Vitamin B12-Mangel - Neue Erkenntnisse in Diagnose und Therapie

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1 Vitamin B12-Mangel - Neue Erkenntnisse in Diagnose und Therapie Vitamin B12 gehört zu den Wirkstoffen, dessen orale wie auch parenterale Supplementierung nach wie vor umstritten ist. Obwohl es inzwischen zahlreiche Studien zur Wirksamkeit in oraler Darreichungsform gibt und belegt werden konnte, dass ein Mangel in der Bevölkerung weitreichende sozialgesundheitliche und auch wirtschaftliche Folgen hat, haben sich diese Erkenntnisse in der täglichen Praxis noch kaum etabliert. Kontrovers wird Vitamin B12 immer wieder im Zusammenhang mit vegetarischer Ernährung diskutiert. Da Vitamin B12 nicht in Pflanzen enthalten ist, scheint eine Unterversorgung insbesondere bei Veganern oder Makrobiotikern obligat. Der folgende Beitrag stellt aktuelle Untersuchungen zur Diagnose und Therapie vor. Bereits 2008 berichteten Wolfgang et al. im Deutschen Ärzteblatt von einem Vitamin B12-Mangel aller Menschen, die das 65. Lebensjahr überschritten hatten. Kausal sind nicht nur ein Mangel des Instrinsic Faktor oder eine Malabsorption verantwortlich, sondern vor allem sind die Folgen pharmakologischer Therapien unübersehbar. Protonenpumpenhemmer, Metformin und Medikamente, die nitrosativen Stress induzieren, sind die Hauptgründe für einen Vitamin B12-Mangel. In den Kliniken und Praxen herrscht eine große Diskrepanz zwischen der klinischen Relevanz eines Vitamin B12-Mangels und überholtem Wissen in der Diagnostik und Therapie über dieses Vitamin-Defizit. Meist wird der Verdacht eines Vitamin B12-Mangels nicht konsequent verfolgt, diagnostisch eruiert und entsprechend therapiert. Häufig werden Patienten mit der konkreten Fragestellung eines Mangels abgewiesen. Das ist nicht verwunderlich. Schließlich galt das B-Vitamin jahrzehntelang lediglich als unspezifisches Roborans für ältere Menschen oder wurde in einer Rekonvaleszenz rezeptiert. Auch bei unklarer Gewichtsabnahme, Inappetenz oder neurologischen Erkrankungen wurde es eingesetzt. Hinzu kam die Forderung der Krankenkassen, für eine Verordnung einen entsprechenden Laborbefund zu erbringen. Erst dann konnte kassenrelevant ein Mangel behandelt werden. Hierbei gab es allerdings Probleme, sowohl hinsichtlich einer qualitativen und aussagefähigen Untersuchung als auch in der Bewertung. Neuere sichere Parameter bringen Licht ins Dunkel der Diagnosestellung. Die Symptome bei einem Mangel sind zwar vielschichtig, jedoch meist nicht zu übersehen. Das fängt bei mangelnder körperlicher Ausdauer an und hört bei einer Ataxie auf. Darüber hinaus sind es Missempfindungen, wie Parästhesie und die Betroffenen haben oft ein Gefühl von Eingeschnittensein (Manschettengefühl) in Unterschenkeln und Fersen. All diese Zeichen (s. auch Symptomatik) sind Ausdruck eines Vitamin-B12-Mangels und bedürfen der labordiagnostischen Abklärung. Bei Nichtbeachtung kommt es zu fatalen Folgen. Heute wissen wir, dass noch weitaus mehr Manifestationen des Vitamin B12-Mangels besonders im Nervensystem vorkommen: Demenz, kognitiv nachlassende Fähigkeiten wie Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, depressive Verstimmungen, Gang- und Standunsicherheit oder eine Sturzneigung sind Alarmzeichen, die an einen Vitamin B12-Mangel denken lassen müssen. Dies trifft bei weitem nicht nur auf Ältere zu, sondern speziell auch auf junge Menschen. Oft sind es junge Frauen, die besonders ernährungsbewusst eine vegetarische Kostform bevorzugen. Sie geraten wegen des Verzichtes auf Vitamin B12-reicher fleisch- und fischhaltiger Nahrung in einen schleichenden B12-Mangelzu-stand. Hier ist Information und Aufklärung notwendig. Nach aktuellem Kenntnisstand ist eine effektive Substitution nicht nur durch eine parenterale Verabreichung wirksam, sondern die orale Einnahme führt zu gleichen Ergebnissen. Das eröffnet die Tür zu einer leichteren Therapie und verbesserten Compliance. Kausale Zusammenhänge eines Vitamin B12-Mangel Einseitige vegetarische oder makrobiotische Ernährung Malabsorption Maldigestion Magenerkrankungen ungenügende intestinale Resorption Alkoholkrankheit Ungenügende Produktion des Intrinsic Faktor Störungen im Intrinsic Faktor, Transport und Resorption Erkrankungen im Ileum Sprue Fischbandwurmbefall Angeborene Vitamin B12-Transportstörungen Zerstörung der Darmflora Leberstoffwechselstörungen

