiedlichen Kapazitäten, aktiv Glukose zu transportieren, ihrer physiologischen Rolle. Das glomeruläre Erstfiltrat passiert die proximalen Nierentubuli, wo die Glukose hauptsächlich über SGLT2 rückresorbiert wird, und nur ein kleiner Teil verbleibt, der durch den high affinity, low capacity transporter SGLT1 (hohe Affinität, niedrige Kapazität) im S3-Segment rückresorbiert wird (Abbildung 2). Die Hemmung von SGLT1 und SGLT2 wurde mit Phlorizin, einem kompetitiven, nicht spezifischen Inhibitor, untersucht. [32] Auf Basis der Phlorizin-Struktur (Abbildung 3) befinden sich zur potenziellen Behandlung des Typ-2-Diabetes mehrere Wirkstoffe in der klinischen Entwicklung. [33] Pg.8

9 Abbildung 3. Struktur verschiedener SGLT2-Inhibitoren Von diesen Wirkstoffen ist Dapagliflozin in der Entwicklung am weitesten fortgeschritten. Es wurden bereits mehrere klinische Phase-III-Studien abgeschlossen und der Wirkstoff befindet sich derzeit in der Zulassungsphase bei den Aufsichtsbehörden. Dapagliflozin ist hoch selektiv für SGLT2 mit 3000-, und facher Selektivität gegenüber SGLT1, SGLT6 bzw. SGLT4 und facher Selektivität für andere Mitglieder der SLC-5-Genfamilie (Na+/Myo-Inositol-Transporter [SMIT]). Dapagliflozin hat auf Glukose-Transporter keine Auswirkung mit einer über fachen Selektivität für SGLT2 im Vergleich zu GLUT1, GLUT2 und GLUT4. [34] Präklinische Daten zeigten, dass Dapagliflozin bei verschiedenen Spezies gute Permeabilitätseigenschaften besitzt, keine Wechselwirkung mit menschlichen P450-Enzymen zeigt und ein gutes pharmakokinetisches Profil hat. Bei diabetischen atten bewirkte es eine renale Glukoseausscheidung, eine reduzierte Hyperglykämie und verbesserte den Stoffwechselstatus. [35,36] Klinische Daten von SGLT2-Inhibitoren in der späten Entwicklungsphase Dapagliflozin Dapagliflozin-Monotherapie In einer Dosisfindungsstudie bei medikamentennaiven Typ-2-Diabetikern bewirkte Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo in der 12. Woche mit allen Dosierungen (2.5, 5, 10, 20 und 50 mg) ein signifikantes Absenken des HbA 1c. [37] Es wurde keine starke Dosisabhängigkeit beobachtet mit Änderungen vom HbA1c-Ausgangswert von -0,55 bis -0,9 % gegenüber -0,18 % für Placebo. Die Nüchternplasmaglukose wurde nach nur einer Behandlungswoche gesenkt und zeigte in der 12. Woche mit Dapagliflozin eine dosisabhängige Abnahme um -16 bis -31 mg/dl gegenüber Placebo mit -6 mg/dl. Die postprandialen Plasmaglukosespiegel waren ebenfalls vermindert, es konnte aber keine deutliche Dosisbeziehung beobachtet werden, wobei die niedrigste Dosis Dapagliflozin beinahe die höchste Wirkung ergab. Dapagliflozin erhöhte dosisabhängig bis zur 20-mg-Dosis die Glukoseausscheidung im Urin mit einem Gesamtmittelwert ausgeschiedener Glukose/Tag von 52 bis 85 g. Unerwünschte Ereignisse traten in allen Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf. Dapagliflozin wurde im Allgemeinen gut vertragen. Allerdings kam es im Gegensatz zu Placebo mit Dapagliflozin häufiger zu Infektionen im Genitalbereich. Dapagliflozin zeigte eine diuretische Wirkung mit Anstieg von Harnstoff-Stickstoff im Blut (BUN) und Hämatokrit und bewirkte eine leichte Senkung des systolischen Blutdrucks typische Eigenschaften eines Diuretikums. [37] In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit medikamentennaiven Typ-2-Diabetikern, die nicht durch Bewegung und Diät eingestellt waren, wurden Patienten mit einem HbA 1c von 7 bis 10 % randomisiert, Dapagliflozin (2,5; 5 oder 10 mg) oder Placebo einmal täglich entweder morgens (Primärkohorte) oder abends (ex- Pg.9

