Heidelberger Taschenbiicher Band 116

Transkript

1 Heidelberger Taschenbiicher Band 116

2 T. J. Franklin. G. A. Snow Biochemie antimikrobieller Wirkstoffe Ubersetzt und bearbeitet von W. Goebel Mit 75 Abbildungen Springer-Verlag Berlin' Heidelberg New York 1973

3 Dr. Werner Goebel Institut fiir Mikrobiologie und Molekularbiologie der Universitat Hohenheim 7 Stuttgart-Hohenheim Kirchnerstrafie 30 Titel der englischen Originalausgabe: T. J. Franklin and G. A. Snow, Biochemistry of Antimicrobial Action, first published Chapman and Hall Ltd., 11 New Fetter Lane, LondonEC4, Great Britain ISBN -13: e-isbn -13: DOl: / Das Werk ist urheberrechdieh geschiitzt. Die dadurch begriindeten Rechte, insbeson dere die der Obersetzung, des Nachdruekes, der Entnahme von Abbildungen, der Funksendung, der Wiedergabe auf photomechanisehern oder ihnlichern Wege und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen bleiben. auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Sci Vervielfiltigungen fiir gewerbliche Zwecke ist gemi1l 54 UrhG eine Vergiitung an den Verlag zu zahlen, deren Hohe mit dem Verlag zu vereinbaren ist. by Springer-Verlag Berlin' Heidelberg 1973 Library of Congress Catalog Card Number Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesern Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nieht zu der Annahme, da1l solehe Namen im Sinne der Warenzeiehen und Markenschutz-Ges~tzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden diirften. Herstellung: Beltz, Hernsbach

4 Vorwort zur englischen Ausgabe Die vergangenen funfzehn Jahre haben rasche Fortschritte bei der Untersuchung der Synthese, Struktur und Funktion von biologischen Makromolekulen gebracht. Wissenschaftler, die mit antimikrobiehen Wirkstoffen arbeiten, konnten daher aus diesen Kenntnissen heraus Aussagen uber die Wirkungsweise machen, wie diese Substanzen Zellwachstum und Zellteilung von Mikroorganismen hemmen. Die Anwendung von antimikrobiellen Wirkstoffen als hoch spezifische Hemmstoffe hat wiederum bei der Untersuchung komplexer biochemischer Vorgange grobe Dienste geleistet. Die Fachliteratur auf diesem Gebiet ist jedoch so umfangreich, dab hier versucht wird, die bedeutsamsten Untersuchungen der letzten Jahre in einem einfuhrenden Buch zusammenzufassen. Dieses Buch baut auf Vorlesungen auf, die die Verfasser vor Studenten der Universitaten Liverpool und Manchester gehalten haben. Es ist daher als eine Art Einfuhrung in die Biochemie der antimikrobiellen Wirkung fur fortgeschrittene Studenten verschiedener Studiengange gedacht. Wir hoffen, dab das Buch ebenso fur bereits etablierte Wissenschaftler von Interesse ist, die jedoch mit diesem Forschungsgebiet noch nicht vertraut sind. Das vorliegende Buch befabt sich mit medizinisch wichtigen antimikrobiellen Verbindungen und mit einer Reihe von Wirkstoffen, die, obwohl sie medizinisch keine Verwendung finden, doch als Rustzeug fur die Forschung in der Biochemie unschatzbaren Wert haben. Es ist den Verfassern vor ahem daran gelegen, das zur Verfugung stehende Informationsmaterial einfach und lesbar zu schildern, wobei die Betonung mehr auf anerkannten Fakten liegt als auf noch ungeklarten Streitfragen. Dennoch wurde so oft wie moglich auf die derzeitigen ~issens1iicken in diesem Fachgebiet hingewiesen, die mehr Informationen erfordern. Auf die Angabe von Literaturquellen im Text wurde verzichtet; dafur ist am Ende