2 Stillperiode Vermehrter Bedarf z.b. bei nitrosativem Stress Ätiologische Ursachen Die Ursachen einer Unterversorgung können im intermediären Stoffwechsel liegen, alimentär oder hämatogen bedingt sein und auch durch einen Mehrbedarf entstehen. Bei jungen Menschen sind es meist nutritive Ursachen, wie die vegetarische Ernährungsform oder eine Ernährung mit Fast Food-Produkten - auch Drogenkonsum kann zu einer ungenügenden Vitaminzufuhr führen. Bei den älteren Patienten können einerseits das Fehlen des Intrinsic Faktor oder chronische Erkrankungen die Ursache sein, andererseits spielt die regelmäßige Einnahme unterschiedlicher Pharmazeutika wie Protonenpumpenhemmer, Metformin und Stickoxydsynthese (NO) induzierende Medikamente eine scheinbar noch größere Rolle für die unzureichende Versorgung. Geriatrische Besonderheiten Tritt ein Nährstoffmangel bei geriatrischen Patienten auf, bedeutet das ein erhebliches Risiko, insbesondere für neurodegenerative Erkrankungen. Ein klinisch relevanter Vitamin-B12-Mangel zeigt bei % der Betroffenen neurologische Störungen. Irreversible Folgeschäden können durch eine frühzeitige Diagnose und konsequent eingeleitete Substitution vermieden werden. Demenz, kognitive Einbußen wie Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, depressive Verstimmungen, Gang-und Standunsicherheit, häufig versteckt hinter der ominösen Beschwerde Schwindel', bis hin zu gefährlicher Sturzneigung sind Alarmzeichen, die heute an einen Vitamin B12-Mangel denken lassen müssen", so Prof. Karlheinz Reiners, Würzburg, auf dem diesjährigen Vitamin B12-Symposion in Stuttgart. Die Lebensqualität des älteren Menschen hängt maßgeblich von dessen Ernährungs- und Mikronährstoffstatus ab. Das Risiko eines Mikronährstoffdefizites bei älteren Menschen ist groß. Es sind nicht nur die altersbedingten Organveränderungen, die chronische, oft multimorbide Erkrankungen nachfolgen lassen. Vor allem aber ist es auch die regelmäßige Einnahme verschiedener Arzneimittel (z.b. Metformin, Protonenpumpenhemmer, NO-Induktoren wie Langzeitnitrate, Antihypertonika, Beta-Blocker, Cholesterinsynthesehemmer, Fibrate, orale Antidiabetika, Potenzmittel, Antiarrhythmika, indirekt auch ASS, Analgetika, Antibiotika, Statine, Nitrate), die eine große Rolle bei der Entstehung eines Vitamindefizites spielen. Darüber hinaus ist die Resorption und Utilisation von Vitamin B12 bei älteren Patienten (> 60 Jahre) häufig eingeschränkt. In diesem Alter gehen eine Vitamin B12-Unterversorgung und ein erhöhter Homocystein-Plasmaspiegel mit einer Verringerung der kognitiven Leistungsfähigkeit einher. Gleichzeitig ist eine Hyperhomocysteinämie ein Risikofaktor für eine Demenz (Gröber u. Schmidt 2012). Pharmakologische Beziehungen Es sind die pharmakologischen Standard-Verordnungen in der alltäglichen ärztlichen Sprechstunde, die B-Vitamine in besonderer Weise verbrauchen. Protonenpumpenhemmer vermindern die gastrale Sekretion mit der Folge einer mangelnden intestinalen Freisetzung von Vitamin B12 aus Nahrungsmitteln. In mehreren Studien konnte immer wieder beobachtet werden, dass es unter der Langzeittherapie mit Metformin zu einer Vitamin B12-Malabsorp-tion und deutlichem Abfall der Vitamin B12-Spiegel kam. Bedenken wir die alarmierenden Zahlen von Diabetes Erkrankungen, die nach aktuellen Schätzungen zehn Millionen Deutsche betreffen, muss überlegt werden, ob nicht zeitgleich mit jeder Metformin Verordnung als Schutz eine Vitamin-B 12-Supplementierung erfolgen sollte. Das würde die gefürchteten diabetischen Spätfolgen erheblich minimieren und sich kostensenkend auswirken. Durch die Forschungen von Pall und Kuklinski wurde deutlich, wie sehr pharmazeutische Substanzen, die nitrosativen Stress induzieren können, zu einem Verbrauch von Vitamin B12 führen. Nitrate induzieren in der Kaskade anfallenden Stickoxydgases eine vermehrte Bildung von