10 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus plorative Kohorte) zu erhalten. [38] Patienten mit hohen HbA1c-Werten (>10 bis 12 %) wurden für 5 bzw. 10 mg Dapagliflozin morgens randomisiert. In der Primärkohorte reduzierte Dapagliflozin dosisabhängig das HbA1c sowie den Nüchternplasmaglukose (FPG, Tabelle 1). Das Körpergewicht nahm im Verhältnis zu Placebo ebenfalls ab, wenn auch nicht signifikant, was wahrscheinlich auf die Bewegung und Diät zurückzuführen ist, die allen Patienten dringend angeraten wurde (Abbildung 4). Abgesehen von häufigeren Episoden von Nykturie stimmten die Ergebnisse der Abenddosis-Kohorten mit denen der Morgendosis-Kohorte mehr oder weniger überein. Woche 24: Primärkohorte Mittlere Veränderung von Baseline Dapagliflozin Placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg n=75 n=65 n=64 n=70 HbA 1c (%) -0,23-0,58-0,77-0,89 FPG (mg/dl) -4,1-15,2-24,1-28,8 Körpergewicht (kg) -2,2-3,3-2,8-3,2 Patienten mit: Hypoglykämischen Ereignissen 2,7% 1,5% 0% 2,9% Ereignisse mit Verdacht auf UTIs 4,0% 4,6% 12,5% 5,7% Ereignisse mit Verdacht auf Infektionen im Genitalbereich 1,3% 7,7% 7,8% 12,9% Verlängerung bis Woche 102: Primärkohorte Mittlere Veränderung von Baseline HbA 1c (%) -0,17-0,30-0,70-0,61 FPG (mg/dl) -6,9-9,7-19,5-27,0 Körpergewicht (kg) -1,6-2,2-2,2-4,1 HbA 1c = glykosyliertes Hämoglobin; FPG = Nüchternplasmaglukose; UTI = Harnwegsinfektion( urinary tract infection ) Primärkohorte mit Baseline-HbA 1c 7 bis 10 % und Morgendosis. Aus Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10): ; [38] Woo V, et al. Daten vorgestellt: Welt-Diabetes-Kongress; Dubai, Vereinigte Arabische Emirate; 4. Dezember [39] Tabelle 1. Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Evaluierung der Dapagliflozin-Monotherapie bei Typ-2-Diabetikern Pg.10

11 Abbildung 4. Änderung von HbA1c und Körpergewicht mit Dapagliflozin-Monotherapie gegenüber Placebo Bei Patienten mit höheren HbA 1c -Ausgangswerten bewirkte Dapagliflozin 5 und 10 mg eine stärkere Senkung von HbA 1c (-2,88 % bzw. -2,66 %) und Nüchternplasmaglukose (-77,1 mg/dl bzw. -84,3 mg/dl) als in der 2,5-mg- und Placebogruppe. [38] Geringfügige Senkungen vom Baseline-Ausgangswert bei placebo-adjustiertem C reaktiven Protein und Harnsäure im Serum wurde bei den meisten Dapagliflozin-Gruppen beobachtet. Für Dapagliflozin wurde weiterhin eine leichte Erhöhung von High-density- Lipoprotein (HDL) Cholesterin und Hämatokrit dokumentiert. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war in allen Kohorten ähnlich mit einem verminderten Auftreten von Hypoglykämie und keinen schwerwiegenden hypoglykämischen Episoden. Bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten traten etwas häufiger Infektionen im Genitalbereich auf. [38] Dapagliflozin zeigte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Serumelektrolyte (Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder anorganisches Phosphat). [38] Zur Beurteilung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit wurde in dieser Studie die verblindete Behandlung der Monotherapie auf 102 Wochen verlängert, deren Ergebnisse neuerdings verfügbar sind (Tabelle 1). [39] Bei Patienten mit HbA1c-Werten von 7 bis 10 % ergab Dapagliflozin 5 und 10 mg eine anhaltende Glykämiekontrolle mit Gewichtsverlust zusammen mit einem geringen Auftreten an Hypoglykämie und einer verstärkten Inzidenz für Harnwegs- und Genitalinfektionen. [39] Metformin plus Dapagliflozin In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit von Metformin nicht ausreichend eingestellten Typ-2-Diabetikern wurden diese Patienten randomisiert, einmal täglich vor dem Frühstück zusätzlich zu Metformin 2,5; 5 oder 10 mg Dapagliflozin oder Placebo einzunehmen. Der primäre Endpunkt von HbA1c hatte sich nach 24 Wochen bei den Patienten, die Metformin plus Dapagliflozin erhielten, gegenüber Metformin plus Placebo signifikant gesenkt (Tabelle 2). Bei Patienten mit einem hohen Ausgangs-HbA 1c ( 9,0 %) betrugen die placebokorrigierten Abnahmen von HbA 1c 0,84 % bzw. 0,78 % für die 5- bzw. 10-mg-Dosen Dapagliflozin. [19] Nüchternplasmaglukose und Körpergewicht hatten sich mit allen Dapagliflozin-Dosen ebenfalls signifikant reduziert (Tabelle 2). Die Glukoseausscheidung im Urin war, wie erwartet, in allen Dapagliflozin-Gruppen erhöht. Pg.11

