Protokoll. 3. Sitzung der Lenkungsgruppe. 25. Oktober :00-17:00 Uhr. Robert Koch-Institut (RKI), Berlin. Teilnehmer: Entschuldigt:

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1 3. Sitzung der Lenkungsgruppe 25. Oktober :00-17:00 Uhr Robert Koch-Institut (RKI), Berlin Protokoll Teilnehmer: Prof. Dr. Sören Gatermann Dr. Béatrice Grabein Prof. Dr. Andreas Groll Dr. Martin Kaase Dr. Ingo Klare (in Vertretung von PD Dr. Guido Werner) Prof. Dr. Michael Kresken Dr. Michael Lefmann Prof. Dr. Dietrich Mack Dr. Ernst Molitor Dr. Klaus Oberdorfer Dipl.-Med. Roswitha Tauchnitz-Hiemisch Dr. Stefan Ziesing Entschuldigt: Dr. Thomas Grüger Prof. Dr. Mathias W. Pletz PD Dr. Guido Werner Prof. Dr. Bernd Wiedemann

2 1. Begrüßung S. Gatermann begrüßte die Teilnehmer und stellte die Tagesordnung vor. Die Teilnehmerliste ist als Anlage (s. Anlage 1) beigefügt. 2. Festlegung der endgültigen Tagesordnung S. Gatermann wies darauf hin, dass sein Bericht (s. TOP 4) umfassender sein wird als die Tagesordnung dies ausweist. Als weiterer TOP wurden Positionspapier Cephalosporine bei ESBL-Bildnern aufgenommen (s. TOP 17). Die so geänderte Tagesordnung (s. Anlage 2) wurde einstimmig angenommen. 3. Protokoll der Sitzung vom Das Protokoll wurde einstimmig verabschiedet. 4. Mitteilungen des Vorsitzenden Bericht von den Sitzungen des EUCAST Steering Committee in Kopenhagen und Stockholm sowie weitere Informationen Das EUCAST tagt 4x pro Jahr. Die Sitzungen sind zweitägig und werden in der Regel an montags/dienstags abgehalten. Folgendes wurde berichtet: Ein Rationale Document für Ceftarolin ist in Vorbereitung. AstraZeneca stellt z.zt. die erforderlichen Unterlagen zusammen. Das EUCAST ist sich bewusst, dass einige der bereits vorhandenen Rationale Documents der Überarbeitung bedürfen. Das Dokument Detektion von Resistenzmechanismen steht kurz vor der Verabschiedung. Ein Teil der Verbesserungsvorschläge aus Deutschland wurde angenommen. Die abschließende Beratung fand am 25./26. November in Brüssel statt. Inzwischen ist die finale Version auf der EUCAST-Website verfügbar 2

3 ( Gleichzeitig soll ein Hinweis online gestellt werden, dass der modifizierte Hodge-Test trotz der an diesem Test geäußerten Kritik zum Nachweis der in Deutschland weit verbreiteten OXA-48-bildender Bakterienstämme gut geeignet ist. Die vorgeschlagenen Grenzwerte für Fluorchinolone (FQ) bei Enterokokken als Erreger von Harnwegsinfektionen (HWI) und der chronischen bakteriellen Prostatitis (CBP) werden in die Grenzwertetabelle 4.0 (Erscheinungstermin ) eingefügt. Ein Rationale Document zu Sulbactam bei Acinetobacter spp. soll erstellt werden. Ein Rationale Document zu Gentamicin bei Staphylococcus spp. soll erstellt werden. Das Thema Trimethoprim bei HWI-Infektionen soll besprochen werden. Ein Dokument über den möglichen Einsatz von Gentamicin und den 2. Generations-Cephalosporinen bei Salmonella-Infektionen soll erstellt werden. Nach derzeitigem Kenntnisstand ist eher von deren Einsatz abzuraten. Derzeit wird in einer Studie untersucht, ob Norfloxacin-Disks zum Nachweis der Empfindlichkeit von Salmonellen gegenüber FQ geeignet sind. In einer weiteren Studie wird derzeit untersucht, ob der Double-Disk-Test auch zum Nachweis der MLS B -Resistenz bei Staphylokokken geeignet ist. Es wurde dazu aufgerufen, sich Gedanken über ein mögliche Aktualisierung der Expert Rules zu machen. Ideen von Mitgliedern der Lenkungsgruppe hierzu sollen gebündelt an das EUCAST weiter gereicht werden. Es wurde geprüft, ob auch für andere Bakterienspezies als E. coli Nitrofurantoin-Grenzwerte festgelegt werden können. Aufgrund fehlender Daten ist jedoch keine Änderung zu erwarten. 3