inos (induzierbarem Nitritoxid) und dessen hochaggressiven und zellschädigenden Metaboliten Peroxinitrit. Analog zum oxydativen Stress, bei dem freie Sauerstoffradikale bestrebt sind, zelluläre und extrazelluläre Makromoleküle anzugreifen, entstehen als Folgeprodukte bei einer überschießenden Bildung oder ungenügendem Abbau von radikalem Stickstoffmonoxid hoch zellschädigenden Substanzen wie Peroxinitrit, Nitrotyrosin und Nitrophenylessigsäure. Um diese Radikalen abzufangen und größeren Schaden zu vermeiden, bedarf es des raschen Einsatzes von Vitamin B12 (Kuklinski, Pall). Mangelerscheinungen Zungenbrennen Störungen der Erythropoese, Granulopoese und Thrombopoese Leistungsminderung Herzbeschwerden Atemnot Tinnitus/Ohrgeräusche

3 Schlappheit Rote Lackzunge Parästhesien Jucken Kribbeln Eingerissene Mundwinkel Cerebrale, neurologische und psychiatrische Symptome Es sind besonders die neurologischen und kognitiven Frühsymptome, die auffallen und meist sind es auch die einzigen als Hinweise auf einen beginnenden Vitamin B12-Mangel. Dabei sind oft noch keine hämatologischen Veränderungen zu finden. Doch hier weisen bereits rund ein Viertel der Betroffenen neurologische Störungen auf. Zu den typischen neurologischen Symptomen zählen: Parästhesien der oberen und unteren Extremitäten Lähmungserscheinungen Koordinationsstörungen Diese Symptomatik ist Ausdruck einer funikulären Myelose. Cerebrale und psychiatrische Störungen zeigen folgende Symptome: Verwirrung Apathie Störungen des Gedächtnisses und der Urteilsfähigkeit Psychosen Depressionen Demenz Kognitive Einbußen sind möglich bei: Konzentrationsstörungen Gedächtnisstörungen geistiger Überforderung Bei Patienten mit der Diagnose M. Alzheimer wurden häufig niedrige Vitamin B12-Spiegel gefunden. Der zugrunde liegende Mechanismus ist zwar noch nicht abschließend geklärt, jedoch schränkt ein Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure oder beidem die Methionin und S-Adenosylmethioninsynthese ein. Die Verfügbarkeit von Methylgruppen wird dadurch reduziert, wobei sie essentiell für die Produktion von Myelinmembranphospholipiden zuständig sind. Genauso geschieht es auch mit einigen Neurotransmittern. Unter der Voraussetzung, dass hohe Plasmahomocysteinspiegel Blutgefäßwände zerstören, könnten kognitive Schädigungen durch Homocystein bezogene cerebrovasculäre Läsionen ausgelöst werden. Besonders gravierend ist der Vitamin B12-Mangel bei älteren Menschen, weil er die Hirnatrophie beschleunigen kann (Gröber u. Schmidt 2012). Als Folge eines Vitamin B12-Man-gels tritt eine Störung der Methionin-Synthese auf, woraus auch ein Folsäuremangel resultieren kann. Die Vitamin B12-abhängigen Stoffwechselprozesse sind vielfältig. Im Transmethylierungsprozess sind Störungen zu erwarten, die wiederum mit Veränderungen des Methionins und der Purinnucleotide einhergehen. Gastrointestinaltrakt und Enterohepatische Betrachtung Durch pathologische Veränderungen im Gastrointestinaltrakt kommt es nach einigen Jahren zu erschöpften Vitamin B12-Speichern, weil Bildungs- und Bindungsmöglichkeiten mit dem Intrinsic Faktor ausbleiben. Durch Mangel- und Fehlernährung oder bei pathologischer Darmflora entleeren sich die Cobalamin-Depots. Eine Reduktion entsteht durch mangelnde Bildung des Intrinsic Faktor bei Gastroektomie, Hypochlor- oder Achlorhydrie. Intestinale Infektionen oder eine gestörte Spaltung des B12 Haptocorrin-Komplexes im Duodenum bei Trypsinmangel und Erschöpfung der Leberspeicher führen zu einem Vitamin B12-Mangel. Eine Ileumresektion mündet in eine megaloblastische Anämie. Morbus Crohn, Gluten induzierte Enteropathien, Fisteln und Divertikel können die Vitamin-Resorption entscheidend behindern. Vitamin B12 unterliegt in hohem Maße dem enterohepatischen Kreislauf. Wenn beispielsweise eine Absorption oder Reabsorption durch eine atrophische Gastritis gestört wird, resultiert daraus langfristig eine Vitamin B12-Unter-versorgung. Das muss zwar nicht unbedingt auch zum klassischen Bild einer Cobalamin-Unterversorgung mit megaloplastischer Anämie führen. Doch eine spezifische Symptomatik (s. Kasten) ist zu erwarten.

