WEISSE BIOTECHNOLOGIE

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1 S 06 / biologenheute / VOL: 2_ 2006 / THEMA/WEISSE BIOTECHNOLOGIE THEMA WEISSE BIOTECHNOLOGIE MIKROBEN IN DIE PRODUKTION VON KATRIN BLAWAT UND GEORG KÄÄB, OSNABRÜCK UND MÜNCHEN ÄÄÄ ÄÄÄ Käse, Bier und Wein gäbe es ohne sie heute genauso wenig wie saubere Wäsche und blitzblanke Gläser aus der Spülmaschine: All das sind Errungenschaften der Weißen Biotechnologie. Eine Industrie, die neuerdings in vieler Munde ist und bei der Deutschland ganz vorne mitspielt. Ein Durchbruch, denkt man, kündigt sich anders an. Vielleicht in kleinen Erfolgen, die ahnen lassen, dass ihnen bald ein großer Coup folgt. Vielleicht auch als Lohn zäher und mühseliger Arbeit, die lange Zeit von den Kollegen allenfalls mitleidig belächelt wurde. Auf jeden Fall erwartet man den Durchbruch nicht in Folge einer Schlamperei, einer Vergesslichkeit, die jedem Schüler zumindest einen Rüffel eingebracht hätte. Alexander Fleming hat sie den Nobelpreis gebracht. Daran, dass der Bakterien-Forscher seine Kulturschalen schlicht vergessen hatte, dachte niemand mehr, als er später in den Schalen Penicillin als das erste Antibiotikum identifizierte. Und damit nicht nur den Beginn einer neuen Ära in der Bekämpfung von Infektionskrankheiten einleitete, sondern auch den Startpunkt einer neuen Technologie markierte. 1940, zwölf Jahre nach Flemings Zufallsfund, wollten Howard Florey und Ernst Chain weiter an den Ergebnissen ihres Kollegen arbeiten. Die im Krieg Verwundeten hätten die heilsame Wirkung des Penicillins nötig gehabt nur produzierte der Pilz die Wundermedizin in viel zu geringen Mengen. Als sich Florey und Chain auf die Suche nach einem Pilz-Stamm machten, aus dem sich genug Penicillin für alle Soldaten gewinnen ließ, standen sie vor dem gleichen Problem wie heutige Wissenschaftler, die auf dem Gebiet der Biotechnologie forschen. Florey und Chain wurden schließlich nach einer weltweiten Suche auf wiederum überraschende Weise fündig. Auf einer verschimmelten Melone im Supermarkt um die Ecke gedieh der bis dahin ertragreichste Penicillium-Stamm. ÄÄÄ ÄÄÄ FEINTUNING DER BAKTERIEN Wer heute biotechnologisch arbeitet, muss nicht mehr an der Obsttheke suchen. Statt im Supermarkt lassen Biotechnologen die Bakterien und Pilze in Fermentern arbeiten: Riesige Tanks, in denen die Mikroorganismen in großer Menge produzieren, was immer die Forscher von STREPTOMYCES KULTUR. Längst werden nicht mehr nur Antibiotika aus den Mikroorganismen gewonnen. Man läßt diese insgesamt im Produktionsprozess arbeiten. (Foto:Brain AG) ihnen wollen. So sieht zumindest der Idealfall aus, dem man in der Biotech-Firma BRAIN in Zwingenberg schon sehr nahe ist. Dabei geht es um Alltagsprobleme, die jedem die Segnungen der Biotechnologie nahe bringen. Zum Beispiel das Essen: Süß soll es schmecken, gleichzeitig nicht zu ungesund und kalorienreich sein. Biologische Süßstoffe, produziert von dem Bakterium Protaminobacter rubrum, erfüllen diese Bedingungen ungleich besser als der Naturstoff aus der Zuckerrübe. Bis Protaminobacter aber zu einem geeigneten Mitarbeiter für die Süßstoff-Produktion wurde, hatte es den typischen Werdegang eines Organismus hinter sich, der in der Biotechnologie zum Einsatz kommt: Der Mikroorganismus wird so umgepolt, dass statt vieler unterschiedlicher möglichst nur noch das eine gewünschte