Selection of Containment Strategy for Pharmaceutical OSD-Form Processes

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1 Bernd Moll, Process Design Selection of Containment Strategy for Pharmaceutical OSD-Form Processes Feb Update: Sep (corrections on page 2 and 8) 1

2 Rechtliche Grundlagen für Staubgrenzwertkonzept Früher technikbasierte Werte. MAK (maximale Arbeitsplatzkonzentration) TRK (technische Richtkonzentration) BAT (biologischer Arbeitsplatztoleranzwert) Ab risikobasierte Werte. Gefahrstoffverordnung (GefStoffV): AGW (Arbeitsplatzgrenzwert) BGW (biologischer Grenzwert) Process Design Berufsgenossenschaft Rohstoffe und chemische Industrie: BG RCI, Merkblatt A 017 Gefährdungsbeurteilung BG RCI, BGI Sicheres Arbeiten in der pharmazeutischen Industrie, Kapitel 6 Europäische Union: OEL- Occupational exposure limits (Grenzwertfestlegung für Stoffe) Europäische Agentur für Sicherheit und Gesundheitsschutz am Arbeitsplatz (OSHA Europe) Rechtliche Grundlage in der Schweiz: Grenzwerte am Arbeitsplatz 2015 der SUVA 2

3 Berechnung des Staubgrenzwertes bei BI Process Design BIEL = Dosis V Atem x S-Faktor x t-faktor x R-Faktor BIEL = Staubgrenzwert als 8-Stunden-Mittelwert (µg/m 3 ) Dosis = No observed toxic effect level > NOTEL (µg/kg/d) = humantherapeutische Dosis (µg/d ) V Atem = Atemvolumen (m 3 ) = 10m 3 (für 8 h ) (m 3 ) S-Faktor = Sicherheitsfaktor (1 bis 1000) t-faktor = Halbwertszeit des Wirkstoffes im Organismus (d) R-Faktor = Resorptionsfaktor (1, wenn nicht bekannt) Berechnungsbeispiel für einen Wirkstoff BIEL = 300 µg/d m 3 x 25 x 0,167 d (4h) x 1 Nach Autoren: Dr. Katja Zander, Andreas Ludwig. Swiss Pharma 27 (2005) = 7,2 BIEL Gruppe 3b 3

4 Humandaten zur Zuweisung eines Wirkstoffes in eine BIEL-Gruppe Auswahl Nach Autoren: Dr. Katja Zander, Andreas Ludwig. Swiss Pharma 27 (2005) Wirksame Dosis (mg/tag) Pharmakologische Wirkung >100 > ,1-10 < 0,1 reversibel evtl. nicht reversibel irreversibel Nebenwirkungen unwahrscheinlich nicht lebensbedrohend und reversibel evtl. lebensbedrohend und/oder nicht reversibel lebensbedrohend und/oder nicht reversibel Akute Warnsymptome Beginn warnender Symptome gut mässig mässig/gering gering keine unmittelbar evtl. verspätet verspätet keine Staubgrenzwert (µg/m³) BIEL BIEL < BIEL < BIEL < 10 0,1 BIEL < 1 BIEL < 0,1 BIEL Gruppen 1 2 3a 3b 4 5 4

5 Staubgrenzwerte für pharm. Wirkstoffe BIEL 1 > 1000 Process Design Boehringer Ingelheim Exposure Levels - BIEL BIEL Die BIEL Gruppen BIEL 3a BIEL 3b 1-10 BIEL 4 0,1-1 BIEL 5 < 0,1 Autoren: Dr. Katja Zander Andreas Ludwig Swiss Pharma 27 (2005), Nr. 3a 5