4 Bei exokriner Pankreasinsuffizienz können wegen der unzureichenden Konzentration an Proteasen die Cobalamin-bindenden R-Proteine nicht mehr ausreichend proteolysiert werden. Wieviel Vitamin B12 aus der Nahrung resorbiert wird, hängt von der Menge an Intrinsic Faktor, der exkretorischen Pankreasfunktion und der Rezeptordichte im Ileum ab. Innerhalb des enterohepatischen Kreislaufs werden täglich 3-8 yg der mit der Galle ausgeschiedenen Menge an Cobalamin rückresorbiert. Dennoch ist nicht nur bei Veganern nach jahrelanger vegetarischer Ernährung mit einer Vitamin B12-Mangel-Sym-ptomatik zu rechnen. Und nach einer Gastroektomie oder bei der Perniziosa wird das Depot durch die enterohepatische Unterbrechung sehr viel schneller aufgebraucht. Besondere Aufmerksamkeit benötigen Patienten mit Maldigestion und Malabsorption. Auch Pankreasinsuffizienz, Gallen-sekretions- und Abflussstörungen und Anacidität des Magens. Auch Störungen in der Proteinverstoffwechselung, ebenso chronische Entzündungen der Darmschleimhaut beim Morbus Crohn, Sprue und andere Enteritiden können chronische Vitamin B12-Mängel initiieren. Aktuelle Untersuchungen und Wirksamkeitsnachweise Eine Hyperhomocysteinämie entsteht vorwiegend durch einen Mangel an Vitamin B12. Das wiederum erhöht das Risiko für neuronale Schäden. In einer Untersuchung mit älteren Patienten zeigte sich, dass eine erhöhte Konzentration des Vitamin B12-Markers Methylmalonsäure (MMA) signifikant mit einem verringerten Gesamthirnvolumen assoziiert ist und eine höhere Konzentration an Homocystein mit Veränderungen in der weißen Substanz des Gehirns einhergeht. Die Wissenschaftler kamen zu dem Schluss, dass ein schlechter Vitamin B12-Status ein Risikofaktor für den Verlust von Nervenzellen darstellt und dies zur Minderung der kognitiven Fähigkeiten beiträgt (Tangney et al. 2011). Ähnliche Beobachtungen machten Wissenschaftler von der Universität Oxford. Sie stellten in einer prospektiven Studie mit Teilnehmern im Alter zwischen 61 und 87 Jahren fest, dass nach fünf Jahren die altersbedingte Hirnatrophie bei den Probanden mit einem niedrigen Vitamin B12-Status am stärksten fortgeschritten war. Interessanterweise trat die Hirnatrophie bereits bei einem marginalen und nicht manifesten Vitamin B12-Mangel auf (Vogiatzoglou et al. 2008). An einer randomisierten, doppelblinden Interventionsstudie, der so genannten Vitacog-Studie, nahmen 168 Personen mit einer milden kognitiven Beeinträchtigung im Alter von 70 Jahren und älter teil. Sie erhielten für 24 Monate eine orale Supplementierung von Vitamin B12 (500 ug/d), Folsäure (0,8 mg/d) und Vitamin B6 (20 mg/d). Im Vergleich zur Placebogruppe zeigte sich bei den Probanden mit erhöhten Homocystein-werten (>13 umol/1) ein signifikant verringertes bzw. verlangsamtes Fortschreiten der Hirnatrophie und der Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit um 53 % (Smith et al. 2010). Die Studie verdeutlicht, dass ältere Menschen mit leichten neurologischen Störungen von der oralen B12-Supplementierung profitieren können. Resorption Bei ausgewogener Mischkost sind circa 2-5 mg Vitamin B12 im menschlichen Organismus zu finden. Davon sind in der Leber etwa 1,7 mg, in der Skelettmuskulatur 2,7 mg und im restlichen Körper noch rund 0,6 mg Vitamin B12 vorhanden. An Transcobalamin gebunden taucht Vitamin B12 als Betaglobulin im Blut auf. Dadurch wird der Transport hauptsächlich in die Leber erleichtert. Die Resorption von Vitamin B12 erfolgt sowohl über einen passiven als auch über einen aktiven Mechanismus. Aktiv geschieht die Aufnahme durch Bindung von Vitamin B12 an den Intrinsic Faktor, einem Glukoprotein, das von den Parietalzellen in der Magenschleimhaut gebildet wird. Dieser Komplex wird anschließend zum Ileum transportiert und energieabhängig an spezifische Rezeptoren der Erythrozyten gebunden. Danach wird der Intrinsic Faktor-Cobalamin-Komplex durch den Releasing-Faktor vom Cobalamin abdissoziiert, wobei Ca 2+ und ATP erforderlich ist. Jetzt kann die Aufnahme