Produkt synthetisiert wird, und zwar in großer Menge und hoher Reinheit. Dann müssen wir das Bakterium noch dazu bekommen, dass es das Produkt auch wieder abgibt, erklärt BRAIN-Gründer Dr. Holger Zinke. Natürlicherweise will ein Bakterium seine Stoffwechselprodukte für sich behalten und wachsen das nützt uns in der Industrie aber gar nichts. Ein Interessenskonflikt, der sich mit den Methoden der Biotechnologie lösen lässt. Genauer gesagt, mit der so genannten weißen Biotechnologie, die neue Produkte und Synthese- Verfahren mithilfe von Mikroorganismen für die industrielle Produktion entwickelt. Chemikalien, Lebensmittel und deren Zusatzstoffe, Biomaterialien, Textilien, Kosmetik und Biokraftstoffe fallen in das Aufgabengebiet der Weißen Biotechnologie. Ein großer Unterschied zu der viel dis-

2 THEMA/WEISSE BIOTECHNOLOGIE / VOL:2_2006 / biologenheute / S 07 kutierten Grünen Biotechnologie und argumentativer Vorteil der Weißen Biotechnologie: Nur das Endprodukt verlässt den geschlossenen Kreislauf in den Fermentern; die Mikroorganismen selbst werden am Ende abgetötet. So kann man in Fernsehdiskussionsrunden überraschende Allianzen der Befürworter dieser biotechnologischen Anwendungen finden, die von Renate Künast (die Bioethanolproduktion im Auge) bis Claus Hipp (biotechnologisch hergestellte Babybreizusatzstoffe wie Vitamine im Sinne) reichen kann. ÄÄÄ ÄÄÄ AKZEPTANZ UND WIRT- SCHAFTLICHE BEDEUTUNG Die Weiße Biotechnolgie ist also so besonders spannend, weil sie große wirtschaftliche Bedeutung haben wird und sogar schon hat. In den letzten drei Jahren hat die Forschung in Deutschland Riesensprünge auf diesem Gebiet gemacht, bilanziert Holger Zinke. BASF, Degussa, Henkel und DSM keiner der Chemie-Riesen verzichtet auf das lukrative Geschäft mit gentechnisch veränderten Organismen. Die Firma Hengstenberg verwendet mikrobiell hergestellte Essigsäure, Wacker produziert so Aminosäuren in rauen Mengen - die Liste ließe sich beliebig fortsetzen. Und das kommt nicht nur dem Umsatz zugute, sondern auch der Umwelt. In vielen Produktionsschritten sinken der Energie- und Wasserverbrauch und der Ausstoß von Treibhausgasen keine schlechte Voraussetzung, um die Weiße Biotechnologie auch in der Öffentlichkeit Akzeptanz finden zu lassen. Für die Unternehmen entscheidender sind aber wohl die geringeren Produktionskosten: Schneller, effizienter und spezifischer lassen sich mithilfe von Mikroorganismen viele Substanzen herstellen. Eine Entwicklung, die noch kein Ende erkennen lässt: Rohstoffe wie Öl und Gas, unentbehrlich für die herkömmlichen chemischen Produktionsverfahren, werden immer teurer, und gleichzeitig wächst der Konkurrenzdruck aus Asien. Die chemischen Prozesse sind zu Ende entwickelt, da ist nichts mehr zu holen, sagt Zinke. Mit der Biotechnologie stehen wir dagegen noch ganz am Anfang. In vier Jahren, so lauten Schätzungen der Unternehmensberatung McKinsey, beruhen weltweit bis zu 20 Prozent der Produktion der chemischen Industrie auf biotechnologischen Verfahren, das entspräche einem Umsatz von 250 Milliarden Euro. Die Forschung, die hinter einem Produkt wie dem des Zuckeraustauschstoffes Isomaltulose steckt, gleicht von der Vorgehensweise ein wenig dem Cocktail-Mixen: Was am Ende herauskommt, hat meist nicht mehr viel mit den Ursprungszutaten zu tun. Statt Hochprozentigem bedienen sich die Forscher derjenigen