4 Es fehlen gleichfalls Daten, die eine Festlegung von Grenzwerten zum Nachweis einer hochgradigen Resistenz gegenüber Aminoglykosiden bei Streptokokken erlauben würden. Untersuchungen zum Nachweis der Empfindlichkeit von non-aeruginosa Pseudomonaden gegenüber Acylureido-Penicillinen mit dem Agar- Diffusionstest haben ergeben, dass es aufgrund unzureichender Übereinstimmung mit den MHK-Werten keine Grenzwerte für Hemmhofdurchmesser geben wird. Das EUCAST wird sich dazu äußern, warum es keine Grenzwerte für Wirkstoffe in der topischen Anwendung festlegen wird, wenn diese eine Zulassung für die systemische Applikation besitzen. Neomycin, Bacitracin Mupirocin und Retapamulin werden nur topisch angewendet, was die Festlegung von Grenzwerten rechtfertigt. Weitere Punkte wurden unter TOP 11 thematisiert. Im Anschluss stellte S. Gatermann die Grenzwerttabelle (Version 4.0) des EUCAST im Entwurf vor (s. Anlage 3), die diskutiert wurde. Im Anschluss wurden einige Aspekte diskutiert. M. Kaase schlug die Etablierung separater Grenzwerttabellen für P. aeruginosa und non-aeruginosa vor. Für letztere sollten nur Speziesspezifische Grenzwerte festgelegt werden. Zudem soll dem EUCAST empfohlen werden, die Gültigkeit der Acinetobacter-Grenzwerte auf die A.-baumannii-Gruppe zu beschränken. S. Gatermann bekräftigte, dass die derzeit gültigen Grenzwerte von Benzylpenicillin in der Tabelle Staphylococcus spp. nur für S. aureus relevant sind. Koagulase-negative Staphylokokken (KNS) wachsen vergleichsweise schlecht auf Mueller-Hinton-Agar, was eine Beurteilung des Hemmhofrandes von Penicillin und der Empfindlichkeit gegen Cefoxitin nicht immer sicher erlaubt. Eine Ausnahme bildet S. lugdunensis, wie Untersuchungen in Bochum gezeigt haben. Z. Zt. erfolgt die Überprüfung der Ergebnisse im Labor von G. Kahlmeter. Wenn er zum gleichen Ergebnis kommt, wird die Gültigkeit der Grenzwerte von Benzylpenicillin auf S. lugdunensis erweitert. Die Grenzwerttabelle v. 4.0 wird um Informationen zur Testung von Benzylpenicillin gegen KNS erweitert. 4