in die Mucosazellen stattfinden. Der passive Mechanismus ist Intrinsic Faktor unabhängig. Er wird unspezifisch über den Magen-Darm-Trakt oder die Schleimhäute initiiert. Nur bestimmte Mikroorganismen sind zur Bildung von Vitamin B12 fähig. Fehlt das Cobalamin in der Nahrung oder die entsprechenden Mikroorganismen, kommt es zu Beeinträchtigungen im Eiweißaufbau der Zellgewebe. Deutlich wird das bei der Blutbildung im Knochenmark: Unreife minderwertige Erythrozyten werden ins Blut abgegeben, dabei haben sie auch eine kürzere Lebensdauer und das Hämoglobin ist oft stark erniedrigt. Meist ist es weniger ein Mangel an Vitamin B12, sondern eher eine Resorptionsstörung. Wenn nämlich die Magenschleimhaut den Intrinsic Faktor nicht oder nicht genügend bilden kann, leeren sich die körpereigenen Vitamin B12-Speicher. Wirkmechanismen Methylcobalamin, die Methionin-Synthase, ist zuständig für die Remethylierung von Homocystein zu Methionin

5 Regeneration von 5-Methyl-THF zu reaktionsfähigen Tetrahydrofolsäure Übertragung von Methylgruppen (S-Adenosyl-Methionin) Methylierung von Myelin, Neurotransmittern und Phospholipiden Erythropoese: Bildung der Erythrozyten durch mitotische Zellteilung/-reifung aus unreifen kernhaltigen Vorstufen im Knochenmark DNA-Synthese Zellwachstum und -replikation Adenosylcobalamin zum Abbau (Oxidation) ungeradzahliger Fettsäuren Umlagerung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA (= Metabolit des Citratzyklus) Abbau von Threonin, Methionin und Leucin Wie kann eine frühzeitige Diagnose gestellt werden? Für eine frühzeitige Diagnose sind sensitive und möglichst spezifische Marker notwendig. Prof. Rima Obeid vom Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin am Universitätsklinikum des Saarlandes stellte auf dem diesjährigen Vitamin B12-Symposion in Stuttgart fest: Es gibt keinen Einzelparameter, mit dem eine zuverlässige Diagnostik eines Vitamin B12-Mangel möglich ist." Nach neueren Erkenntnissen bietet eine kombinierte Diagnostik von Holotranscobalamin (HoloTC) und Methylmalonsäure (MMS) mehr Sicherheit und Aussagekraft. Der zuerst anzeigende Marker für einen Vitamin B12-Mangel ist HoloTC. Hier haben wir einen Parameter, der bereits die Speicherentleerung im Stadium einer negativen B12-Balance anzeigt. Als Standardbestimmung sind auch hierbei diagnostische Einschränkungen zu beachten. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder Leberschaden können falsche Werte ermittelt werden. Sicher ist bei Verdacht auf einen Vitamin B12-Mangel die Bestimmung von drei Parametern: Gesamt-Vitamin B12 HoloTC Methylmalonsäure Mit Verwendung dieser Marker liegt die Prävalenz eines subklinischen, funktionellen Vitamin B12-Mangels in der Bevölkerung höher als bislang angenommen. Allein die Bestimmung des Gesamt-Vitamin-B12-Spiegels hat eine limitierte Spezifität und Sensitivität, vor allem bei Personen mit Vitamin B12-Konzentrationen < 300 pmol/1. Selbst bei Werten im Referenzbereich wurden klinische Zeichen eines Vitamin B12-Mangels gefunden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass Personen mit Vitamin B12-Spiegeln im Referenzbereich ein erhöhtes MMA aufwiesen. Dies ist ein Hinweis eines bereits vorliegenden, metabolisch intrazellulären Vitamin B12- Mangels. Umgekehrt kann es auch sein, dass ein normales MMA bei erniedrigtem Vitamin B12-Spiegel vorkommt. Gemessen am Gesamt-Vitamin B12 liegt der Anteil des HoloTC zwischen %. Aufgrund dieser Variationsbreite sind diskrepante Aussagen zwischen Vitamin B12 und HoloTC erklärbar. Werden die Parameter MMA und HoloTC verglichen, besteht eine hohe Übereinstimmung. Hingegen finden sich zahlreiche diskrepante Befunde beim Vergleich MMA mit Vitamin B12. Aus vergleichenden Untersuchungen zwischen den Marker Vitamin B12, HoloTC und MMA wird deutlich, dass rund 45 % der Probanden mit erhöhtem MMA und erniedrigtem HoloTC einen unauffälligen B12-Wert hatten. So kann ein Vitamin B12-Mangel allein durch die Erhebung des Vitamin B12-Markers als falsch negativ bezüglich eines B12-Mangels eingeordnet werden. Bei den Untersuchungen hatte ein Teil der Probanden bei normalem B12-Spiegel und normalem MMA ein erniedrigtes HoloTC. Das entspricht dem frühen Stadium eines B12-Mangels. Es ist das Stadium der Speicherentleerung und einer negativen B12-Bilanz. Funktionelle Störungen können hierbei bereits nachweisbar sein. Interessanterweise sind die Vitamin B12-Mangelsymptome ganz ähnlich denen eines nitrosativen Stresses. Der Zusammenhang liegt nahe, weil durch einen erhöhten Anfall von Stickoxyd (NO) vermehrt Vitamin B12 verbraucht wird (s. Beitrag Nitrosativer Stress in Heft 6/2012). Hier sind sicher auch Parameter im Hinblick auf nitrosativen Stress bei Verdacht sinnvoll. Zur weiterführenden Diagnostik sind folgende Parameter sinnvoll: Citrullin im Urin zeigt eine beginnende NO-Belastung. Nitrotyrosin zeigt nitrosativen Stress an mit bereits irreversiblen Schäden in der mitochondrialen Atmungskette Nitrophenylessigsäure ist ein Abbauprodukt von Nitrotyrosin und zeigt eine vermehrte Bildung des aggressiven Peroxinitrits an. Methylmalonsäure entsteht bei einem Vitamin B-12 Mangel: B-12 wird bei überschüssig anfallendem NO vermehrt verbraucht und ist deshalb ein Marker für NO-Belastung und die Gegenregulationsfähigkeit des Organismus und für Vitamin B12-Mangel. Effektive Dosierung und Darreichungsform Nach aktuellem Kenntnisstand ist eine effektive Substitution nicht nur durch eine parenterale Verabreichung wirksam,

6 sondern auch der orale Weg führt zu gleichen Ergebnissen. Das ist für die Compliance erleichternd. Eine Bewertung durch die Cochrane Group von randomisiert kontrollierten Studien zeigte, dass oral verabreichtes Cyanocobalamin in Dosierungen von ug ebenso effektiv ist wie die parenterale Applikation (Butler et al). Die zur Normalisierung des B12-Status erforderliche orale Dosierung ist von den Ursachen des Mangels und dem Schweregrad der Erkrankung abhängig. Bei einem alimentär bedingten Mangel führen bereits Dosierungen von pg/d zu einer Normalisierung der Werte. Liegt eine Malabsorption, Darmerkrankung oder Störung der Verwertung von Vitamin B12 vor, dann sind höhere Dosierungen erforderlich. Sowohl Cyanocobalamin als auch Hydroxycobalamin und Methylcobalamin sind zur Therapie geeignet. Obgleich nach Arbeiten von Gregory Kelly das metabolisch aktivierte Methylcobalamin durch seine Adenosylstruktur und als Coenzym direkt an Vitamin B12-ab-hängigen Stoffwechselvorgängen teilnehmen kann und daher Vorteile bei der Supplementierung verspricht. Einige Studien belegen, dass sich mit der therapeutischen Anwendung dieser bioaktiven Form Resultate erzielen lassen, die weder mit Cyanocobalamin noch mit Hydroxycobalamin zu erreichen sind. Dabei zeichnet sich Methylcobalamin gegenüber anderen B12-Formen durch eine bessere Bioverfügbarkeit sowie durch eine ausgezeichnete Verträglichkeit und ihre toxikologische Unbedenklichkeit aus (Schlett; Härtinger). Die Dosis für Metylcobalamin liegt zwischen 1500 ug und einem Maximum von 6000 ug täglich. Dosierungen über 6 mg können keine signifikante Verbesserung des Behandlungserfolgs erreichen. Günstige physiologische Wirkungen können offenbar bereits mit Dosen unter 1500 ug bis hin zu 100 ug erzielt werden, wenn sie über einen längeren Zeitraum gegeben werden. Die Maximalmenge wird bereits durch eine orale Gabe von 10 pg Vitamin B12 erreicht. Randomisierte doppelblinde Dosisfindungsstudien mit Verabreichung von täglich 2, 5, 100, 250, 500 und 1000 ug Cyanocobalamin haben gezeigt, dass zur Normalisierung der Werte (Cobalamin und HoloTC sowie MMA und Homocystein) Dosierungen von > ug/d ausreichend sind. Das bestätigen auch die klinischen Befunde zur Beeinflussung der hämatologischen und/oder neurologischen B12-Mangelsymptome. Eine orale Substitution von Vitamin B12 hat sich bei älteren Menschen auch im Hinblick auf die Therapie neurologischer Störungen als effektiv erwiesen. In Zusammenfassung der dazu vorliegenden Studien ist davon auszugehen, dass bei