Gene von Mikroorganismen, die die gewünschte Substanz produzieren können. So ist am Ende nach dem Baukasten-Prinzip ein Gen- Cocktail zusammengemischt, der sich aus verschiedenen Teilen der Genome unterschiedlicher Mikroorganismen zusammensetzt. Um das zu ermöglichen, muss die Bar aber gut bestückt sein, sprich: Die Genome möglichst vieler Mikroorganismen müssen bekannt sein. Darum kümmert sich das 2001 gegründete GenoMik-Netzwerk Göttingen, in dem sich in vier Verbund- Projekten die mikrobielle Genomforschung bündelt. Nichts dürfen die Biotechnologen in ihrem Gen-Cocktail vergessen. Nicht das Gen (und damit das zugehörige Genprodukt, das Eiweiß), das die Synthese des gewünschten Stoffes ermöglicht und nicht das Gen, das möglicherweise dessen anschließenden Abbau hemmt. Und auch nicht das Gen, das für die Ausscheidung des gewünschten Stoffes aus dem Mikroorganismus verant- SUBSTRATTEST. 384 Einzelkolonien können auf einer 20-cm-Platte auf Spezifität (hier ein Esterasesubstrat) getestet werden. (Foto: Brain AG) wortlich ist wie sollte man den Stoff sonst isolieren können? Bis ein Bakterien- oder Pilzstamm genetisch entsprechend den Wünschen der Biotechnologen ausgestattet ist, vergehen ein bis zwei Jahre. Da ist der Fortschritt spürbar: Früher hat das fünf bis zehn Jahre gedauert, sagt Holger Zinke. ÄÄÄ ÄÄÄ FISCHEN IM GENPOOL Mit einer genügend großen Menge an Ausgangs-Datensätzen lässt sich so fast jedes beliebige Genom maßschneidern. Das erklärt die Sammel-Leidenschaft der BRAIN- Mitarbeiter, die seit der Gründung der Firma vor 13 Jahren rund 5000 verschiedene Mikroorganismen taxonomisch in ihrem BioArchiv erfasst haben. Diese Zahl findet man schon in einem Löffelchen Bodenprobe, relativiert Zinke den Umfang seines Archivs. Doch längst nicht alles, was sich in der Erde tum-

3 S 08 / biologenheute / VOL: 2_ 2006 / THEMA/WEISSE BIOTECHNOLOGIE WÄSCHEWASCHEN MIT ENZYMEN. Die Computeranimation zeigt von links nach rechts eine Textilfaser (unten, grau) an der Speisereste anhaften (gelb), mithin Eiweiße. Ein Waschmittelenzym nähert sich aus der Tiefe des Raumes (etwa die häufig eingesetzte Protease) und zerkleinert den Speiserest so, dass sich dieser besser von der Faser ablösen läßt. (Animation: Henkel AG, mit freundlicher Genehmigung) melt, ist so pflegeleicht wie Flemings vernachlässigte Pilzkultur und fühlt sich auch in Zinkes Kulturschalen wohl. Selbst wenn ein Stamm eines Bakteriums oder Pilzes im kleinen Maßstab wachse, bedeute das noch lange nicht, dass auch die Produktion im industriellen Maßstab gelinge, so Zinke. Das erklärt, warum von den 5000 möglichen nur ca. 100 Mikroorganismen bisher industriell genutzt werden. Da gibt es noch mehr zu tun, als wir im Moment leisten können, ist sich der Vorstandsvorsitzende sicher. Diese erzwungene Einschränkung führte aber zu einer anderen Entwicklung im BioArchiv. Anstatt aus einer Bodenprobe komplette Mikroorganismen zu isolieren und zu kultivieren, um so den Pool verfügbarer Genome zu vergrößern, konzentriert man sich bei BRAIN auf das Metagenomik-Archiv. Dafür isolieren die Mitarbeiter die gesamte in der Probe enthaltene DNA direkt, ohne den Umweg über die Kultivierung einzelner Stämme. Ganz egal, ob man die Organismen theoretisch kultivieren könnte jetzt kommt es nur noch auf deren inneren Werte an. Mithilfe dieser Methode wurde ein weiteres Projekt auf den