12 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Metformin + Metformin + Dapagliflozin Placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg n=137 n=137 n=137 n=135 Woche 24: Mittlere Veränderung von Baseline HbA 1c (%) -0,30-0,67-0,70-0,84 FPG (mg/dl) -5,9-17,8-21,4-23,4 Körpergewicht (kg) -0,9-2,2-3,0-2,9 Patienten mit: Hypoglykämischen Ereignissen 3% 2% 4% 4% Ereignisse mit Verdacht auf UTIs 8% 4% 7% 8% Ereignisse mit Verdacht auf Infektionen im Genitalbereich 5% 8% 13% 9% Verlängerung bis Woche 102: Mittlere Veränderung von Baseline HbA 1c (%) -0,17-0,30-0,70-0,61 FPG (mg/dl) -6,9-9,7-19,5-27,0 Körpergewicht (kg) -1,6-2,2-2,2-4,1 Patienten mit: Hypoglykämischen Ereignissen 6% 4% 5% 5% Ereignisse mit Verdacht auf UTIs 8% 8% 9% 13% Ereignisse mit Verdacht auf Infektionen im Genitalbereich 5% 12% 15% 13% HbA1c = glykosyliertes Hämoglobin; FPG = Nüchternplasmaglukose; UTI = Harnwegsinfektion Aus: Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375(9733): ; [19] Bailey C, et al. Daten vorgestellt: 71. Scientific Sessions der American Diabetes Association; 24. Juni 2011; San Diego, USA. [40] Tabelle 2. Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Evaluierung von Metformin plus Dapagliflozin bei mit Metformin nicht ausreichend eingestellten Typ-2-Diabetikern Pg.12

13 a In dieser Studie wurde die verblindete Behandlung auf 102 Wochen verlängert, deren Ergebnisse kürzlich vorgestellt wurden (Tabelle 2). [40] Die in der 24. Woche beobachtete Wirkung wurde bis zur 102. Woche aufrechterhalten. Verglichen mit Placebo senkten alle Dapagliflozin-Dosen HbA1c, Nüchternplasmaglukose und Körpergewicht. Metformin plus Dapagliflozin wurde gut vertragen. Unerwünschte Ereignisse waren in der 24. wie 102. Woche über alle Gruppen gleich verteilt. In allen Dapagliflozin-Gruppen waren im Vergleich zu Placebo in der 24. wie der 102. Woche Genitalinfektionen erhöht (Tabelle 2). In der 24. Woche traten Harnwegsinfektionen unter den Dapagliflozin- und Placeboempfängern in vergleichbarer Stärke auf, die allerdings in der 102. Woche in der Dapagliflozin 10-mg-Gruppe (13 %) gegenüber Placebo (8 %) zunahmen. Hypoglykämische Ereignisse nahmen einen leichten Verlauf und waren bei allen Gruppen in der 24. sowie der 102. Behandlungswoche von niedriger Inzidenz. In den Dapagliflozin-Gruppen wurde ein kleiner, dosisabhängiger Anstieg in Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Hämatokrit beobachtet, was mit der diuretischen Wirkung übereinstimmte. In den Dapagliflozin-Gruppen kam es zu einer Senkung des systolischen (-2,1 bis -5,1 mm Hg) und diastolischen Blutdrucks (-1,8 bis -2,5 mm Hg). [19] Bei diesen Gruppen zeigte sich im Vergleich zu Placebo (-4,2 µmol/l) ebenfalls eine dosisabhängige Senkung der Harnsäure im Serum (-30,9 bis -47,6 µmol/l). Erhöhte Harnsäure wurde mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko sowie dem metabolischen Syndrom in Verbindung gebracht. [41] Glimepirid plus Dapagliflozin In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit Patienten, die mit Glimepirid nicht ausreichend eingestellt waren, wurden diese randomisiert, einmal täglich vor dem Frühstück zusätzlich zu Glimepirid (4 mg/tag) Dapagliflozin 2,5; 5 oder 10 mg bzw. Placebo einzunehmen. [42] Der primäre Endpunkt HbA 1c war bei den Patienten, die Glimepirid plus Dapagliflozin erhielten, nach 24 Wochen im Vergleich zu Glimepirid plus Placebo signifikant vermindert (Tabelle 3). Dapagliflozin 5 und 10 mg führten zu einer signifikanten Gewichtsabnahme, senkten die FPG und den systolischen Blutdruck. Wie bei Metformin plus Dapagliflozin kam es zu einem moderaten Anstieg von BUN und Hämatokrit sowie zu einer Senkung der Harnsäure. Glimepirid + Glimepirid + Dapagliflozin Placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg n=146 n=154 n=145 n=151 Woche 24: Mittlere Veränderung von Baseline HbA 1c (%) -0,13-0,58-0,63-0,82 FPG (mg/dl) -11,98-16,74-21,24-28,44 Körpergewicht (kg) -0,72-1,18-1,56-2,26 Patienten mit: Hypoglykämischen Ereignissen 5% 7% 7% 8% Ereignisse mit Verdacht auf UTIs 6% 4% 7% 5% Ereignisse mit Verdacht auf Infektionen im Genitalbereich 1% 4% 6% 7% HbA1c = glykosyliertes Hämoglobin; FPG = Nüchternplasmaglukose; UTI = Harnwegsinfektion Aus: Strojek K, et al.diabetes Obes Metab. 2011;13(10): [42] Tabelle 3. Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Evaluierung von Glimepirid plus Dapagliflozin bei mit Glimepirid nicht ausreichend eingestellten Typ-2-Diabetikern Pg.13

