Geschichte der Diabetologie

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1 Geschichte der Diabetologie Zum besseren VerstÄndnis wird die Geschichte tabellarisch dargestellt. Die Geschichte des Insulins und der InsulinprÄparate ist ein wichtiger Teil der Medizingeschichte, nicht zuletzt, weil durch die Ergebnisse dieser Forschungen der Diabetes mellitus seinen Schrecken als tådliche Krankheit verloren hat. Schon um 100 n. Chr. schreibt Aretaios: Der Diabetes ist eine råtselhafte Erkrankung. Er beschreibt die Symptome und den Verlauf: Diabetes ist ein furchtbares Leiden, nicht sehr håufig beim Menschen, ein Schmelzen des Fleisches und der Glieder zu Harn... Das Leben ist kurz, unangenehm und schmerzvoll, der Durst unstillbar,... und der Tod unausweichlich. Er nennt als erster eine von ihm diagnostizierte "Erkrankung des Magens" Diabetes. Das Wort bedeutet "entleeren" oder "hindurchlaufen". Der Begriff Diabetes mellitus bedeutet so viel wie "DurchflieÉen, mit Honig gesñét". 17. Jahrhundert 1675 beschreibt Thomas Willis den Geschmack des Urins bei Diabetes als "honigsñé": "Auf ihn geht somit die Bezeichnung "mellitus" zurñck, der Diabetes mellitus wird einige Zeit auch ( Willis' disease ) genannt. Willis beschrieb auch die Symptome der diabetischen Neuropathie bei seinen Patienten: Heilen konnte er den Diabetes nicht: Er beobachtete zwar, dass es Patienten unter einer extrem hypokalorischen DiÅt vorñbergehend besser ging, erkannte aber die ZusammenhÅnge noch nicht. Im Gegensatz zu seiner Kollegenschaft, die den Diabetes als reine Nierenkrankheit ansahen, vermutete er jedoch bereits, dass die Ursache im Blut liegen mñsse beschreibt der Schweizer Arzt Johann Conrad Brunner den Zusammenhang zwischen Diabetes und der BauchspeicheldrÑse entfernte Johann Conrad Brunner Hunden die BauchspeicheldrÄse und beobachtete als Folge extremen Durst und Polyurie ( ist die medizinische Bezeichnung fñr eine krankhaft erhöhte

2 Urinausscheidung) Somit gilt er als Entdecker des pankreopriven Diabetes mellitus 18. Jahrhundert 1776 machte der britische Arzt und Naturphilosoph Matthew Dobson ( ) eine Art Zucker im Urin fñr dessen sñéen Geschmack verantwortlich wird von Cowley erstmals ein Zusammenhang von Diabetes und Erkrankungen der BauchspeicheldrÑse (lat. Pankreas) beschrieben 1794 wird von Johann Peter Frank erstmals die Unterscheidung in einen Diabetes mellitus und Diabetes insipidus getroffen 19. Jahrhundert 1860 behandelt Joseph Alexander Fles ( ) einen Diabetiker mit Extrakten aus KÅlberpankreas veröffentlicht er diese Versuche 1869 beschreibt Paul Langerhans in seiner Dissertation die Inselzellen im Gewebe der Pankreas, deren Funktion untersucht er allerdings nicht berichtet Langdon-Down Ñber einen Behandlungsversuch mit Pankreatin (Extrakt aus gemahlenen Schweine-BauchspeicheldrÑsen, gewonnen aus SchlachtabfÅllen) verçffentlicht der franzçsische Arzt Apollinaire Bouchardat in Paris sein Werk De la glycosurie ou Diabáte sucrà son traitement hygiànique, in welchem er grundlegende und bis in die Gegenwart wichtige Prinzipien der Diabetesbehandlung darlegt, unter anderem eine spezielle DiÅt und die Bedeutung von Gewichtsreduktion, körperlicher AktivitÅt, Stoffwechselkontrolle und einer Schulung der Patienten prégt der franzçsische Arzt Ñtienne Lancereaux in einer VerÖffentlichung die Begriffe Diabete maigre ( magerer Diabetes ) und Diabete gras ( fetter Diabetes ) und begrñndete damit die Unterscheidung verschiedener Diabetes-Formen.

