Antibiotikaentwicklung ANTIBIOTIKA-FORSCHUNG INNOVATIONEN? WARUM SIND ANTIBIOTIKA FÜR DIE PHARMAINDUSTRIE NICHT SEXY. Resistenzentwicklung

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1 CAMPUS GROSSHADERN CAMPUS INNENSTADT AKTUELLE SITUATION ANTIBIOTIKA-FORSCHUNG INNOVATIONEN? Resistenzentwicklung Dr. Béatrice Grabein Stabsstelle Klinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene Antibiotika-Entwicklung Zeit (Jahre) KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN WARUM SIND ANTIBIOTIKA FÜR DIE PHARMAINDUSTRIE NICHT SEXY Antibiotikaentwicklung Oxazolidinone Streptogramine Chinolone Zyklische Lipopeptide Fluorchinolone Antibiotika sind kurative Medikamente, die nur über kurze Zeit eingesetzt werden Die Entwicklungskosten für neue Antibiotika liegen im Bereich von ca. 1,5 Milliarden US $ Die Entwicklung neuer Antibiotika bis zur Marktreife dauert 8-10 Jahre Der Patentschutz muss vor Beginn der ersten Studien am Menschen beantragt werden, so dass nur ca. 10 Jahre für das Reimbursement bleiben Die Zulassungsbehörden hängen die Hürden immer höher und ändern die Anforderungen während laufender Entwicklungen Glykopeptide Ketolide Makrolide Aminoglykoside Chloramphenicol Tetracycline Penicilline Tigecyclin Cephalosporine Carbapeneme Sulfonamide KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN 1

2 Wirkorte von Antibiotika WO LIEGEN DIE PROBLEME? Zellwandsynthese Betalaktame Glykopeptide Fosfomycin Folsäuresynthese Trimethoprim Sulfonamide PABA THFA DHFA DNA Gyrase Chinolone DNA Protein-Biosynthese Translation Aminoglykoside mrna Ribosomen Tetracycline Makrolide und Lincosamide RNA Polymerase Rifampicin Zellmembranintegrität Daptomycin Protein- Biosynthese Linezolid Bakterien haben Antibiotika bereits vor Millionen von Jahren entwickelt Resistenz ist primär das Ergebnis der Adaptation von Bakterien an diese Art der Antibiotika-Exposition Bakterien haben aller Wahrscheinlichkeit nach bereits Resistenzmechanismen entwickelt, die alle potentiellen Zielstrukturen schützen können Das bedeutet, dass Resistenzmechanismen bereits präexistent sind gegenüber Substanzen, die wir noch gar nicht entdeckt haben Aus Sicht der Bakterien sind alle Zielstrukturen alte Zielstrukturen WIE SEHEN LÖSUNGSMÖGLICHKEITEN AUS? Prävention von Infektionen und Resistenzselektion selbstdesinfizierende Räume und Flächen in medizinischen Einrichtungen Neue Wege der Medikamentenapplikation ohne Fremdkörper Neue regenerative Technologien zum Ersatz von Gewebe Impfstoffentwicklung Auffüllen der Antibiotika-Pipeline durch Schaffung ökonomischer und regulatorischer Anreize Staatliche Subventionen oder Zuwendungen von Non-Profit- Organisationen zu Forschungs- und Entwicklungskosten Neue Zulassungsstrategien WIE SEHEN LÖSUNGSMÖGLICHKEITEN AUS? Erhalt der Wirksamkeit vorhandener Antibiotika Erfassung des Antibiotika-Einsatzes in allen Bereichen Entwicklung besserer und schnellerer diagnostischer Tests Verbot von Antibiotika als Leistungsförderer Neue Strategien zur Inaktivierung von Antibiotika in Abfall und Abwasser Studien zur Erfassung der kürzest möglichen Therapiedauer Entwicklung von Alternativtherapien, die ein reduziertes Resistenzentwicklungspotential haben Immunotherapien Antiinfektiva, die die Fähigkeit der Erreger hemmen, Infektionen oder Inflammationen zu verursachen 2

3 WIE SEHEN LÖSUNGSMÖGLICHKEITEN AUS? Entwicklung von Alternativtherapien, die Zielstrukturen des Wirts adressieren Direkte Beeinflussung der Inflammation als Antwort auf die Infektion Probiotika, die mit den Pathogenen konkurrieren Restriktion von Nährstoffen, die der Erreger benötigt, z.b. Eisen NEUE ANTIBIOTIKA 2012/2013 CEFTAROLIN CEFTAROLIN Neues Cephalosporin Gruppe 5 Bindung bevorzugt an PBP2a MRSA- Wirksamkeit(!) In vitro aktiv gegenüber grampositiven und gramnegativen Erregern Keine Aktivität gegenüber ESBL-Bildnern, P.aeruginosa, Acinetobacter baumannii, E. faecium Zhanel GG et al.: Drugs 2009;69: Bazan AJ et al.: Med Clin N Am 2011;95: Kurze HWZ (2,6h) Niedrige Plasmaeiweißbindung (20%) renale Elimination Nur intravenöse Formulierung Dosierungsempfehlung (derzeit) 2x600mg pro Tag Zhanel GG et al.: Drugs 2009;69: Bazan AJ et al.: Med Clin N Am 2011;95:

4 CEFTAROLIN Jeweils zwei identisch designte Studien zu komplizierten Haut-Weichgewebeinfektionen (csssi) und ambulant erworbener Pneumonie (CAP) csssi: Ceftarolin versus Vancomycin/Aztreonam CAP: Ceftarolin versus Ceftriaxon Wirksamkeit gleich, UAWs ähnlich Zulassung für csssi und CAP Zhanel GG et al.: Drugs 2009;69: Bazan AJ et al.: Med Clin N Am 2011;95: Makrozyklisches Antibiotikum, Fermentationsprodukt von Dactylosporangium aurantiacum Bakterizid wirksam durch Hemmung der RNA-Polymerase Schmales Wirkspektrum C.difficile, andere Clostridien Fäkale Wirkspiegel bis etwa 4000xMHK 90 bei Probanden und Patienten Phase 3 Studie, prospektiv, randomisiert, doppelblind, multizentrisch (USA, Kanada) Vergleich von Fidaxomicin 2x200mg/d und Vancomycin 4x125mg/d jeweils oral für 10 Tage Primärer Endpunkt: Klinische Heilung zwei Tage nach EOT Sekundäre Endpunkte: rekurrierende Infektion und Heilung 4 Wochen nach EOT 629 Patienten eingeschlossen, 548 in PP-Gruppe Louie TJ et al., NEJM, 2011,364: Louie TJ et al., NEJM, 2011,364:

5 Randomisierte Doppelblindstudie Fidaxomicin (FDX) versus Vancomycin (VAN) 162 Patienten mit 1. CDAD-Rezidiv Endpunkt: Prävention eines 2. Rezidivs Ergebnisse 2. Rezidiv FDX 13/66 (20%) vs. VAN 22/62 (36%); p = 0,045 Frühes 2. Rezidiv (binnen 14 d) FDX 5/66 (8%) vs. VAN 17/62 (27%); p = 0,003 ANTIBIOTIKA IN ENTWICKLUNG GEGEN GRAMPOSITIVE ERREGER Antibiotikum Klasse Antibiotikum Klasse Ceftobiprol Dalbavancin, Oritavancin Tedizolid Nemonoxacin Omadacyclin Cephalosporin Glykopeptide Oxazolidinon Chinolon, nicht fluoridiert Tetracyclin Solithromycin Ketolid PMX Defensin-Mimetikum Delafloxacin Chinolon GSK Pept.-Deformylase-Inh. Radezolid Oxazolidinon AFN-1252 FabI-Inhibitor JNJ-Q2 Chinolon BC-3781 Pleuromutilin TD-1792 Fab-001 Vanco/Cephalo. FabI-Inhibitor Phase 3 Phase 2 Phase 1 CG FabI-Inhibitor Cornely O et al., ICAAC 2010, Poster L Modifiziert nach Theuretzbacher, U. 2012, Vortrag ECCMID, London. ANTIBIOTIKA IN ENTWICKLUNG GEGEN GRAMNEGATIVE ERREGER Phase 3 Antibiotikum Klasse Indikation Ceftolozan + Tazobactam Ceftazidim + Avibactam Ceftarolin + Avibactam Imipenem/Cil. + MK7655 Cephalosporin + BLI Cephalosporin + BLI Cephalosporin + BLI Carbapenem + BLI Phase 2 Phase 1 Kompl. HWI und kompl. IAI (+Metronidazol); Nosokomiale Pneumonie (Phase 3 in 2012) Kompl. HWI und kompl. IAI (+Metronidazol) Komplizierte HWI Komplizierte IAI Plazomicin Neoglykosid Komplizierte HWI TP-434 iv-oral Tetracyclin Ambulant erworbene komplizierte IAI Carbapenem + ME1071 BAL30072 Carbapenem + BLI Monobactam BLI=Beta-Lactamase-Inhibitor, Avibactam= NXL104, HWI=Harnwegsinfekt, IAI=intra-abdominale Infektion FAZIT Die Neu-Entwicklung von Antibiotika geht dramatisch zurück Neben Investitionen in die Forschung müssen wir alternative Lösungswege gehen Kurzfristig sind vor allem die Infektionsprävention und der rationale Umgang mit den vorhandenen Antibiotika der wichtigste Ansatz Modifiziert nach Theuretzbacher, U. 2012, Vortrag ECCMID, London. 5

6 VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT! 6