5 Nach Ansicht des NAK besitzen die in der Tabelle Screening for beta-lactam resistance in S. pneumoniae (Zeilen 142 & 143) formulierten Hinweise keine Gültigkeit, wenn es sich bei der Infektion um eine Meningitis handelt. Es soll hierzu eine FAQ formuliert und auf die Website gestellt werden. Erstmals finden sich in der Grenzwerttabelle v. 4.0 auch Grenzwerte für Corynebakterien. Die LG ist sich einig in der Ansicht, dass mittelfristig auch Grenzwerte für relevante Antibiotika bei intrathekaler Applikation (vom EUCAST) festgelegt werden sollten. Eine entsprechende Eingabe an das EUCAST soll erfolgen. 5. Schritte zu EUCAST Stand Kochbuch für die Umstellung von DIN oder CLSI zu EUCAST Bericht der Arbeitsgruppe (Leitung D. Mack) Die Arbeitsgruppe hat sich konstituiert, konnte jedoch noch nicht mit der Arbeit beginnen. Welche EUCAST-Dokumente sollen auf der NAK-Website eingestellt werden? Ein Link auf die Expert Rules mit Informationen, welche Punkte in diesem Zusammenhang als besonders wichtig angesehen werden, soll in die Nähe des Links zur Grenzwerttabelle aufgenommen werden. Eine deutsch-sprachige Übersetzung der Experten Rules wäre wünschenswert. Das Originaldokument soll in 2014 überarbeitet werde. Eine Übersetzung ist erst danach sinnvoll. Als ein weiterer Menüpunkt auf der Website soll Schritte zu EUCAST hinzugefügt werden. Hier sollen Links zu den relevanten deutschsprachigen, aber auch zu anderen wichtigen Dokumenten auf der EUCAST-Website gesetzt werden. Die Mitglieder der LG wurden gebeten, M. Kresken die die aus Ihrer Sicht wichtigen Dokumente mitzuteilen. Bei dieser Gelegenheit wurde diskutiert, beim DIN die Rücknahme der Dokumente 58940, Teil 3, Beiblatt 1 (Jahr 2000) und Teil 4, Beiblatt 1 (Jahr 2010) zu erwirken. 5

6 B. Grabein hat sich bereits erklärt, vorab beim DIN den aktuellen Sachstand über die Arbeit des DIN Normenausschuss E10 zu erfragen. 6. Diskussion über die Kurzbewertungen der Dossiers zwecks Beurteilung der EUCAST-Grenzwerte Änderungen sollen in der Form von Anträgen (Consultations) an das EUCAST gerichtet werden. M. Kresken Penicilline, Daptomycin, Nitrofurantoin Änderungen der Grenzwerte sind nicht erforderlich. Allerdings sind die Grenzwerte bei Piperacillin/Tazobactam und Daptomycin auf eine bakteriostatische Aktivität ausgerichtet. Zum Erreichen einer bakteriziden Aktivität reicht die empfohlene maximale Dosierung von 4 x 4,5 g Piperacillin/Tazobactam nur dann aus, wenn die MHK 2 mg/l beträgt. Die Einschränkung gilt in gleicher Weise auch für Daptomycin in der Standarddosierung von 4 mg/kg KG zur Behandlung von Infektionen durch Staphylokokken und Streptokokken. R. Tauchnitz-Hiemisch Cephalosporine Rationale documents liegen nur für Cefotaxim und Ceftazidim vor. Wünschenswert wäre ein Guidance document des EUCAST über die Rolle von Ceftazidim in der Behandlung von S.-maltophilia-Infektionen. M. Kaase Carbapeneme, Tigecyclin, Colistin M. Kaase plädiert für eine Senkung des Tigecyclin-Grenzwertes bei den Enterobacteriaceae auf 0,25 mg/l. Sein Kommentar hierzu soll an das EUCAST gespiegelt werden. M. Kaase wird den Text noch anpassen. B. Wiedemann Aminoglykoside (einschließlich Spectinomycin, aber nicht Streptomycin), Trimethoprim, Sulfonamide 6

7 Die Sichtung der Rationale documents ergab, dass die Grenzwerte nicht zu kritisieren sind. S. Ziesing Fluorchinolone, Fosfomycin Es konnten noch nicht alle Rationale documents gesichtet werden. Die Angaben zu Fosfomycin sind nicht zu beanstanden. S. Gatermann Streptomycin, Makrolide, Clindamycin, Metronidazol Zu Streptomycin finden sich keine Angaben in der Grenzwerttabelle des EUCAST. Die Rationale documents der Makrolide werden z. Zt. vom EUCAST erstellt. Das Rationale document für Clindamycin wird von S. Gatermann erstellt. Der untere Grenzwert von Metronidazol für Anaerobier sollte auf 2 mg/l gesenkt werden. Das EUCAST soll hierüber in Form einer Consultation informiert werden. M. Lefmann Linezolid, Tetracycline Der Grenzwert von Linezolid für Staphylokokken (sensibel 2 mg/l) wird als zu hoch angesehen, da bereits Stämme mit MHK-Werten von 4 mg/l eine Mutation aufweisen können. Es besteht die Gefahr, dass die Resistenzhäufigkeit gegen Linezolid in den nächsten Jahren deutlich zunehmen wird. K. Oberdorfer Rifampicin, Fusidinsäure, Mupirocin Der untere Grenzwert von Mupirocin könnte auf 4 mg/l für sensibel angehoben werden. Warum liegt er bei 1 mg/l? Die Begutachtung der Rationale documents zu Rifampicin und Fusidinsäure steht noch aus. 7. Fragen an das NAK Angaben für Fluorchinolone bei chronisch bakterieller Prostatitis (CBP) durch Enterokokken 7