14 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Glimepirid plus Dapagliflozin wurde gut vertragen, doch traten in den Dapagliflozin-Gruppen etwas häufiger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf (6 bis 7 % für Dapagliflozin vs 5 % mit Placebo) sowie häufiger hypoglykämische Ereignisse (7 bis 8% für Dapagliflozin vs 5 % für Placebo) (Tabelle 3). Auch kamen häufiger Genitalinfektionen vor (4 bis 7 % für Dapagliflozin vs 1 % für Placebo). Das verstärkte Auftreten von Hypoglykämie bei einer Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoffen ist für Typ-2-Diabetes- Medikationen nicht ungewöhnlich. [42] Dapagliflozin als Zusatztherapie zu hoch dosiertem Insulin plus Insulin-Sensitizer In einer kleinen, 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden Patienten, die zusätzlich zu hohen Insulindosen orale Antidiabetika (Metformin und/oder ein Thiazolidindion) einnahmen, randomisiert, Dapagliflozin 10 oder 20 mg bzw. Placebo plus orale Antidiabetika einzunehmen sowie 50 % der üblichen täglichen Insulindosis anzuwenden. [43] Die Ergebnisse dieser Studie waren mit denen von medikamentennaiven Patienten vergleichbar. [38] In der 12. Woche war das HbA 1c in den Dapagliflozin-Gruppen zum Ausgangswert vermindert (-0,61 bis -0,69 %) gegenüber einem leichten Anstieg in der Placebo-Gruppe (0,09 %) (Tabelle 4). Verglichen mit Placebo war die Änderung in der Glukoseausscheidung im Urin ungefähr 83 g/tag und die Gewichtsabnahme lag für beide Dapagliflozin-Dosen bei etwa 2,5 kg. Bei Patienten unter Dapagliflozin kam es zu den für Diuretika üblichen Veränderungen (Blutdruckabfall, erhöhter Harnstoff-Stickstoff sowie erhöhtes Hämatokrit). Hypoglykämische Ereignisse traten in beiden Dapagliflozin-Gruppen gegenüber Placebo häufiger auf, darüber hinaus kam es in der Dapagliflozin 20-mg-Gruppe verstärkt zu Genitalinfektionen (Tabelle 4). Insulin + Insulin + Dapagliflozin Placebo 10 mg 20 mg n=23 n=24 n=24 Woche 24: Mittlere Veränderung von Baseline HbA 1c (%) 0,09-0,61-0,69 FPG (mg/dl) 17,8 2,4-9,6 Körpergewicht (kg) -1,9-4,5-4,3 Patienten mit: Hypoglykämischen Ereignissen 13% 29% 25% Ereignisse mit Verdacht auf UTIs 0% 0% 4% Ereignisse mit Verdacht auf Infektionen im Genitalbereich 4% 0% 21% HbA1c = glykosyliertes Hämoglobin; FPG = Nüchternplasmaglukose; UTI = Harnwegsinfektion Aus: Wilding JP, et al. Diabetes Care. 2009;32(9): [43] Tabelle 4. Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Evaluierung von Dapagliflozin bei Typ-2-Diabetikern, die hohe Insulin-Dosen plus Insulin-Sensitiser erhielten Diese Studie zeigte, dass bei Patienten mit schwerer Insulinresistenz Dapagliflozin die Glykämiekontrolle verbessern und Körpergewicht, das bei einer Insulintherapie häufig erhöht ist, reduzieren kann. [43] Pg.14

15 Dosissteigerung von Dapagliflozin gegenüber Glipizid als Zusatz-Therapie zu Metformin In einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III wurden Typ-2-Diabetiker, die mit Metformin nicht ausreichend eingestellt waren, randomisiert, als Zusatz-Therapie Dapagliflozin oder Glipizid mit einer Dosissteigerung über 18 Wochen auf 10 mg/tag bzw. 20 mg/tag zu erhalten. [44] Zum Abschluss der Titrationsphase erhielten 87 % der Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe die Höchstdosis von 10 mg und 73 % der Patienten in der Glipizid-Gruppe die Höchstdosis von 20 mg. Dapagliflozin und Glipizid erzielten beide eine mittlere Senkung des HbA 1c von -0,52 % nach 52 Behandlungswochen (Tabelle 5). Glipizid bewirkte anfangs eine stärkere Senkung des HbA1c, jedoch war diese Entwicklung nicht nachhaltig, sodass nach 52 Wochen die Wirkung beider Wirkstoffe gleich war. Metformin + Dapagliflozin Metformin + Glipizid 1 Jahr Mittlere Veränderung von Baseline HbA 1c (%) -0,52-0,52 Körpergewicht (kg) -3,22 1,44 Patienten mit: Hypoglykämischen Ereignissen 3,4% 39,7% Ereignisse mit Verdacht auf UTIs 10,8 6,4% Ereignisse mit Verdacht auf Infektionen im Genitalbereich 12,3% 2,7% Verlängerung auf 2 Jahre Mittlere Veränderung von Baseline HbA 1c (%) -0,32-0,14 FPG (mg/dl) -3,70 1,36 Körpergewicht (kg) -3,70 1,36 Patienten mit: Hypoglykämischen Ereignissen 4,2% 45,8% Ereignisse mit Verdacht auf UTIs 13,5% 9,1% Ereignisse mit Verdacht auf Infektionen im Genitalbereich 14,8% 2,9% HbA1c = glykosyliertes Hämoglobin; FPG = Nüchternplasmaglukose; UTI = Harnwegsinfektion Aus: Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34(9): ; [44] Del Prato S, et al. Diabetologia. 2011;54 (Suppl 1). [45] Tabelle 5. Randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III zur Evaluierung von Dapagliflozin gegenüber Glipizid als Zusatz-Therapie bei Typ-2-Diabetikern, die mit Metformin nicht ausreichend eingestellt waren Pg.15

16 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Patienten, die Dapagliflozin erhielten, nahmen an Gewicht ab und hatten im Vergleich zu Glipizid weniger hypoglykämische Ereignisse. Drei Patienten mit Glipizid gaben schwere hypoglykämische Ereignisse an, die extern versorgt werden mussten, und sechs Patienten der Glipizid-Gruppe brachen die Studie wegen Hypoglykämie ab. Wie schon in früheren Studien wurde Dapagliflozin mit einer Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowie einem Anstieg von HDL-Cholesterin, Harnstoff-Stickstoff und Hämatokrit und einer Abnahme der Harnsäure assoziiert. Im Gegensatz zu Glipizid kam es mit Dapagliflozin verstärkt zu Infektionen des Genitalbereichs und der Harnwege (Tabelle 5). Vor Kurzem wurden die Ergebnisse der zweijährigen Behandlung vorgestellt, die den Befunden nach 1 Jahr weitgehend entsprechen (Tabelle 5). [45] Für das Auftreten von Genitalinfektionen zeigte sich in der Dapagliflozin-Gruppe einen Unterschied zwischen den Geschlechtern mit 23,3 % für Frauen und 8,0 % für Männer. [45] Harnwegs- und Genitalinfektionen verliefen normalerweise leicht bis mäßig und sprachen auf die üblichen Medikamente an. Pharmakokinetische Studien mit Dapagliflozin Dapagliflozin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, [46] hat eine vorhersehbare Pharmakokinetik mit einer Halbwertzeit von 13,8 Stunden und es ist bei gleichzeitiger Gabe von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon oder Sitagliptin keine Dosisanpassung erforderlich. [47,48] Dapagliflozin wird primär über die Leber eliminiert und die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachtete höhere Exposition deutet darauf hin, dass für den einzelnen Patienten gegebenenfalls eine Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden muss. [49] Canagliflozin Eine Phase-I-Studie mit gesunden männlichen Probanden zeigte, dass eine Einzeldosis Canagliflozin (10, 30, 100, 200, 400, 600, 800 mg, einmal täglich, 30 Minuten vor dem Frühstück) dosisabhängig die Glukoseausscheidung im Urin erhöhte.50 Bei Dosen von >200 mg wurde eine maximale Ausscheidung von Glukose im Urin von etwa 70g/Tag erreicht. Vor dem Frühstück verabreichte Dosen von >200 mg Canagliflozin senkten für diese Mahlzeit die postprandiale Plasmaglukose sowie das Seruminsulin (keine Reduzierung der postprandialen Plasmaglukose und des Seruminsulins nach dem Mittag- oder Abendessen). Das lässt den Schluss zu, dass Canagliflozin auch einen direkten Einfluss auf die Glukoseresorption im Darm hat.50 Eine Dosisfindungsstudie der Phase II zeigte in der 12. Woche eine signifikante, aussagekräftige Senkung von HbA 1c und Körpergewicht (Abb. 5) bei Patienten, die unter Metformin nicht ausreichend kontrolliert wurden.51 Auch Sitagliptin reduziert erheblich das HbA 1c, hat aber keine signifikante Auswirkung auf das Gewicht (Abb. 5). [51] Typ-2-Diabetiker mit nicht ausreichender Glykämiekontrolle unter Metformin Pg.16