leichteren, z.b. alimentär bedingten Formen des B12-Mangels in Prophylaxe und Therapie von Mangelzuständen Dosierungen von > 100 ug/d Cyanocobalamin und für die mit Absorptionsstörungen verbundenen Formen des B12-Mangels Dosierungen von ug/d zu empfehlen sind. Die orale Behandlung mit pg/d Cyanocobalamin hat sich als gleichwertig zur parenteralen Applikation erwiesen. Gemäß der Bewertung durch die Cochrane Group ist die Wirksamkeit von oral verabreichtem Cyanocobalamin als kurative Behandlung mit Dosierungen von , pg anfangs täglich, erwiesen. Lediglich bei schweren neurologischen Störungen ist im Interesse einer raschen Anflutung von B12 initial die parenterale Applikation zu empfehlen. Therapeutisch sowie zum Zwecke der Anreicherung oder in Nahrungsergänzungsmitteln spielen nur Cyanocobalamin, stabilste Form des Cobalamins, und Hydroxycobalamin eine Rolle. Zusammenfassung Resümierend kann festgestellt werden, dass durch Vitamin B12-Mangel induzierte Erkrankungen einer umgehenden Substitution von Vitamin B12 bedürfen. Besonderes Augenmerk sollte auf pharmakologischen Verordnungen liegen. Es ist hinreichend erwiesen, dass sich die entsprechenden Symptome und Erkrankungen durch eine Substitution von Vitamin B12 gut behandeln lassen. Dabei ist eine möglichst frühzeitige Behandlung erforderlich, um irreversible Folgeschäden zu vermeiden. Eine parenterale Applikation hat gegenüber einer oralen Verabreichung keine nennenswerten Vorteile. Die Diagnostik erfordert eine Ermittlung der drei Parameter Gesamt-Vitamin B12, HoloTC und Methylmalonsäure. Außerdem ist wegen des intermediären Zusammenspiels mit Homocystein auch dieser Wert in die Diagnostik mit einzubeziehen. Auf diese Weise können vor allem weitreichende neurologische Erkrankungen mit sozialgesundheitlichen und wirtschaftlichen Auswirkungen frühzeitig minimiert und dabei viel Leid erspart werden. Klassische B12 Mangelerkrankungen: Atrophische Gastritis Besonders für ältere Menschen mit atrophischer Gastritis stellt die Vitamin B12-Versorgung ein besonders Problem dar. Eine endgültige Absorption findet nur gebunden an den Intrinsic Faktor statt. Doch durch die verminderte Fähigkeit bei atrophischer Gastritis, das Vitamin von Essens Proteinen abzuspalten, findet der vielleicht noch vorhandene Intrinsic Faktor kaum Gelegenheit, die Verbindung zu aktivieren. Daher ist in der Geriatrie, nicht nur bei atrophischer Gastritis, in besonderer Weise an eine Vitamin B12-Prävention zu denken, auch weil ein Mangel gleichermaßen zu neurologischen Schäden als auch zu höheren Plasma-Homocysteinspiegeln

7 führen kann und somit auch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt und außerdem im Zusammenhang mit Demenzsymptomatik in Verbindung gebracht wird. Daher sollte nicht lange gezögert werden, wenn der Verdacht einer atrophischen Gastritis vorliegt, Vitamin B12 zu supplementieren. Perniziöse Anämie Spezifisches Zeichen einer Cobalamin-Hypovitaminose ist die Perniziosa. Das klinische Bild ist gezeichnet durch Blässe der Haut und Schleimhäute, HunterscheGlossitis mit Zungenbrennen bis zur Atrophie der Zungenschleimhaut, Schwäche, Ermüdbarkeit, Schwindel und Antriebsarmut. Funiculäre Myelose Durch Vitamin B12-Mangel entsteht eine Degeneration spezifischer Rückenmarksbezirke. Sie führen zur funiculären Myelose, die das Nervensystem dauerhaft schädigen kann. Dabei können Blutbildveränderungen fehlen. Durch die Ermittlung der drei Parameter Gesamt-Vitamin BT2, HoloTC und Methylmalonsäure lässt sich heute die Diagnose leichter ermitteln. Symptomatisch ist die Entmarkung im Hinterstrang und der Pyramidenseltenbahn des Rückenmarks mit symmetrischen Parästhesien, akrodistalen Störungen der Oberflächen-Tiefensensibilität. Außerdem zeigt sie sich durch spinale Ataxie, motorische Schwäche, Muskelatrophie mit Gehunsicherheit sowie Reflexsteigerung und Spastik. Die psychiatrischen Symptome äußern sich in Verwirrung mit Apathie, Stupor, Halluzinationen, Erregung, Störungen von Gedächtnisleistung und