Antibiotika und medizinische Aspekte der Mikrobiologie

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1 Antibiotika und medizinische Aspekte der Mikrobiologie - Begriffsdefinitionen - Resistenz - Angriffsort Zellwand - Angriffsort Replikation - Angriffsort Transkription - Angriffsort Translation - Angriffsort Membran - Angriffsort Folsäurebiosynthese - antifungische Antibiotika Antibakterielle Chemotherapie Antibakterielle Chemotherapie ist die gegen den Erreger gerichtete Behandlung von Infektionen. Die verwendeten Substanzen sollten eine selektive Toxizität aufweisen, die Bakterie töten oder im Wachstum stoppen, dabei den Patienten möglichst wenig schädigen. Daher greifen gute Chemotherapeutika in Stoffwechselwege ein, die nur für die Bakterie von Bedeutung ist. Natürlich produzierte Chemotherapeutika bezeichnet man als Antibiotika (heute auch für synthetische Chemotherapeutika gebräuchlich). Die meisten stammen von Bakterien, insbesondere von Streptomyceten*, einige von Pilzen.

2 Antibiotika - Wirkungsspektrum Wirkt ein Antibiotikum auf eine breite Vielfalt von Mikroorganismen, z.b. gegen alle Bakterienarten, spricht man von einem Breitbandantibiotikum. Ist sein Wirkspektrum schmal (nur wenige oder nur eine Art werden geschädigt), ist es ein Schmalspektrumantibiotikum. Antibiotika - Wirkungsqualität Ein Antibiotikum kann durch Abtöten des Zielorganismus wirken, es ist dann bakterizid. Es kann auch nur die weitere Vermehrung reversibel hemmen, nach Verschwinden eines solchen bakteriostatischen Antibiotikums kann sich die Bakterie wieder vermehren. (Allerdings hat in der Zwischenzeit das Immunsystem des Patienten die Gelegenheit, die Infektion zu stoppen). Einige Antibiotika wirken nur, wenn sich die Bakterienzelle vermehrt, ruhende Zellen werden nicht geschädigt.

3 Antibiotika - Nebenwirkungen Nebenwirkungen der Antibiotika, also schädliche Effekte auf den Patienten, haben verschiedene Ursachen: - Toxische Wirkung des Antibiotikums, häufig sind dabei Nierenschäden (z.b. bei Tetracyclinen, Aminoglycosiden) - Allergische Reaktion: das an sich harmlose Antibiotikum führt zu einer gefährlichen Abwehrreaktion des Immunsystems (oft bei Penicillinen) - Biologische Nebenwirkungen: Nützliche Mikroorganismen der Darmflora (Vitaminbildung, Platzhalterfunktion: pathogene Keime haben geringere Chance sich anzusiedeln) werden vernichtet Antibiotika - Resistenz Durch genetische Veränderungen können Bakterien entstehen, die Empfindlichkeit gegen eine Antibiotikum verlieren, sie werden resistent (erworbene Resistenz). Ist eine Bakterienart/-gattung/-familie von vorneherein resistent, spricht man von natürlicher Resistenz (gegen ein Schmalspektrumantibiotikum besitzen viele Bakterien eine natürliche Resistenz).

4 Antibiotika - Resistenz Der Produzent eines Antibiotikums muß gegen sein Produkt resistent sein. Resistenzgene waren daher in der Natur schon vor dem Antibiotikagebrauch durch den Menschen verbreitet. Liegt ein Resistenzgen auf einem Plasmid, kann es leicht auf andere Mikroorganismen übertragen werden (übertragbare Resistenz), dann breitet sich die Resistenz besonders schnell aus. Antibiotika - Resistenz Der hohe Selektionsdruck (nur der Resistente überlebt) sorgt für eine schnelle Ausbreitung erworbener Resistenzen besonders dort, wo regelmäßig Antibiotika eingesetzt werden. Dadurch findet man in Krankenhäusern oft multiresistente Problemkeime, die gegen viele Antibiotika unempfindlich sind. Der unkritische Einsatz von Antibiotika in der Tierzucht hat viel zur Bildung und Ausbreitung resistenter Stämme beigetragen, so daß die Wunderwaffe Antibiotikum bereits recht stumpf geworden ist.