17 Canagliflozin wurde in der Phase-I-Studie gut vertragen, unerwünschte Ereignisse (am häufigsten Kopfschmerzen und posturaler Schwindel) verliefen gewöhnlich leicht. Posturaler Schwindel trat ausschließlich bei vier mit Canagliflozin behandelten Probanden auf, von denen zwei ebenfalls unter transienter posturaler Hypotonie litten.50 Im Allgemeinen waren alle bei den Patienten auftretenden unerwünschten Ereignisse vorübergehender Natur, leicht bis mittelgradig in Stärke und über die Behandlungsarme ausgewogen verteilt. Es gab mit Canagliflozin keinen dosisabhängigen Anstieg an Genitalinfektionen (3 bis 8 % gegenüber 2 % für Placebo und Sitagliptin). Die Harnwegsinfektionen lagen im Bereich von 3 bis 9 % bei mit Canagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu 6 % für Placebo und 2 % für Sitagliptin. [51] Canagliflozin wird derzeit in 12 Phase-III-Studien getestet, deren Daten nicht vor 2012 zur Verfügung stehen werden.52 In den klinischen Prüfungen CANagliflozin Treatment and Trial Analysis (CANTATA) wird Canagliflozin als Monotherapie (M) und in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff (MSU) sowie Metformin und Pioglitazon (MP) untersucht. Es werden ebenfalls Vergleichsstudien mit einem DPP-4-Inhibitor und einem Sulfonylharnstoff durchgeführt. [52] Klinischer Vorteil von SGLT2-Inhibitoren SGLT2-Inhibitoren verfügen, indem sie auf die Niere abzielen, über einen neuartigen Wirkmechanismus mit einer Anzahl interessanter klinischer Vorteile. Allerdings scheinen auch eine Reihe klinisch relevanter Anwendungseinschränkungen zu bestehen. Dapagliflozin ist der erste SGLT2-Inhibitor seiner Klasse und der einzige Wirkstoff, für den Daten aus Phase-III-Studien vorliegen. Dapagliflozin scheint ein günstiges pharmakokinetisches Profil zu besitzen mit einer einmal täglichen Einnahme, einer Halbwertzeit von etwa 13 Stunden und hepatischer Metabolisierung. [46-49] Es zeigt keine Wechselwirkung mit Cytochrom-P450- Isoenzymen und sollte daher eine geringe Tendenz für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittel aufweisen. Es kann mit Metformin, Pioglitazon oder DPP-4-Inhibitoren ohne Dosisreduzierung gegeben werden. [46-49] Die Tendenz von Sulfonylharnstoffen zu Hypoglykämien weist darauf hin, dass bei Gabe von Dapagliflozin zusammen mit diesen Wirkstoffen, die Sulfonylharnstoffdosis entsprechend verringert werden sollte (wie auch bei anderen Arzneimittelklassen zur Behandlung von Typ-2-Diabetes wie DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Agonisten). [42] Es wird damit gerechnet, dass SGLT2-Inhibitoren als Klasse bei Typ-2-Diabetes über das gesamte Behandlungsspektrum eingesetzt werden können. [52] Als Monotherapie senkt Dapagliflozin, gemeinsam mit Diät und Bewegung, signifikant HbA1c-Werte, Nüchternplasmaglukose, Körpergewicht, Blutdruck und Harnsäure bei einer nur geringen Anzahl hypoglykämischer Ereignisse. [38,39]. Als Zusatz-Therapie zu verschiedenen anderen Antidiabetika sollten SGLT2-Inhibitoren ein Absenken der HbA1c-Werte begünstigen, was dem Patienten eine gute glykämische Kontrolle ermöglicht (HbA 1c <7,0 %). [19,40,42,43] Die geringe Tendenz der SGLT2-Inhibitoren Hypoglykämie zu bewirken, ist ein eindeutiger Vorteil gegenüber Sulfonylharnstoffen. [44,45] Zudem ist die Fähigkeit der SGLT2-Inhibitoren bei einer Patientenpopulation, die häufig zu Adipositas neigt, dauerhaft eine Gewichtsabnahme zu bewirken, sehr wichtig. Gemeinsam mit einer nachhaltigen blutdrucksenkenden Wirkung der SGLT2-Inhibitoren verspricht diese Wirkstoffklasse langfristige Vorteile bei kardiovaskulären Komplikationen, die noch in großen Outcome-Studien bestätigt werden müssen. Die blutdrucksenkenden Wirkungen sind mit denen eines Thiaziddiuretikums vergleichbar und können bei Langzeitanwendung den Gebrauch von Antihypertensiva verringern. [43] Erste Hinweise auf einen potenziellen Nutzen der SGLT2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre Risiken zeigte eine Metaanalyse, die Daten aus Phase-II- und Phase-III-Studien mit Dapagliflozin untersuchte. Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus der Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina Pectoris. Bei den mit Dapagliflozin behandelten Patienten (4287 Patienten, die mit Dapagliflozin 2,5; 5 bzw. 10 mg ggf. zusammen mit Antidiabetika behandelt wurden) betrug im Vergleich zur Kontrollgruppe (1941 Patienten, die mit Placebo oder einem aktiven Komparator ggf. zusammen mit Antidiabetika behandelt wurden) die kardiovaskuläre Ereignisrate 1,11 % für Dapagliflozin-Patienten gegenüber 1,64 % für die Kontrollgruppe. [54] Eine Zusammenfassung potenzieller Vorteile und Nebenwirkungen von SGLT2-Inhibitoren ist in Tabelle 6 dargestellt. Pg.17

18 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Nutzen Neuartiger, insulin-unabhängiger Mechanismus dauerhaftes Absenken von HbA 1c dauerhafte Gewichtsabnahme Niedrige Inzidenz von Hypoglykämie Blutdrucksenkung Kann bei jedem Krankheitsstadium und gemeinsam mit anderen antidiabetischen Therapien angewendet werden Potenzieller langfristiger kardiovaskulärer Nutzen Nebenwirkungen Erhöhte Inzidenz von Genitalinfektionen Erhöhte Inzidenz von Harnwegsinfektionen Nykturie und Polyurie Möglichkeit von Dehydratation und osmotischer Diurese BUN und Hämatokrit erhöht Möglicherweise erhöhtes Blasen- und Brustkrebsrisiko Vorsichtige Anwendung bei Patienten mit eingeschränter Nierenfunktion Tabelle 6. Potenzielle Vorteile und Nebenwirkungen von SGLT2-Inhibitoren Mögliche unerwünschte Ereignisse Die durch die SGLT2-Inhibitoren hervorgerufene erhöhte Glukoseausscheidung im Urin führt zu einem verstärkten Auftreten von Genital- und Harnwegsinfektionen. [38,40,43,45] Diese verlaufen gewöhnlich leicht bis mäßig schwer und sind mit herkömmlichen Medikamenten behandelbar, allerdings kann dabei ein größerer Anteil Frauen betroffen sein (>20 %). [45] Die langfristigen Folgen chronisch rezidivierender Infektionen müssen noch untersucht werden, obwohl ihr Auftreten im ersten Behandlungsjahr am höchsten zu sein scheint. [53] Wie bei allen neuen Arzneimitteln müssen langfristige Nebenwirkungen überwacht werden. Der beobachtete Anstieg von Hämatokrit and Harnstoff-Stickstoff könnte auf eine Blutverdickung hinweisen, die zu einem vermehrten Auftreten von Blutgerinnseln führen kann. Besonders bei älteren Patienten (bei denen die Flüssigkeitsaufnahme weniger sein kann) und Patienten mit Niereninsuffizienz kann das ein Anlass zur Besorgnis sein. Außerdem wäre eine osmotische Diurese und Polyurie bei dehydrierten Patienten problematisch, die zu Volumenmangel, posturaler Hypotonie und Elektrolytentgleisung führen. In klinischen Prüfungen wurde bei Patienten, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, ebenfalls ein erhöhtes Auftreten von Blasen- und Brustkrebs festgestellt. Eine gepoolte Analyse [55] zeigte insgesamt keine unausgewogene Verteilung maligner Tumoren, doch trat bei 9 von 5478 Dapagliflozin-Empfängern Blasenkrebs auf (0,164 %) gegenüber 1 von 3156 (0,0317 %) in der Kontrollgruppe. Von den 10 Blasenkrebsfällen wurden 6 mit einer Hämaturie bei Baseline in Zusammenhang gebracht, 5 der Fälle wurden im ersten Jahr festgestellt. Von 2223 (0.405%) Dapagliflozin-Empfängern erkrankten 9 an Brustkrebs im Vergleich zu 1 von 1053 (0,095 %) in der Kontrollgruppe. Alle Fälle von Brustkrebs wurden im ersten Behandlungsjahr festgestellt. Präklinische Studien hatten für Dapagliflozin keine karzinogenen oder genotoxischen Aktivitäten ergeben. [55] Auch wenn SGLT2 nicht im normalen Brust- und Blasengewebe exprimiert wird, wäre es interessant zu bestimmen, ob im Blasen- oder Brustgewebe vorhandene maligne Tumoren SGLT2 exprimieren. Pg.18