5 VI Vorwort jedes Kapitels als weiterfuhrende Lekture eine kurze Aufstellung uber die wichtigsten Veroffentlichungen und Bucher zu finden. In diesem Buch ist die Arbeit vieler Wissenschaftler enthalten. Wir danken insbesondere den Wissenschaftlern, die uns erlaubten, ihre originalen Schaubilder und Photographien abzubilden. Ebenso sind wir der pharmazeutischen Abteilung der Firma Imperial Chemical Industries Ltd. zu Dank verpflichtet, die uns die notwendigen Mittel zur Vorbereitung dieses Buches zur Verfugung gestellt hat. Nicht naher definierte Abkurzungen fur giingige biochemische Substanzen entsprechen den Abkurzungen, die im Biochemical Journal (1970) empfohlen werden. Juni 1970 T. J. FRANKLIN G. A. SNOW

6 Inhalt Kapitel I. Die Entwicklung antimikrobieller Wirkstoffe in Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft 1 l. Gesellschaftliche und wirtschaftliche Bedeutung antimikrobieller Wirkstoffe 1 2. Die historische Entwicklung antimikrobieller Wirkstoffe und chemotherapeutischer Theorien im Uberblick 3 a) Die alten Heilmittel 3 b) Antiseptika und Desinfektionsmittel 3 c) Die Anfange der Chemotherapie 5 d) Was die Chemotherapie Ehrlich verdankt 7 e) Die Behandlung bakterieller Infektionen mit synthetischen Verbinclungen 11 f) Die antibiotische Revolution Grunde fur die Untersuchung der Biochemie antimikrobieller Verbindungen Erweiterung der biochemischen Kenntnisse von cler antimikrobiellen Wirkung 15 a) Pharmakologische Biochemie 15 b) Die betroffenen biochemischen Systeme 16 c) Verfahrenzur U ntersuchungder Wirkungsweise antimikrobieller Verbindungen. 17 d) Die selektive Wirkung von antimikrobiellen Wirkstoffen 20 e) Die molekulare Wechselwirkung zwischen dem antimikrobiellen Agens und dem Wirkungsort 21 f) Die Biochemie der mikrobiellen Resistenz Rahmen und Anordnung des Buches 22 Weiterfuhrende Literatur 23

7 VIII Inhalt Kapitel II. Die bakterielle Zellwand - ein verwundbarer Schutz schild Die Funktionen der Zellwand Die Struktur der Zellwand 25 a) Die Zellwand Gram-positiver Bakterien 25 b) Die Zellwand Gram-negativer Bakterien Die Struktur und Biosynthese von Murein 30 a) Andere Mureine Antibiotika mit Primarwirkung auf die Mureinbiosynthese. 38 a) Phosphonomycin 39 b) Oxamycin (Cycloserin) 40 c) Vancomycin und Ristocetin 41 d) Penicilline und Cephalosporine. 42 e) Andere Antibiotika, die auf die Biosynthese der Zellwand einwirken 49 Weiterfiihrende Literatur. 50 Kapitcl III. Antiseptika, Antibiotika und die Zellmembran Antiseptika und Desinfektionsmittel 51 a) Phenole 54 b) Kationische Antiseptika 55 c) Polypeptid-Antibiotika Die Polyen-Antibiotika Antibiotika, die Komplexe mit Kalium bilden 63 Weiterfiihrende Literatur 66 Kapitel IV. Hemmung der Genfunktion 1. Hemmstoffe der Nukleinsauresynthese Klassen von Nukleinsauresynthese-Hemmstoffen Hemmstoffe der Biosynthese von Nukleotidvorlaufen 69

8 Inhalt IX a) Azaserin und 6-Diazo-5-0xo-L-Norleucin (DON) 69 b) Hadacidin 71 c) Psicofuranin 73 d) Mycophenolsaure Hemmstoffe der Nukleinsauresynthese mit Wirkung auf der Polymerisationsebene 75 a) Actinomycin D. 76 Die Struktur des Actinomycin D-DNS- Komplexes 78 Interkaliert Actinomycin D? 81 b) DNS-Interkalierung durch Acridine und Phenanthridine. 82 Hemmung der Nukleinsauresynthese nach der Interkalierung 85 Mutagene Wirkung des Acridins 85 c) Quervernetzung der DNS-Strange: Mitomycin und Porfiromycin 86 d) Rifamycine 89 e) a-amanitin 92 Die Wirkung von Rifampicin in Virusinfizierten Saugetierzellen 92 f) N alidixinsaure 93 Weiterruhrende Literatur 94 Kapitel V. Hemmung der Genfunktion 2. Beeinflussung der Translation der genetischen Information: Hemmstoffe der Proteinsynthese 1. Die Phasen der Proteinbiosynthese 96 a) Start 96 b) Ausbildungder Peptidbindungund Kettenverlangerung 98 c) Abschlufi und Freisetzung der Polypeptidketten Puromycin Hemmung der Bildungdes Startkomplexes und der Transfer-RNS-Ribosom Wechselwirkung 102 9S