5 Resistenzmechanismen Es gibt verschiedene Möglichkeiten, wie die Antibiotikumswirkung verhindert wird: - Inaktivierende Enzyme verändern das Antibiotikum so, daß es unwirksam wird (z.b. Spaltung des β- Lactamrings von Penicillin durch β-lactamasen) - Der Wirkort des Antibiotikums verändert sich so,daß das Antibiotikum nicht mehr angreifen kann, oder resistente Wirkortform wird gebildet (Wirkortresistenz) - Der Eintransport des Antibiotikums wird verhindert (selten) - Der Austransport des Antibiotikums (besonders durch ABC-Transporter) wird beschleunigt. Dabei entstehen oft Multiresistenzen, weil auch andere Antibiotika entfernt werden können - Angriffsort Zellwand - Angriffsort Replikation - Angriffsort Transkription - Angriffsort Translation - Angriffsort Membran - Angriffsort Folsäurebiosynthese - antifungische Antibiotika

6 Angriffsort Zellwand β-lactamantibiotika (Penicilline, Cephalosporine, produziert von den Schimmelpilzen Penicillium und Cephalosporium) hemmen die Transpeptidase bei der Mureinbiosynthese, die Zellen mit defekter Zellwand lysieren. β-lactamantibiotika wirken daher nur auf wachsende Zellen, bakterizide Wirkung. Vancomycin* (ein Glycopeptid), Bacitracin (ein Polypeptidantibiotikum von Bacillus subtilis) Angriffsort Zellwand

7 Angriffsort Replikation 4-Chinolone (synthetisch), z.b. Nalidixinsäure, hemmen die DNA-Gyrasen (gram-negative) und DNA-Topoisomerasen (gram-positive), die in Bakterien die nach der Replikation ineinander verknoteten DNA-Stränge entwirren. 4-Chinolone hemmen so die Replikation der DNA. Der Zelltod wird durch den Versuch der Zelle, den Defekt zu reparieren, verursacht. Angriffsort Transkription Rifampicin*, ein Ansamycin, hemmt die DNAabhängige RNA-Polymerase und verhindert so die Transkription.

8 Angriffsort Translation Macrolidantibiotika (Erythromycin*) hemmen die Translation durch Bindung an die 50 S-Untereinheit, Aminoglycosidantibiotica (Streptomycin*, Neomycin*) durch Bindung an die 30 S-Untereinheit. Tetracycline* verhindern die Bindung der AminoacyltRNAs an die Ribosomen. Chloramphenicol* hemmt die Peptidyl-Transferase, Fusidinsäure (vom Pilz Fusidium coccineum) hemmt die Proteinelongation durch Bindung an Elongationsfaktoren. Mitochondrien als endosymbiontische Bakterien können auch geschädigt werden. Chloramphenicol kann bei Kindern daher aplastische Anämie verursachen. Streptomycin Translationshemmer Tetracyclin Erythromycin

9 Translationshemmer Angriffsort Translation Es gibt natürlich auch für 80S (eukaryontische) Ribosomen spezifische Wirkstoffe. Diese sind für den Menschen hochgiftig und werden daher nicht medizinisch verwendet. In der biologischen Forschung ist der Einsatz von Cycloheximid (wirkt auf die Peptidyl-Transferase Aktivität der 60S-Untereinheit, verhindert also das Anhängen der nächsten Aminosäure an die wachsende Proteinkette) zur Hemmung der Proteinbiosynthese in eukaryotischen Zellen ein wichtiges Verfahren.

10 Angriffsort Cytoplasmamembran Polymyxine (cyklische Peptide, Bacillus polymyxa) wirken als Detergentien auf die Membran von Gram- Negativen. Resistenz selten, aber hohe Toxizität. Angriffsort Folsäurebiosynthese Folsäure ist ein essentielles Coenzym (C 1 -Übertragung: Methylgruppen, Formylgruppen), das Menschen als Vitamin aufnehmen, Bakterien aber selbst synthetisieren. Hemmer der Folsäurebiosynthese sind die synthetischen Sulfonamide (hemmen Pteroatsynthetase) und Trimethoprim (hemmt Dihydrofolat-Reduktase).

11 Antimykotika Die meisten Antibiotika mit Wirkung gegen Pilze hemmen die Ergosterolbiosynthese (Steroidsynthese) und schädigen so die Zellmembran: Polyenantibiotika (Amphotericin B*, Nystatin*) und Azole (synthetisch). Nikkomycin* ist ein Hemmstoff der Chitinsynthese. Flucytosin (synthetisch) verhindert die Transkription. Trimethoprim (Folsäuresynthese) wirkt auch bei Pilzen.