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2 Ein Erreger in 3d-Ansicht Update MRE 2015: Neues zu Infektionen und Bakterien mit problematischem Resistenzprofil von Franz Sitzmann Die Gefahr ist real und groß. An den Folgen von Infektionen mit antibiotikaresistenten Bakterien sterben täglich Menschen, auch in deutschen Kliniken und in der außerklinischen Intensivpflege (AKI). Die Ausbreitung multiresistenter Erreger (MRE) ist in den letzten Jahrzehnten zu einer der großen Herausforderungen von Pflege und Medizin geworden. Während in der Vergangenheit grampositive Problemkeime im Fokus standen, zeichnet sich deutlich ein Wechsel in Richtung gramnegativer nosokomialer Infektionserreger ab. Medienwirksame Ausbrüche erzeugen öffentlichen Druck, wodurch auch Kostenträger und Politik aufmerksam werden und reagieren. Dazu überprüfen zunehmend wissenschaftliche Gremien die bisherige Praxis im Umgang mit MRE kritisch und fordern alternative Konzepte. Alle Bemühungen laufen darauf hinaus, beim Auftreten von MRE die Verbreitung der Erreger zwingend zu verhindern. 14 November / Dezember 2015 QM-Praxis in der Pflege

3 Der Urlaub in der Türkei musste abgebrochen werden. Schwer krank wird der 74-Jährige per Rettungsflieger Anfang Dezember 2014 aus einer Klinik in der Türkei nach Kiel rücküberführt. Ein sich rasant verbreitender Ausbruch mit ACIBA in der Uniklinik folgte. Bereits am hofften die Ärzte, der Ausbruch sei unter Kontrolle. Was kam, war eine zweite Welle, und sie überstieg die erste in der Fallzahl deutlich: 31 kolonisierte oder infizierte Patienten wurden bis zum auf zwei Stationen der Intensivmedizin festgestellt, zwölf von ihnen starben, darunter der Indexpatient. Dies ist einer der großen nosokomialen Ausbrüche mit Acinetobacter-Spezies in Deutschland. Altes Phänomen: Wie ist die derzeitige Situation? Mikroben steuern seit Milliarden Jahren das Werden und Vergehen des Lebens auf der Erde. Mikroorganismen nutzen Antibiotika, um sich Konkurrenten vom Leib zu halten wie z. B. das von Pilzen hergestellte, gegen Bakterien gerichtete Penicillin. Keineswegs sind es neue Substanzen; sie gehören seit Langem zur natürlichen Ökologie und wirken ausschließlich gegen Bakterien. Auch Antibiotika-Resistenzen gibt es schon immer. Natürliche vs. erworbene Resistenz Bei Resistenzen bezüglich Antibiotika unterscheidet man zwei Typen der Unempfindlichkeit: die natürliche (primäre) und die erworbene (sekundäre) Resistenz. Als natürliche Resistenz gelten alle Anpassungen, die das Bakterium von vornherein unempfindlich gegen ein Antibiotikum machen. Von erworbener Resistenz spricht man, wenn ein zunächst auf Antibiotika sensibler Keim Resistenzeigenschaften entwickelt. Dies kann durch spontane Mutationen geschehen oder auch durch Gentransfer zwischen den Bakterien, selbst über Artgrenzen hinweg. Sekundäre Resistenzen treten während Behandlungen meist unvorhergesehen auf und können die Therapie selbst einfacher Infektionen deutlich erschweren. Schimmelpilzwachstum in einer Petrischale Schätzungen gehen davon aus, dass gut ein Zehntel der uns bekannten Keime heute als multiresistent gelten. Das heißt, sie reagieren nicht mehr auf gängige Antibiotika und werden nicht abgetötet. Fatal wird es im schlimmsten Fall, wenn keine wirksamen Antibiotika mehr zur Verfügung stehen, um Infektionen zu behandeln. Dann kommt es primär auf das eigene Immunsystem an, ob dieses in der Lage ist, die Infektion zu bekämpfen. Ein eingeschränktes Immunsystem kann auch bei kleinen, unbedeutenden