Urteilsfähigkeit, Depressiver dynamischer Psychose bis zur Paranoia. Cobalaminvorkommen in verschiedenen Lebensmitteln, nach Bundeslebensmittelschlüssel 1990 in ug/100 Gramm essbarer Anteil Milch-und Milchprodukte Gorgonzola 1,2 Frischkäse 0,9 Vollmilch 0,4 Eier 2,5 Fleisch Rinderleber 70,0 Rinderniere 25,0 Rindfleisch 2,0 Schweineleber 25,0 Schweineniere 14,0 Schweinefleisch 3,0 Kalbsleber 80,0 Kalbsniere 25,0 Kalbfleisch 2,0 Fisch Hering 10,0 Forelle 4,9 Kabeljau 0,8 Empfohlene Zufuhr an Vitamin B12 Cyanocobalamin yg/tag Säuglinge 0 bis unter 4 Monate 0,4 4 bis unter 12 Monate 0,8 Kinder 1 bis unter 4Jahre 1,0 4 bis unter 7 Jahre 1,5 7 bis unter 10 Jahre 1,8 10 bis unter 13 Jahre 2,0 13 bis unter 15 Jahre 3,0 Jugendliche und Erwachsene 15 bis unter 19 Jahre 3,0 19 bis unter 25 Jahre 3,0 25bisunter51 Jahre 3,0 51 bis unter 65 Jahre 3,0 65 Jahre und älter 3,0

8 Schwangere Ab 4. Monat 3,5 Stillende 4,0 Literatur bei der Verfasserin Ursula Erbacher Medizinjournalistin Sudetenstr Schöneck Tel.: 06187/4062 Kasuistiken Hausfrau, 62 Jahre, kam mit Zungenbrennen, Atemnot und unspezifischen Parästhesie in die Sprechstunde. Anamnestisch fiel auf, dass die Patientin aus ethischen Gründen seit fast zehn Jahren auf Fleisch verzichtete, allerdings auch kaum frisches Gemüse und Salat zuführte. So war diagnostisch schnell ein Vitaminmangel erkennbar. Therapeutisch erhielt die Dame acht Vitamin B12 forte-hevert 8 Injekt mit der Maßgabe, regelmäßig Gemüse und Obst zu essen und prophylaktisch einmal monatlich zur Vitamin B12-Depot-Injektopas* Injektion als Erhaltungsdosis zu kommen. Die Atemnot war bereits nach der ersten Injektion verschwunden und das Zungenbrennen konnte die Patientin nach der dritten Injektion nicht mehr wahrnehmen. Die Parästhesien nahmen zwar nach einigen Injektionen ab, doch erst eine Behandlung der durchblutungsgestörten Rückenmuskulatur mit Schröpfen und Baunscheidtieren der entsprechenden Segmente brachte anhaltende Beschwerdefreiheit. Lehrerin, 58 Jahre, litt an Verdauungsbeschwerden. Schnell zeigten sich anamnestisch rezidivierende Antibiotika-Einnahmen wegen einer chronischen Otitis media über mehrere Jahre. Das führte zu Malabsorption, Maldigestion bei enzymatischer pankrea-tischer Verdauungsschwäche und damit zu einer ungenügenden intestinalen Resorption von Vitamin B12, wegen Mileuverschie-bungen in der Darmflora. Nach gründlicher Darmsanierung mit Ozovit, Makalakt", Amara + Quassia splx + Pascoepankreat*, und anschließendem Darmsymbionten-Kur erhielt die Patientin drei Injektionen Medivitan* im wöchentlichen Abstand. Die Einnahme von Ozovit* schaffte zunächst erhebliche Erstreaktionen. Doch Völlegefühl und postbrandiale Beschwerden verloren sich allmählich nach etwa 10 Tagen. Ein Jucken, das die Patientin zunächst nicht erwähnt hatte, war nach der dritten Injektion verschwunden. Insgesamt dauerte die Sanierung ein halbes Jahr. Doch danach waren die Verdauungsleistungen wieder optimiert und die Patientin hatte einen enormen Vitalitätszuwachs. Pensionär, 82 Jahre, kam nach einem Myokardinfarkt wegen par'ästhetischen Beschwerden der oberen Extremitäten und zeitweiligen Verwirrtheitszuständen in unsere Praxis. Anamnestisch ergab sich eine chronisch rezidivierende Gastritis in jungen Jahren, die später beschwerdefrei war. So konnten wir internistisch eine atrophische Gastritis nachweisen, die bisher unerkannt war. Außerdem bestätigte sich unser Verdacht auf Vitamin B12-Mangel durch eine laborchemische Analyse. So erhielt der Patient aufgrund der langen Krankheitsgeschichte die Mischinjektion von Vitamin B12, Vitamin B6 und Folsäure in Form von Medivitan 8 intramuskulär, auch als vasculären Schutz, insgesamt acht Injektionen. Nach der dritten Injektion sah der Patient deutlich vitaler aus und zeigte reges Interesse an seinem Gesundungsprozess. Die Verwirrtheitszustände und parästhetischen Beschwerden verloren sich zwischen der fünften und siebten Spritze. Zeitgleich erhielt der Patient Bitterstoffe und vasologes 3x1 Kapsel.