19 Zukünftige Entwicklungen Es befinden sich 2 weitere SGLT2-Inhibitoren in klinischen Studien der Phase III: Kürzlich wurden unter dem Wirkstoff BI die Ergebnisse von Studien mit Empagliflozin vorgestellt. [56] Typ-2- Diabetiker, bei denen Metformin den Blutzucker nicht ausreichend kontrollierte, senkte BI dosisabhängig (1, 5, 10, 25 und 50 mg, einmal täglich) den HbA1c gegenüber Placebo (ein etwa -0,7 % höheres Absenken als Placebo für die 10-mg- und 25-mg-Dosis). Mit Ausnahme der 1-mg-Dosis nahmen auch Nüchternplasmaglukose und Körpergewicht ab. BI wurde gut vertragen. Es kam allerdings verstärkt zu Genitalinfektionen. Derzeit befindet sich Empagliflozin in 12 klinischen Phase-III-Studien. [57] Ipragliflozin befindet sich in Phase-III-Studien mit japanischen Patienten. [58] Als Monotherapie senkte eine 50-mg-Dosis Ipragliflozin bei einer einmal täglichen Einnahme über 16 Wochen signifikant HbA1c, Nüchternplasmaglukose und Kör pergewicht. Weitere klinische Prüfungen laufen. [59] Derzeit werden mehrere weitere SGLT2-Inhibitoren untersucht, einschließlich TS-071, [60,61] Remogliflozin etabonat, [62] PF [63] und LX4211 (ein dualer SGLT2- und SGLT1-Inhibitor). [64] Referenzen 1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for Diabetes Care. 2004;27(5): Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocr Pract. 2009;15(6): Aryangat AV, Gerich JE. Type 2 diabetes: postprandial hyperglycemia and increased cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag. 2010;6: Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15): Del Prato SD, LaSalle J, Matthaei S, Bailey CJ. Tailoring treatment to the individual in type 2 diabetes practical guidance from the Global Partnership for Effective Diabetes Management. Int J Clin Pract. 2010;64(3): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131): Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009;373(9677): Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). The management of type 2 diabetes. Available at nice. org. uk/nicemedia/live/12165/44320/44320 pdf. Accessed November 1, Wing RR. Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med. 2010;170(17): Vilsboll T, Rosenstock J, Yki-Jarvinen H, et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2): European Medicines Agency. Ristaben (Sitagliptin) Summary of Product Characteristics. library/epar_-_product_information/human/001234/wc pdf (Accessed 04 December 2011). 13. Peters A. Incretin-based therapies: review of current clinical trial data. Am J Med. 2010;123(3 Suppl):S28-S European Medicines Agency. Onglyza (Saxagliptin) Summary of Product Characteristics. library/epar_-_product_information/human/001039/wc pdf (Accessed 04 December 2011). 15. European Medicines Agency. Xiliarx (Vildagliptin) Summary of Product Characteristics. library/epar_-_product_information/human/001051/wc pdf (Accessed 04 December 2011). 16. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A, et al. Linagliptin, a novel DPP-4 inhibitor: no need for dose adjustment in patients with renal impairment. Diabetologia. 2010;(Suppl 1), S European Medicines Agency. Trajenta (linagliptin) Summary of Product Characteristics. library/epar_-_product_information/human/002110/wc pdf (Accessed 04 December 2011). 18. European Medicines Agency. Assessment report for Bydureon International nonproprietary name: exenatide. eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_public_assessment_report/ human/002020/wc pdf (Accessed 04 December 2011). 19. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, Bastien A, List JF. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010;375(9733): Pg.19

20 Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus 20. Prentki M, Nolan CJ. Islet beta cell failure in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2006;116(7): Grill V, Bjorklund A. Dysfunctional insulin secretion in type 2 diabetes: role of metabolic abnormalities. Cell Mol Life Sci. 2000;57(3): Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005;54(6): Monnier L, Mas E, Ginet C, et al. Activation of oxidative stress by acute glu cose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA. 2006;295(14): Lubos E, Handy DE, Loscalzo J. Role of oxidative stress and nitric oxide in atherothrombosis. Front Biosci. 2008;13: Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis. Circ J. 2009;73(4): Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, et al. Hyperglycemia rapidly sup presses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. 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