Infektionen tödlich sein. Drastischer Anstieg des Antibiotika-Verbrauchs Eine wesentliche Ursache für die Selektionierung resistenter Bakterien mit Abnahme der Wirksamkeit von Antibiotika liegt darin, dass Antibiotika weltweit zu häufig und vielfach unbegründet angewendet werden. Vergleicht man das Auftreten der grampositiven Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) in den letzten 15 Jahren, zeigt sich ein uneinheitliches Bild, auffallend sind die regionalen Unterschiede. Gehörten z. B. in Großbritannien 2003 etwa 50 bis 60 Prozent der Staphylokokken zu den MRSA, sank ihre Prozentzahl bis 2013 um 70 Prozent! Dagegen ist in Portugal, Spanien und Italien der Anteil der MRSA deutlich gestiegen. Insgesamt in Europa reduziert sich MRSA, auch auf deutschen Intensivstationen leicht (Layer, 2015). Das ist aber nicht durch eine verbesserte Hygiene bedingt, es stehen vielmehr neben Vancomycin mehrere Antibiotika zur Behandlung von MRSA-Infektionen zur Verfügung. Dies sind zum Beispiel Linezolid, Tigecyclin, Daptomycin und zwei Cephalosporine (Ceftarolin und Ceftobiprol). Dagegen verbreitet sich MRSA rasch in Sub-Sahara-Afrika, Indien und Australien. Auch Lateinamerika ist betroffen, dort sind bereits 90 Prozent der S. aureus gegen mehrere Mittel resistent. Begründet ist dies durch den drastischen Anstieg des Antibiotika-Gebrauchs weltweit, wie ein aktuell veröffentlichter Bericht des CDDEP (Center for Disease Dynamics, Economics and Policy, 2015) verdeutlicht. Die Nichtregierungsorganisation entwickelt globale Strategien, unter anderem zur Seuchenbekämpfung (Schadwinkel, 2015). Auch Meyer (2015) beobachtet, dass der globale Verbrauch an Antibiotika in der Humanmedizin zwischen 2000 und 2010 um fast 40 % angestiegen ist. Kurz gefasst: Die Entwicklung neuer Antibiotika wird das Problem der Resistenzentwicklung nicht lösen. Vor allem nicht, wenn diese inadäquat eingesetzt werden. Postantibiotisches Zeitalter? Je nachdem, wie man postantibiotisches Zeitalter definiert, befinden wir QM-Praxis in der Pflege November / Dezember

4 Auf Intensivstationen ist die Infektionsgefahr besonders groß. uns bereits in dieser Situation. Erklärt man das Phänomen nicht als Panresistenz aller Erreger gegenüber sämtlichen verfügbaren Antibiotika bei allen häufigen Infektionen, sondern als eingeschränkte Therapieoption, ist eine solche Schwelle bereits erreicht. Werden keine nutzbringenden Maßnahmen eingesetzt, ist zu befürchten, dass insbesondere bei einer Zunahme von Carbapenemase bildenden Erregern und deren Ausbreitung in der Bevölkerung (Tab. 1) tatsächlich viele Infektionen nicht mehr therapiert werden können (Meyer, 2015). Multiresistente grampositive Problemkeime Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) sind inzwischen weit verbreitet und auch Laien bekannt. Man unterscheidet verschiedene Arten: Im Krankenhaus erworbene MRSA In der Klinik erworbene MRSA ( hospital-associated -MRSA: HA-MRSA) sind weiterhin am häufigsten, doch gibt es in vielen Kliniken die Beobachtung einer leichten Reduzierung von HA-MRSA- Infektionen. Community-acquired -MRSA (CA-MRSA) Neben den klassischen nosokomialen MRSA-Stämmen wurde v. a. in den USA die Ausbreitung sogenannter Community-acquired -MRSA (CA-MRSA) bei Personen ohne besondere Risikofaktoren beobachtet. CA-MRSA finden sich in Deutschland weiterhin selten, sie werden hauptsächlich im familiären Umfeld betroffener Patienten verbreitet. CA-MRSA zeichnen sich durch den besonderen Pathogenitätsfaktor Panton-Valentine Leukozidin aus, sie haben eine höhere Virulenz als die klassischen nosokomialen Stämme. Es zeigt sich, dass diese MRSA-Stämme zu einem schwereren Verlauf und häufigeren Abszessen führen. Livestock-associated MRSA Die Livestock-associated- MRSA-Stämme (LA-MRSA) besiedeln Nutztiere, vor allem Schweine. Daher zählen Menschen, die Kontakt zur industriellen Tiermast haben, zu den besonderen Risikopersonen für LA-MRSA-Infektionen. Sie treten besonders bei Menschen in Regionen mit hohem Anteil industrieller Tiermast auf. Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium sind häufige Erreger nosokomialer Infektionen. E. faecium verfügt über ein breiteres Spektrum an intrinsischen und erworbenen Antibiotikaresistenzen Ausgewählte MRE und ist daher eine zunehmende Bedrohung für immunsupprimierte und intensivmedizinisch versorgte Patienten. Im europäischen Vergleich hat Deutschland einen der höchsten Anteile an Vancomycin-resistenten Enterokokken. Die Anzahl der Enterokokken-Infektionen nimmt zu, u. a. weil häufig Antibiotika mit einer sogenannten Enterokokkenlücke eingesetzt werden. Problematische multiresistente gramnegative Stäbchen (MRGN) Im Gegensatz zu MRSA nehmen insbesondere gramnegative multiresistente Stäbchen (MRGN) als globale Bedrohung rasant zu. Standen in den letzten Jahren vor allem MRSA und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) im Vordergrund des Interesses, rückt jetzt das zunehmende Auftreten von gramnegativen Infektionserregern, die neben anderen Antibiotikagruppen auch gegen Besiedlung ( %) MRE-Träger Deutschland MRSA 1-2 % 1 Million alle ß-Laktamantibiotika resistent sind, in den Fokus. Sie sind eine Gefahr, da nur noch wenige Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Es handelt sich bei den Erregern um E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. u. a. Enterobakterien, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii. Acinetobacter baumannii (ACIBA) gehört zu den wichtigen bakteriellen Erre- Vancomycinresistente Enterokokken ESBL-bildende E. coli Carbapenemaseproduzierende Bakterien Summe oben genannter MRE 1 % % 5,7 Millionen 0,1 0,3 % ca. 10 % 7,8 Millionen Tab. 1: Verbreitung multiresistenter Erreger (MRE) in Deutschland (Meyer, 2015, S. 36) 16 November / Dezember 2015 QM-Praxis in der Pflege

5 E Enterokokken mit Vancomycin-Resistenz VRE S Staphylococcus aureus mit Resistenz gegen Methicillin MRSA K Klebsiella pneumoniae mit Carbapenem-Resistenz KPC-Bildner C A P E oder Clostridium difficile, Erreger Antibiotika-assoziierter Diarrhoen bzw. Colitiden Acinetobacter baumannii-komplex mit Multiresistenz einschließlich gegen Carbapeneme Pseudomonas aeruginosa mit Multiresistenz einschließlich gegen Carbapeneme Enterobacteriaceae mit Beta-Lactam-Resistenzen durch Extended spectrum beta-lactamase CDAD ACIBA P. aeruginosa Tab. 2: Bad Bugs No Drugs: No ESKAPE! Zusammenfassung aktuell gehäufter multiresistenter Bakterien (Anonym, 2015a) ESBL gern, der ein breites Spektrum nosokomialer Infektionskrankheiten auslösen kann. Dazu zählen z. B. die nosokomiale und beatmungsassoziierte Pneumonie, Sepsis, Harnwegsinfektionen oder postoperative Wundinfektionen. Auch beim ACIBA besteht eine natürliche Resistenz, indem die Zellmembran von Acinetobacter spp. für die meisten Antibiotika nicht passierbar ist. Doch treten auch erworbene Resistenzen gegen Carbapeneme auf. Voraussetzung für eine ACIBA-Infektion ist ein empfänglicher Patient und die endemische oder epidemische Anwesenheit des Erregers. Sie findet sich inzwischen aus der