Weg gebracht, das die Weiße Biotechnologie zu jedermanns Angelegenheit werden lässt: Waschmittel. Die Anforderungen an sie sind klar, aber von der Natur alleine kaum zu erfüllen. Den wirksamen Komponenten, als Proteasen und Hydrolasen bezeichnete Enzyme, soll es gleichgültig sein, ob man die Bluse bei 30 oder 90 Grad wäscht. Sauber sollen die Sachen hinterher sein und natürlich schonend gewaschen werden. Immerhin machen es solche Vorgaben den Biotechnologen WASCHMITTEL IM TEST Nur weiße Wäsche zählt bei Henkel und anderen Waschmittelherstellern. (Foto: Henkel AG)

4 THEMA/WEISSE BIOTECHNOLOGIE / VOL:2_2006 / biologenheute / S 09 ohne den Biologen als Problemlöser und anerkannten Partner der Industrie. relativ leicht, ein geeignetes Screening-Muster zu entwickeln, mit dem im BioArchiv Kandidaten für die Ausgangs-Mikroorganismen gefunden werden können. Bei der Fragestellung dient die Temperatursensitivität der Enzyme als wichtiger Parameter, erklärt Holger Zinke. Die Suche wird dann immer mehr eingegrenzt. Doch ganz genau das, was man sucht, wird man dabei schwerlich finden, denn Multispezialisten sind bei den Mikroorganismen die Ausnahme. Sie wollen als Verbraucher ihre Kochwäsche ja mit dem gleichen Waschmittel waschen wie die empfindlichen Bluse, fasst Zinke die Anforderungen der Verbraucher zusammen. Da müssen dann die Biotechnologen tätig werden, bevor die passend zusammengebastelte DNA die Firma Henkel erreicht, mit der BRAIN bei diesem Projekt kooperiert. ÄÄÄ ÄÄÄ BIOLOGEN ALS PARTNER DER CHEMIEINDUSTRIE Ein bisschen stolz macht Holger Zinke diese Zusammenarbeit mit dem Chemie-Riesen schon. Früher wurden Biologen als Bastler belächelt und von der chemischen Industrie nicht ernst genommen, erinnert sich der Molekularbiologe. Nach intensiver Zusammenarbeit verschiedener Sparten der Biologie der Bioinformatik, der Genom-, Protein- und Stoffwechsel-Forschung gehe es heute nicht mehr BIOTECHNOLOGIE IM BAUHAUS-INDUSTRIEDENKMAL. Nahe der Darmstädter Bauhaus-Schwerpunktregion befindet sich das 1934/35 (von Georg Fehleisen) errichtete Gebäude der Brain AG in Zwingenberg. (Foto: Brain AG) Auch bei einem Kooperationsprojekt mit Degussa konnte Zinkes Firma wichtige Bausteine liefern, die gerade mit dem Degussa-Innovationspreis besonders gewürdigt wurden: die günstigere Produktion chiraler Alkohole, einer wichtigen Grundsubstanz für viele Arzneimittel - mithin ein Milliardenmarkt. Die großtechnische Darstellung von chiralen Alkoholen als wichtigen Ausgangsverbindungen für neuartige Medikamente erfolgt bislang überwiegend durch chemische Katalyse unter Nutzung der metall-katalysierten asymmetrischen Hydrierung. Ziel eines nunmehr abgeschlossenen, vom Bundesministerium für Forschung und Technologie (BMBF) aus Mitteln des Programms Nachhaltige Bioproduktion geförderten Projekts unter Leitung von Degussa und mit Beteiligung von BRAIN war die Etablierung eines wettbewerbsfähigen, biotechnologischen Verfahrens zur enantioselektiven Darstellung von Alkohol-Grundkörpern auf enzymatischer Basis. Es sollte demnach ein Zugang zu chemisch und optisch reinen (R)- und (S)-Alkoholen gefunden werden. Die Reaktionsausbeuten sollten bei >95%, die Substratkonzentration bei deutlich über 100 Gramm pro Liter liegen. In dieses BMBF-Projekt waren in einem interdisziplinären Team mit biologischen und chemischen Kompetenzen neben Degussa und