8 Die LG ist der Ansicht, dass kein Grenzwert festgelegt werden sollte, da die Evidenz hierfür nicht ausreicht (insufficient evidence, IE). S. Gatermann wird eine Stellungnahme für das EUCAST vorbereiten und diese dann zunächst mit den Herren Blenk und Naber abstimmen. Überprüfung der Antworten zu den FAQ auf der Website Die FAQ wurden gesichtet und Korrekturen vorgeschlagen, die M. Kresken umsetzen wird. 8. Beratung offener Fragen Wo ist eine Stellvertretertestung möglich? E. Molitor wird sich der Frage annehmen. Besitzen die Grenzwerte der Oralcephalosporine für Enterobacteriaceae nur eine Gültigkeit für Harnwegsinfektionen? Ja, hierzu wird eine FAQ auf der Website platziert. Ist Cefuroximaxetil in den zugelassen Dosierungen für die Therapie von Atemwegsinfektionen durch Haemophilus spp. geeignet, die eine Festlegung nationaler Grenzwerte rechtfertigen? (Anmerkung: Es sind hier von der EUCAST abweichende Grenzwerte gemeint.) Nein, hierzu wird eine FAQ auf der Website platziert. Sind die Grenzwerte von Tigecyclin für Enterobacteriaceae bzw. von Linezolid für Staphylococcus spp. sowie die Grenzwerte von Metronidazol für gramnegative Anaerobier zu hoch? Siehe TOP 7, hierzu wird zunächst keine FAQ formuliert. 8

9 Können die Grenzwerte von Nitrofurantoin auch auf andere Spezies als E. coli Anwendung finden? Nein, hierzu gibt es keine Daten (s. TOP 7). Es wird hierzu eine FAQ auf der Website platziert. Ofloxacin als Racemat mit der antibiotisch unwirksamen D-Form soll nicht mehr gelistet werden, da die L-Form (Levofloxacin) inzwischen als Generikum verfügbar ist Das EUCAST soll konsultiert werden, um in diesem Sinn tätig zu werden. 9. Themenvorschläge für NAK-Aktivitäten beim Bad Honnef-Symposium 2014 und KIT 2014 S. Gatermann wurde gebeten, beim BHS einen Vortrag über die Aktivitäten des NAK und die an ihn gerichteten Fragen (und Antworten) zu halten. Für den KIT wurde ein Symposium zur Diskussion der Frage Sind Ceftazidim und Piperacillin/Tazobactam zur Therapie von Infektionen durch ESBL-Bildner geeignet? vorgeschlagen. Als mögliche Referenten wurden M. Kaase, M. Pletz und E. Molitor genannt. 10. Rationale Document für Clindamycin (S. Gatermann) Siehe TOP EUCAST wide consultation? Änderungen Grenzwerte Amoxicillin/Clavulansäure, Doripenem und Cefaclor (s. Anlage 4) Die LG stimmt den vorgeschlagenen Änderungen zu. Sollen Dokumente für die wide consultation vom NAK verschickt werden? 9