persönlichen Beobachtung des Autors endemisch bei einigen Pflegeheimen, die kritisch Kranke mit intravaskulären Zugängen und damit Eintrittspforten versorgen, sowie außerklinischer Beatmung. Gefährdet sind bei der Klinikeinweisung nicht in erster Linie immunsupprimierte Krebspatienten, sondern Intensivpatienten, die meist künstlich beatmet werden, die aber nicht im klassischen Sinne immunsupprimiert sind. Die Erreger, die gehäuft bei nosokomialen Infektionen auftreten, sind zur (Kurz-)Beschreibung unter dem durch die American Society for Infectious Diseases (Boucher, 2009) geprägten Akronym ESKAPE zusammengefasst (Tab. 2). Sie gelten als eine Bedrohung der öffentlichen Gesundheit. Bei der ebenfalls üblichen Version ESCAPE (Peterson, 2009) steht das C für Clostridium difficile als Erreger der antibiotikassoziierten Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö (CDAD). Klebsiellen sollen unter E mit anderen Enterobakterien zusammengefasst werden. Stattdessen sollte Clostridium difficile ( C ) aufgrund seiner Virulenz, der raschen Ausbreitung und der hohen Rückfallraten nach erfolgter Therapie in die Definition aufgenommen werden. Die Abkürzungen ESKAPE oder ESCAPE stehen auch für: entkommen, entweichen, entgehen, entfliehen! Diffiziler Problemkeim: Clostridium d i f fi c i l e Von MRSA-Infektionen haben inzwischen alle Laien gehört, sie sind in aller Munde. Die Bekanntheit, die im Vergleich dazu Clostridium-difficile-Infektionen (CDI) und die Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) haben, ist jedoch erheblich geringer. Gegenüber der letzten nationalen Prävalenzstudie 1994 ist die CDI-Inzidenz deutlich angestiegen. CDI liegt inzwischen an vierter Stelle der Häufigkeit der nosokomialen Infektionen. Es gibt eindeutig mehr Infektionen mit Clostridium difficile als mit MRSA. Auch ist bei der CDAD der Anteil nosokomialer Infektionen gegenüber MRSA deutlich höher. Als Problem besteht für die Patienten, dass sie durch die mit einer CDI einhergehenden Durchfälle extrem geschwächt werden und die Heilung sich hinauszögert mit weiteren Therapien. Insbesondere für ältere Patienten mit Zusatzerkrankungen sind sie ein erhebliches Problem. Auch treten evtl. immer wiederkehrende Infektionen (Rezidive) auf, sodass sich die Erkrankung über einen langen Zeitraum hinziehen kann. Eindeutiger Faktor der Zunahme ist, dass je mehr Antibiotika auf Station verwendet werden, umso höhere höhere Cl.-difficile-Infektionsraten zu beobachten sind (Brown, 2015). Rechtlicher Hintergrund Außer rechtlich relevanten Hinweisen in 23 (Anonym, 2013) des IfSG sowie den 5, 11 Biostoffverordnung zum hygienischen Umgang mit den betroffenen Patienten und damit zur Prävention einer Besiedlung und evtl. Infektion weiterer Patienten existiert eine KRINKO- Empfehlung (Wendt, 2012) zum Schutz der Mitarbeiter. Darin wurden für multiresistente gramnegative Erreger (MRGN) die Klassifikationen 3MRGN und 4MRGN eingeführt (s. Info-Kasten). Damit wird eine für das Alltagshandeln hilfreiche Einteilung der multiresistenten Enterobakterien vorgenommen. Je nachdem, ob die Enterobakterien noch empfindlich gegen eine Substanzklasse der vier bakteriziden Erstlinientherapeutika gegen eine bestimmte Antibiotikagruppe Piperacillin; Cefotaxim und/oder Ceftazidim; Imipenem und/oder Meropenem; Ciprofloxacin oder durchgängig resistent sind, werden sie als 3MRGN- beziehungsweise 4MRGN-Enterobakterien bezeichnet. QM-Praxis in der Pflege November / Dezember

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