Vom multisensiblen Keim zur Resistenz

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1 Vom multisensiblen Keim zur Resistenz Dr. med. Béatrice Grabein Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene Klinikum der Universität München

2 Die Erdgeschichte als ein Tag betrachtet 5:00Uhr Geburtsstunde der Bakterien 22:00Uhr Geburtsstunde der Dinosaurier 23:59Uhr Der Mensch erscheint

3 Vermehrung von Bakterien Vermehrung durch Zweiteilung Genetisch identische Organismen entstehen Kurzer Prozess Minuten Innerhalb von 10 Stunden wird aus einer Zelle eine Milliarde identische Zellen

4 Resistenzentwicklung und Acquisition von Resistenzmechanismen Mutation Spontane Punktmutation oder multiple Mutationen in der bakteriellen chromosomalen DNA Addition neuer DNA via Horizontalem Gentransfer Transduktion Bakterien-spezifische Viren oder Bakteriophagen Transformation Aufnahme von DNA aus der Umgebung Konjugation Direkter Zell-Zell Kontakt mit Übertragung kleiner DNA-Stücke

5 Mutation Veränderung in einem Basenpaar Eine Zelle entsteht, die sich minimal von der Mutterzelle unterscheidet

6 Bei günstigen Bedingungen kann die veränderte Bakterienzelle besser überleben und vermehrt sich ihrerseits weiter

7 Selektionsdruck Wenn die Mutation zufällig in Resistenz gegenüber einem Antibiotikum resultiert, wird die Mutante selektioniert

8 Acquisition von Resistenzmechanismen Addition neuer DNA via Horizontalem Gentransfer Transduktion Bakterien-spezifische Viren oder Bakteriophagen Transformation Aufnahme von DNA aus der Umgebung Konjugation Direkter Zell-Zell Kontakt mit Übertragung kleiner DNA-Stücke

9 Horizontaler Gentransfer Konjugation Transformation Transduktion

10 Ehrlich s Magic Bullets Abtöten der Parasiten ohne erhebliche Schädigung des Organismus,..., wir müssen chemisch zielen lernen Paul Ehrlich, 1906 Selektive Toxizität: Ein Medikament bringt die pathogenen Erreger um, ohne den Wirtsorganismus zu schädigen

11 Fleming und Penicillin 1928: Fleming entdeckt Penicillin 1944: Penicillin wird breit eingesetzt bei amerikanischen Soldaten zur Therapie von Wundinfektionen 1945: die ersten Penicillin-resistenten Staphylokokken werden entdeckt the microbes are educated to resist penicillin and a host of penicillinfast organisms is bred out which can be passed to other individuals and from them to others until they reach someone who gets a pneumonia or septicemia which penicillin cannot save. The New York Times 1945

12 Quellen für Antibiotika

13 Teufelskreis Resistenzentwicklung Einsatz von Antibiotika erzeugt Selektionsdruck Bakterien mit Resistenzmechanismen überleben Wir entwickeln neue Antibiotika, die die Resistenzmechanismen überwinden Einsatz dieser Antibiotika erzeugt weiteren Selektionsdruck Bakterien mit multiplen Resistenzmechanismen überleben... Problem: Die Entwicklung neuer Antibiotika kann mit der Entstehung neuer Resistenzmechanismen nicht dauerhaft Schritt halten

14 Wirkorte von Antibiotika Zellwandsynthese Betalaktame und Glykopeptide DNA Gyrase Chinolone DNA RNA Polymerase Rifampicin THFA mrna Folsäuresynthese Trimethoprim Sulfonamide DHFA Ribosomen Protein-Biosynthese Makrolide und Lincosamide PABA Protein-Biosynthese Translation Aminoglykoside Protein-Biosynthese Tetracycline

15 Wichtige Resistenzmechanismen Veränderungen der Zielstruktur Effluxpumpen Antibiotika-modifizierende Enzyme Veränderungen der Permeabilität der bakteriellen Zellwand Porine

16 Beispiele für Veränderung der Zielstruktur Veränderte Penicillin-Binde-Proteine Methicillin-Resistenz bei Staphylokokken Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken Veränderte Topoisomerase Fluorchinolon-Resistenz Modifikation am Ribosom Makrolid-Lincosamid-Streptogramin B - Resistenz Aminoglykosid-Resistenz (Methylase) CID 2007;45:88-94

17 Beispiele für Effluxpumpen Major Facilitator Superfamily Pumpen Fluorchinolone, Aminoglykoside, Tetracycline, Erythromycin, Chloramphenicol Resistance-Nodulation-Division Family Pumpen Fluorchinolone, Aminoglykoside, Betalaktame, Tetracycline, Makrolide Nikaido et al.: Curr Op Inf Dis 1999;12:529-36

18 Beispiele für Antibiotikamodifizierende Enzyme Betalaktamasen AmpC-Betalaktamasen Extended-Spektrum-Beta-Laktamasen Metallo-Carbapenemasen Non-Metallo-Carbapenemasen Aminoglykosid-modifizierende Enzyme Phosphotransferasen Adenyltransferasen Acetyltransferasen

19 Resistenzmechanismen gramnegativer Bakterien Peleg AY: NEJM 2010

20 nicht-nosokomiale Erreger mit Resistenzproblemen Pneumokokken N. gonorrhoeae Campylobacter spp. Salmonellen Helicobacter pylori Mycobacterium tuberculosis

21 Nosokomiale grampositive Erreger mit Resistenzproblemen Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken Glykopeptid-resistente Enterokokken (und Staphylokokken) Clostridium difficile

22 nosokomiale gramnegative Erreger mit Resistenzproblemen Enterobacteriaceae mit AmpC-Betalaktamasen Extended-Spektrum-Betalaktamasen (ESBL) Carbapenemasen Fluorchinolon-Resistenz P. aeruginosa multiresistente Nonfermenter z.b. Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia

23 Anteil von MRSA an nosokomialen Infektionen mit S.aureus -KISS Breier A et al.: Intensivmed 2009;46:

24 E.coli Ceph 3 R - SARI Mittelwert Median B. Grabein

25 B. Grabein Neu Delhi- Metallobetalaktamase - 1

26 Weltweite Verbreitung von KPC B. Grabein Nordmann P et al. LID 2009

27 There is probably no chemotherapeutic drug to which in suitable circumstances the bacteria cannot react in some way acquiring fastness (resistance) Alexander Fleming

28 Konsequenzen für die Praxis Rationale Antibiotikatherapie Rationaler Umgang mit Antibiotika ist die einzige präventive Maßnahme, die dazu beitragen kann, die Resistenzentwicklung zu verzögern Hygienemaßnahmen Konsequente Beachtung von Krankenhaushygienischen Maßnahmen kann die Verbreitung von Mikroorganismen zwischen Patienten verhindern

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