10 Die Dokumente sollen ausschließlich an die Mitglieder der LG und des Plenums - mit Fristsetzung zur Kommentierung an die Leitung des NAK - verteilt werden. Im Anschluss wird die Leitung aus den Kommentaren eine abgestimmte Stellungnahme entwickeln und diese dann an das EUCAST übersenden. 12. Antrag Grenzwerte für Nitroxolin Auf Antrag von M. Kresken empfiehlt die LG dem Plenum, folgende Grenzwerte für Nitroxolin zu verabschieden: Sensibel, 16 mg/l; resistent > 16 mg/l Die Grenzwerte besitzen nur eine Bedeutung für die Therapie von unkomplizierten HWI verursacht durch E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis und S. saprophyticus. Als Hemmhofgrenzwert für die Bewertungsstufe resistent kommt < 12 mm in Betracht. Für Details, siehe Anlagen 5a-d Anlage 5a Rationale document Anlage 5b Ergebnisse aus klinischen Studien Anlage 5c Untersuchungen zur Korrelation von MHK-Werten und Hemmhofdurchmessern Anlage 5d Vortrag von M. Kresken über Nitroxolin bei der ECCMID Beratung über die Erstellung einer Empfehlung zur Bewertung der Invitro-Aktivität von Piperacillin/Tazobactam bei ESBL-bildenden E. coli und K. pneumoniae M. Kaase und M. Kresken haben sich bereit erklärt, gemeinsam eine Stellungnahem im Sinne eines Guidance document für das EUCAST zu erarbeiten. 14. Testung von Antimykotika 10

11 A. Groll teilt mit, dass die Unterarbeitsgruppe ihre Arbeit bald aufnehmen wird. 15. Sonstiges Fristen für Entscheidungen im Umlaufverfahren Eine Zeitdauer von 14 Tagen wurde als ausreichend erachtet. Bei der Aussendung von s soll bereits in der Betreffzeile auf die Deadline verwiesen werden. Nonresponse wäre dann als Zustimmung zu werten. NAK Website M. Kresken stellte die neue Website vor, die unter erreichbar sein wird. Das Layout wurde begrüßt. Die Website wird auch einen Bereich für die Mitglieder des Plenums und der Lenkungsgruppe umfassen. Finanzstatus Die finanziellen Mittel für die Arbeit des NAK werden voraussichtlich mindestens bis Mitte 2014 ausreichen. Der Kassenstand am betrug ca ,- EURO. Mitarbeit der DGKH und DGKL Zwei weitere Fachgesellschaften, die Deutsche Gesellschaft für Krankenhaushygiene e.v. (DGKH) und die Deutsche Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e.v. (DGKL), haben die Mitgliedschaft im NAK beantragt. Das Plenum wird bei der nächsten Sitzung im Januar über die Aufnahme entscheiden. Offenlegung der Mitarbeit in Advisory Boards von Firmen Die Mitglieder der LG stimmen dem Vorschlag zu. Entsprechende Informationen nimmt M. Kresken entgegen. 11

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13 16. Termine Nächste Sitzung der Lenkungsgruppe Als Termin wurde der festgelegt. Tagungsort ist das BfArM in Bonn. Die Sitzung wir um 11:00 Uhr beginnen und um 14:00 Uhr enden. Im Anschluss (14:30-17:30 Uhr) findet an gleicher Stelle die Sitzung des Plenums statt. 17. Positionspapier Cephalosporine bei ESBL-Bildnern M. Kaase stellte den Entwurf einer Stellungnahme vor (s. Anlage 6). Die Stellungnahme macht deutlich, dass Ceftazidim (nicht nur aufgrund der z.t. weiten Verbreitung von CTX-M-15-bildenden Stämmen [z.b. in Deutschland]) keine zuverlässige Option zur Therapie von Infektionen durch ESBL-Bildner darstellt. Die Rolle von Piperacillin/Tazobactam in diesem Zusammenhang wurde hier ebenfalls nochmals diskutiert (s. TOP 13). Folgende Aktivitäten wurden vereinbart: Erstellung eines Textes zur Rolle von Ceftazidim und Piperacillin/Tazobactam als therapeutische Alternativen in der Behandlung von Infektionen durch ESBL-bildende Bakterien als Vorlage für eine Publikation Erstellung getrennter Texte für Cephalosporine und Piperacillin/Tazobactam zur Einreichung beim EUCAST M. Lefmann merkte an, dass auch der Einsatz von Cefepim bei Infektionen durch AmpC-Bilder entsprechend hinterfragt werden sollte. Rheinbach, den 27. Dezember 2013 Gez. Prof. Dr. Michael Kresken 13