6 Exposure Level Comparison > ,1 0,1-0,05 0,05-0,01 < 0,01 Aventis Level 1 Level 2 Level 3 Level 4 Level 5 Extract Technology Band A Band B Band C Band D Band E Band F Roche (Basel) Cat. 1 Cat. 2 Cat. 3 Cat. 3 Cat. 4 Merck & Co Cat. 1 Cat. 2 Cat. 3 Cat. 4 Boehringer Ingelheim BIEL 1 BIEL 2 BIEL 3a BIEL 3b BIEL 4 BIEL 5 BG Chemie G1 G2 G3 G4 Pfizer OEB 1 OEB 2 OEB 3 OEB 4 OEB 5 GEA-Buck OEB 1 OEB 2 OEB 3 OEB 4 OEB 5 Hecht OEB 1 OEB 2 OEB 3 OEB 4 OEB 5 6

7 Behandlung von Expositionsspitzen Beispiel bei BI Grenzwerte für pharm. Wirkstoff: Grenzwert (8h): 150 µg/m 3 Kurzzeitwert (15 min): 750 µg/m 3 Häufigkeit in 8h: 2-mal Nach Autoren: Dr. Katja Zander, Andreas Ludwig. Swiss Pharma 27 (2005) 7

8 Operation Scale Risk Assessment Containment Material Form Dust Potential API Content Process Design Task Duration Increased Containment Tonne Micronised Powders Milling/ Sieving 100% Long Kilogramme Granules Wet Cake Charging/ Discharging 10% Gram Coated Tablets Weighing/ Dispensing 1% Short + Exposure Limit (for Active) Less 8 Containment

9 Scale of Operation Material Form? (Dust Potential) LOW MED HIGH Duration of Task? Small (g to kg) Medium ( kg) High (+ 100 kg) EP 1 EP 1 EP2 Short (< 30 min) EP 1 EP 2 EP 3 Long (> 30 min) EP 1 EP 2 EP 3 Short EP 2 EP 3 EP 3-4 Long EP 2 EP 3 EP 3 Short EP 3 EP 4 EP 4 Long Selection of Exposure Potential EP Basics from: J. Nichols, D. Garvey 9

10 Selection of Containment Strategy Process Design Band Exposure Limit (for Active) Exposure Potential 1 Exposure Potential 2 Exposure Potential 3 Exposure Potential 4 F (OEB 5) < 0, E (OEB 5) 0,01 to D (OEB 4) 1 to C (OEB 3) B (OEB 2) 10 to to 1' A (OEB 1) > 1' Containment Strategy 5 Containment Strategy 4 Containment Strategy 3 Containment Strategy 2 Containment Strategy 1 Robotic Handling, Totally Contained Closed Handling within Isolator Barrier Isolation Systems Airflow Booths. Local Exhaust System Controlled General Ventilation Example 10 Basics from: J. Nichols, D. Garvey

11 Containment Strategy 1 Controlled General Ventilation Picture from: Steril Manufacturing Division 11

12 Containment Strategy 2 Local Exhaust System ranging from

13 Containment Strategy 2 Downflow Containment Booth Example: Dispensing cabinet ranging from µg/m 3 Process Design Picture from: Steril Manufacturing Division 13

14 Containment Strategy 2 Small Dispensing Cabinet Dispensing cabinet ranging from µg/m 3 14 Picture from: Steril Manufacturing Division

15 Containment Strategy 3 Barrier Isolation System Glovebox ranging from Picture from: SKAN 15

16 Containment Strategy 4 Closed Handling within Containment Isolator Isolator with RTP ranging from Picture from: Waldner 16

17 Publications: 1. Dr. Katja Zander, Andreas Ludwig, Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. KG Grenzwertkonzept für Wirkstoffe der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG SWISS PHARMA 27 (2005) Nr. 3a 2. Darren Garvey, howorth pharma Containment of Potent Compounds An Equipment Selection Guide ISPE Presentation 3. FW Steril, Steril Manufacturing Division Isolator for Containment Power Point Presentation 4. John Nichols, Foster Wheeler UK Ignorance is not Bliss (Risk Assessment applied to Containment) ISPE Amsterdam Presentation 5. Brochures of SKAN, Steril Manufacturing Division, Waldner 6. Nigel Hirst, Mike Brocklebank, Martyn Ryder Containment Systems: A Design Guide (2002) Inst. of Chemical Engineers UK (IChemE) 17