BRAIN Arbeitsgruppen der Universitäten Stuttgart und Düsseldorf sowie der Bundesforschungsanstalt für Landwirtschaft in Braunschweig involviert. Die Prozessentwicklung erfolgte im Kernteam des Service-Centers-Biocatalysis der Degussa und wurde unterstützt vom Projekthaus Pro- Ferm. Man sieht hieran auch einmal deutlich, dass das Sprichwort von den vielen Köchen, die einem Brei nicht guttun, in einem interdisziplinären Arbeitsfeld wie der Weißen Biotechnologie ins Gegenteil gedreht werden kann, ja muss. ÄÄÄ ÄÄÄ SCHNELLER, EFFIZIEN- TER UND BILLIGER Unter den Schlagwörten People, Planet, Profit fasst eine McKinsey- Studie von 2003 die positiven Auswirkungen der Weißen Biotechnologie auf alle drei Bereiche zusammen: Der Verbraucher profitiert, weil er statt einer großen Schippe Waschpulver nur noch ein kleines Tab einlegen muss und trotzdem wird alles sauber in der Wasch- oder Spülmaschine. Der geringere Energieverbrauch kann die Umweltschützer freuen, und bei der Bilanz schneller, effizienter, billiger leuchten die Augen der Wirtschafts- Fachleute.

5 S 10 / biologenheute / VOL: 2_ 2006 / THEMA/WEISSE BIOTECHNOLOGIE MASSENSCREENING Die Mikroben-Kulturen in 96er-Schalen werden im Großmaßstab durchgescreent. (Foto:Brain AG) Ohne Weiße Biotechnologie, das müssen auch Skeptiker dieser Entwicklung einsehen, lässt es sich schon heute schwerlich leben. Es sei denn, man verzichtet unter anderem auf Brot, das durch spezielle Enzyme länger haltbar gemacht wird, ebenso wie auf Käse und Wein, wahre Klassiker der biotechnologischen Anwendung: Schon 6000 vor Christus gab es diese Genüsse nur dank der vom Menschen gezielt eingesetzten Aktivität von Bakterien und Pilzen (Hefe!). Früher ist man überhaupt nicht auf die Idee gekommen, nach biologischen Ansätzen für all diese Probleme zu suchen, sagt Holger Zinke. Zum Teil zwangen erst Umweltauflagen wie das Verbot phosphathaltiger Waschmittel die Firmen dazu, sich nach neuen Wegen umzuschauen. Und die waren nahe liegend, vor allem beim Waschmittel, wie Holger Zinke erklärt: Fast jeder Schmutz auf der Kleidung, ob der Grasfleck auf der Jeans oder das Frühstücksei auf der Bluse, ist biologischen Ursprungs. Da liegt es doch auf der Hand, sich auch in der Biologie nach Lösungen umzuschauen. Und wann immer genau hingeschaut wurde, war die Lösung irgendwann gefunden. Es gibt mit Sicherheit noch viel mehr Möglichkeiten, die wir heute nur noch nicht kennen. Das gibt uns Arbeit für die nächsten Jahre, freut sich Zinke. ÄÄÄ ÄÄÄ DEUTSCHE FORSCHER WELTWEIT FÜHREND Ähnliches dachte sich vor 15 Jahren auch Professor Hermann Sahm, als er am Forschungszentrum Jülich begann, sich mit der industriellen Synthese der Aminosäure Lysin zu beschäftigen. Diese Aminosäure ist essentiell, das heißt, der Körper braucht sie, kann sie aber selbst nicht bilden. Eine große Herausforderung für die Nahrungsmittelindustrie, diese Ressource in großem Maßstab kostengünstig zu produzieren. Bei Glutamat, einer anderen, häufig als Geschmacksverstärker eingesetzten Aminosäure, war dies nach der Entdeckung des Corynebacteriums glutamicum bereits gelungen. 1,5 Millionen Tonnen Glutamat werden derzeit pro Jahr dank dieses Bakteriums hergestellt. Um ähnliche Erfolge mit Lysin zu erzielen, guckten sich Sahm und seine Mitarbeiter zunächst den Stoffwechselweg des Bakteriums genau an: Grundlagenforschung par exellence. Bevor wir irgendwas veränderten in den physiologischen Abläufen, wollten wir sie verstehen, sagt Sahm. Dieser Weg führte schließlich zum Erfolg (heute wer- AB IN DIE PRODUKTION Fermenter unterschiedlichster Größen gehören bei der Weißen Biotechnologie zum Handwerkszeug. (Foto:Brain AG) QUELLEN IM WEB: Die Seiten der DECHEMA zu der Thematik Die Seiten der Biotechnologie-Industrievereinigung (DIB)