9 X Inhalt a) Streptomycin 102 Spezifitat und Wirkungsort von Streptomycin. 104 b) Andere Aminoglycosidantibiotika 106 c) Kasugamycin 108 d) Tetracycline Hemmstoffe, die auf die Peptidbindung und die Translokation wirken 112 a) Chloramphenicol 112 b) Erythromycin 113 c) Lincomycin. 115 d) Fusidinsaure 115 e) Cycloheximid Folgen der Storung der Proteinbiosynthese 117 a) Auswirkungen auf prokaryotische Zellen. 117 Nukleinsauresynthese wahrend der Hemmung der Proteinsynthese 118 Auswirkungen der Hemmstoffe der Proteinbiosynthese auf den ribosomalen Zyklus. 120 b) Auswirkungen auf eukaryotische Zellen 121 Hemmstoffe der 70S-Ribosomen 121 Hemmstoffe der 80S-Ribosomen Colicine 122 a) Wirkungsweiseder Colicine Weiterfiihrende Literatur Kapitel VI. Folsaure und die Geschichte der Sulfonamide: Antimikrobielle Agentien, die auf andere Weise wirken Sulfonamide als Wirkstoffe gegen Bakterien Antagonisten der Dihydrofolsaure-Reduktase Antimikrobielle Wirkstoffe, die die letzten Schritte der Atmungskette beeintrachtigen 134 a) Antimycin 134 b) Oligomycin

10 Inhalt XI 4. Hemmung der Aufnahme von normal en Metaboliten 137 a) Amprolium 138 b) A venaciolid Die Sideromycine Andere Wirkstoffe gegen Bakterien und gegen Pilze 140 a) Novobiocin 140 b) Die Nitrofuranderivate als antibakterielle Wirkstoffe 140 c) Isonikotinsaurehydrazid (IHN) 141 d) Griseofulvin 141 Weiterfiihrende Literatur 142 Kapitel VII. Das Problem der Resistenz gegen antimikrobielle Wirkstoffe Die Genetik der Resistenz gegen antimikrobielle Agentien Die Natur der genotypischen Veranderungen, die zu resistenten Varianten fiihren 144 a) Spontanmutationen Die Verbreitungder Antibiotikaresistenzdurch Ubertragung von genetischer Information 146 a) Transformation 146 b) Transduktion 147 c) Konjugation und R-Faktoren 148 Die chemische Natur der R-Faktoren 150 Der Konjugationsproze~ 150 Die klinische Bedeutung der R-Faktoren Die biochemischen Mechanismen der Antibiotikaresistenz. 153 a) Zusammenfassung der moglichen Mechamsmen Umwandlung eines wirksamen Hemmstoffs in ein unwirksames Derivat 153

11 XII Inhalt Inaktivierung der ~-Lactamantibiotika 153 Inaktivierung von Chloramphenicol durch Acetylierung 157 Inaktivierung der Aminoglycosidantibiotika Veranderung des Hemmstoff-sensitiven Ortes 161 Streptomycin 161 Rifamycine 161 Sulfonamide Verlust der Permeabilitat der Zelle fur einen Hemmstoff Erhohte Produktion eines Hemmstoff-sensitiven Enzyms Gesteigerte Produktion eines Metaboliten, der dem Hemmstoff entgegenwirkt Auspragung eines alternativen Stoffwechselweges, der den gehemmten umgeht Verminderter Bedarf an dem Produkt einer gehemmten Reaktion Aspekte zur Bekampfung des Resistenzproblems 169 Weiterfuhrende Literatur 170 Stichworterverzeichnis 171