Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie

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1 OC 07-Vortrag Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie Tobias Geid Schlagwort: Selektive Toxizität (Paul Ehrlich) 1

2 Unterschiede zwischen menschlicher (eukaryotischer) und bakterieller (prokaryotischer) Zelle Potentielle Angriffspunkte Am markantesten hierbei: Zellwand und Genexpression I Angriffspunkt Zellwandsynthese 2

3 I Angriffspunkt Zellwandsynthese Wichtigster aller antibakteriellen Angriffspunkte Vor allem ß-Lactam-Antibiotika Entsprechende Antibiotika (%ges.) Cephalosporine (37%) Penicilline (17%) >mehr als die Hälfte der weltweit verabreichten Antibiotika Penicillin (Thiazolidinring) Cephalosporin(Dihydrothiazinring) I Angriffspunkt Zellwandsynthese Biologischer Hintergrund: nur prokaryotische Zellen haben eine Zellwand (ansonsten nur Zellmembran) Grund: hoher hydrostatischer Druck durch hohe Konzentration an gelösten Stoffen Zellwand besteht aus Peptidoglykanen (Murein) Unterscheidung in gram-positiv und gram-negativ 3

4 I Angriffspunkt Zellwandsynthese Darstellung gram-positiv und gram-negativ I Angriffspunkt Zellwandsynthese 4

5 I Angriffspunkt Zellwandsynthese Wirkmechanismus: Enzym Transpeptidase katalysiert Quervernetzung von Peptiden in der Zellwand letzter Schritt der Zellwandsynthese ß-Lactam-Antibiotika binden Enzym und verhindern die Katalyse I Angriffspunkt Zellwandsynthese Penicillin (erstes entdecktes Antibiotikum) 1929 Entdeckung durch Alexander Fleming WK, Florey > großtechnische Herstellung 1945 allgemein zugänglich Nach 1945 gezielte Suche nach weiteren Antibiotika Halbsynthetische Penicilline Überwindung der äußeren Membran gramnegativer Bakterien 5

6 I Angriffspunkt Zellwandsynthese Cephalosporine (häufigste Antibiotika) Gleicher Wirkmechanismus Cephalosporine stabil gegen ß-Lactamase und vergleichsweise unempfindlich gegen Säuren Prinzipiell: Entwicklung neuer Antibiotika wegen Resistenzenbildung I Angriffspunkt Zellwandsynthese Weitere Wirkstoffe Vancomycin Cycloserin Bacitracin Carbapeneme 6

7 II Angriffspunkt Replikation II Angriffspunkt Replikation 7

8 II Angriffspunkt Replikation Gyrase-Hemmer 14% der Antibiotika insgesamt Wichtige Vertreter: Chinolone z.b: Nalidixinsäure, Ciprofloxacin synthetische, antibakterielle Verbindungen auf aromatischer Basis Novobiocin II Angriffspunkt Replikation Biologischer Hintergrund: Überspiralisierung notwendig um DNA auf kleinen Raum zu packen Enzym hierfür DNA-Gyrase kommt bei Bakterien und einigen Archaebakterien vor 8

9 III Angriffspunkt Transkription III Angriffspunkt Transkription Prinzip für alle Zellen - Bindung des Enzyms RNA-Polymerase an einen Promotor (bestimmte DNA- Sequenz) - Transkription vom 5 zum 3 -Ende des Genabschnitts - Bei Erreichen der Terminationssequenz Unterbrechung des Wachstums und Freisetzung vom Enzym Unterschiedliche Transkriptionsmechanismen bei Pro- und Eukaryoten - Erhebliche Unterschiede in den Einzelschritten - bei Eukaryoten RNA-Polymerasen I-III - Andere Promotorsequenzen (TATA-Box), andere Repressoren 9

10 III Angriffspunkt Transkription Biologischer Hintergrund: III Angriffspunkt Transkription Hemmung der Initiation z.b.: Rifampin, Streptovaricine (bilden Komplexe mit der ß-Untereinheit) 10

11 III Angriffspunkt Transkription Hemmung der Elongation z.b.: Actinomycin (bildet beispielsweise Komplex mit GC-Basenpaaren) IV Angriffspunkt Translation 11

12 IV Angriffspunkt Translation Translation = Proteinbiosynthese in den Ribosomen Ribosomen bestehen aus Ribonucleinsäure und verschiedenen Proteinen Zwei ribosomale Einheiten (50S- und 30S-Einheit) Treten mit cytoplasmatischen Proteinen sowie mit m- RNA und t-rna in Wechselwirkung IV Angriffspunkt Translation Kurzzusammenfassung genetischer Code auf der m-rna (messenger-rna) (Basentriplett Codon entspr. Spezieller AS dazu start- und stop-codons) spezifische t-rna (transfer-rna) für verschiedene Aminosäuren (besitzen Spezifität sowohl für Codon (durch Anticodon) als auch für die AS 12

13 IV Angriffspunkt Translation IV Angriffspunkt Translation Entsprechende Wirkstoffe Gegen Verlängerung der Proteinkette Tetracycline (3%) sehr viele unterschiedliche Mechanismen! 13

14 IV Angriffspunkt Translation Entsprechende Wirkstoffe Hemmung der Initiation Streptomycin Herstellung von Antibiotika 14

15 Herstellung von Antibiotika Suche: - Mit Computermodellen - Mit Screening-Verfahren (Kombinatorische Chemie) Herstellung von Antibiotika Kommerziell genutzte Antibiotika werden gebildet von: - Filamentösen Pilzen - Bakterien der Actinomyceten-Gruppe Penecillium crysogenum 15

16 Herstellung von Antibiotika Herstellung des Bakteriums in Großfermentern Isolierung und Reinigung des Produktes - Extraktion mit organischem Lösemittel - Adsorption, Ionenaustausch - Fällung - Evtl. noch weitere Aufreinigung Ertragssteigerung durch Gentechnologie Herstellung von Antibiotika Fallbeispiel Penicillin O R H 2 N H S ) CH 3 RCOCl HN H S CH 3 O N CH 3 CH 3 O HO O HO 6-Aminopenicillansäure partialsynthetisches Penicillin kaum antibiotisch aktiv 16

17 Herstellung von Antibiotika durch Fermentation: schmales Wirkungsspektrum nur gram-positive Erreger O R Penoxymethylpenicillin (Penicillin V) R Benzylpenicillin (Penicillin G) Herstellung von Antibiotika partialsynthetisch 6-Aminopenicillansäure aus erweiterte Aktivität auch gegen Gram-negative Erreger H 2 N R H Ampillicin HO R NH 2 CH 3 Amoxicillin (besser absorbierbar) 17

18 Aminoglykoside Tetracycline 3% 3% Andere 15% Cephalosporine Cephalosporine 37% 17% Penicilline 14% Chinolone 11% Makrolide Literatur 18

19 Literatur Brock Mikrobiologie 11.Auflage, 2009, Pearson Studium Gräfe Biochemie der Antibiotika 1992, Spektrum Akademischer Verlag Schneider Arzneidrogen 5.Auflage, 2004, Spektrum Akademischer Verlag Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!!! 19