6 VOL:2_2006 / biologenheute / S 11 den pro Jahr Tonnen Lysin industriell produziert) und gleich zum nächsten Projekt. Seit fünf Jahren arbeiten die Jülicher nun mit der Aminosäure Serin, die als Ausgangsstoff für die Synthese vieler weiterer Aminosäuren benötigt wird, für Infusionslösungen in der Medizin und für Hautcremes. Die bisherige chemische Serin- Produktion mittels saurer Hydrolyse war teuer, umweltbelastend und recht schwierig. Gemäß dem Prinzip erst gucken und verstehen, dann eingreifen haben die Forscher ein bisschen am Genom des Corynebacteriums glutamicum herum gebastelt und erwarten in den nächsten Monaten die erste biotechnologische Serin-Produktion im Industriemaßstab. Der entscheidende Schritt war die Erzeugung genetisch stabiler Stämme. Denn eine große Herausforderung der Biotechnologie betraf auch das Jülicher Serin- Projekt: Nicht alles, was sich in ein paar Kulturschalen züchten lässt, bleibt auch zuverlässig in den großen Fermentern überlebensfähig und behält die gewünschten Eigenschaften bei. Im Falle des Serins war dieser Schritt der Durchbruch, erinnert sich Hermann Sahm. Die Begeisterung über seine Arbeit und die Möglichkeiten der Biotechnologie hat er nie nicht verloren: Dass wir Gene gezielt an- und ausschalten können, ist einfach toll. Das Suchen und Rumstochern im Genom vorher war weder elegant noch effektiv. Professor Sahm gehört zusammen mit dem Jülicher Kollegen Professor Wandrey zu den grand old men der deutschen Biotechnologie. Wandrey hatte bereits in den 1980er Jahren begonnen biotechnologische Synthesewege für die Produktion unterschiedlich chiraler Substanzen den Mikroorganismen abzukupfern - mit großem Erfolg. Die Weiße Biotechnologie ist in Deutschland ein Markt mit Zukunft. Nicht nur wegen der Begeisterung von Praktikern und Forschern wie Zinke, Sahm und Wandrey, sondern auch dank der immer noch recht hohen Investitionsbereitschaft auf diesem Gebiet. Die Großen machen es vor: Anfang dieses Jahres hat die Degussa ein Science to Business Center Bio für Weiße Biotechnologie in Marl gegründet, und die BASF, the chemical company, stellt bis Millionen Euro für biotechnologische Forschung bereit. Und wenn selbst ÖkopäpstInnen wie Künast und Hipp dieser Technologie mit mehr Hoffnung als Skepsis begegnen, sollte sich Deutschland auch international weiter gut behaupten können. Was mit einer verschimmelten Melone in einem Supermarkt in Illinois begonnen hat, ist zu einem florierenden Wirtschaftsfaktor gerade in Deutschland geworden. ÄÄÄ ÄÄÄ DIE AUTOREN: Katrin Blawat ist (fast fertige) Diplom-Biologin an der Universität Osnabrück und vielfältig wissenschaftsjournalistisch aktiv, zukünftig wohl sogar noch aktiver durch die Aufnahme in das Mentoringprogramm der Bertelsmann-Stiftung für Wissenschaftsjournalismus. Georg Kääb, na, Sie wissen schon, der schreibt hier ständig so Sachen. Der Artikel ist in modifizierter Form zuerst erschienen im Magazin innovate! der Süddeutschen Zeitung im März 2006.