3 1889 beschreibt Wilhelm Oliver von Leube den håufigen Zusammenhang von Pankreaserkrankungen und Diabetes mellitus entfernen die deutschen Örzte Oskar Minkowski ( ) und Joseph von Mering ( ) die BauchspeicheldrÄse von von Hunden, um die Auswirkung auf den Fettstoffwechsel zu beobachten. Dabei entdecken sie jedoch, dass sie dadurch die Krankheit Diabetes mellitus auslösen entdeckte der deutschen Mediziner Paul Langerhans Eine ZellhÅufung in der BauchspeicheldrÑse (Pankreas). Die Langerhans- Inseln, auch Langerhans sche Inseln oder Inselzellen genannt (nicht zu verwechseln mit den Langerhans-Zellen) Sie gehören zum Hormonsystem, die sowohl die HÖhe des Blutzuckers registrieren als auch Insulin produzieren und ausschñtten. Er postuliert auch ihre Funktion als endokrines (hormonproduzierendes) Gewebe mit regulatorischer Wirkung auf den Stoffwechsel versucht Minkowski die Zufuhr eines Pankreasextraktes durch subkutane Injektion. Minkowski, HÜdon und Thiroloix entdecken, dass nach Entfernung der Pankreas der Diabetes ausbleibt, wenn Pankreassubstanz irgendwo unter die Haut transplantiert wird verçffentlicht Carl von Noorden die zweite Auflage von Die Zuckerkrankheit und ihre Behandlung. 20. Jahrhunderts 1900 erkannte Leonid Sobolew ( ) die Inseln als ProduktionsstÅtten blutzuckersenkender Substanzen entwickelte Carl von Noorden eine DiÅthaferkur, die den Blutzuckerspiegel senkt entwickelte der deutsche Internist Georg Ludwig ZÄlzer ( ) einen therapeutischen BauchspeicheldrÑsenextrakt, der den Blutzucker senken konnte und der erste Ansatz zur Therapie des Diabetes mellitus war. Wegen schwerer Nebenwirkungen, die möglicherweise allergischer Natur waren, konnte das als ZÑlzer-Extrakt bezeichnete PrÅparat jedoch nicht beim Menschen eingesetzt werden.

4 1909 schlug der Belgier Jean de Meyer den Namen Insulin, abgeleitet vom lateinischen insula fñr die noch unbekannte Substanz vor nannte der englische Physiologe Edward Albert Sharpey- Schafer die den Diabetikern fehlende Substanz aus dem Pankreas Insulin. Wer den Namen zuerst geprågt hat, ist aus den vorliegenden Quellen nicht klar ersichtlich gelang es Nicolae Paulescu erstmals, Insulin aus Pankreasgewebe zu gewinnen. Er nannte das PrÅparat Pankrein, es war bei einem diabetischen Hund wirksam verçffentlichte Paulescu seine Erkenntnisse, 1922 lieé er das Herstellungsverfahren fñr Pankrein in RumÅnien patentieren 1921 gelang auch Frederick Banting und Charles Best die Extraktion von Insulin, sie nannten es Isletin. Auch sie fñhrten ihre Experimente an Hunden durch, denen die BauchspeicheldrÑse operativ entfernt worden war. Sie beståtigten in ihren Publikationen die Arbeiten Paulescus. FrÑhere Versuche anderer Wissenschaftler waren nicht erfolgreich gewesen, da, weil sie die komplette gemahlene BauchspeicheldrÑse verwendet hatten, andere VerdauungssÅfte des Pankreas das Insulin zerstörten. Der Biochemiker James Collip wurde von John James Richard Macleod beauftragt, Banting und Best zu unterstñtzen. Collip gelang es, mittels fraktionierter EiweiÉfÅllung mit hochprozentigem Alkohol einen wesentlich reineren Extrakt zu gewinnen gelang dem Team um Banting und Best die erste Rettung eines Diabetikers. Der 13 Jahre alte Leonard Thompson, der seit eineinhalb Jahren an der Krankheit litt, wurde von ihnen im Toronto General Hospital mit Rinderinsulin behandelt. Schon nach drei Tagen war sein Harn frei von Zucker und Azeton. Banting, Best, Collip, Campbell und Fletcher berichteten darñber im Canadian Medical Association Journal. Thompson Ñberlebte 14 Jahre lang, bis er an einer LungenentzÑndung ohne Zusammenhang mit seinem Diabetes starb. Der im Juli 1922 behandelte Theodore Ryder, zum damaligen Zeitpunkt fñnf Jahre alt, Ñberlebte sogar 70 Jahre lang und erreichte damit die wahrscheinlich långste dokumentierte ãberlebensdauer eines Diabetes- Patienten in der Medizingeschichte wird durch den Senat der UniversitÉt Toronto ein Komitee gegrñndet, um die industrielle Herstellung von Insulin nach dem patentierten Verfahren zu kontrollieren. ZunÅchst wurde mit der Firma Lilly ein Vertrag geschlossen.

5 1923 erhielten Banting und MacLeod den Nobelpreis fñr Medizin fñr die Entdeckung des Insulins ; sie teilten spåter den Preis freiwillig mit Best und Collip. Im selben Jahr brachte Eli Lilly and Company, die mit Banting und Best zusammengearbeitet hatten, in Toronto das erste InsulinprÅparat Iletin auf den Markt begann die Insulinproduktion in Europa. Am 31. Oktober stellten die Farbwerke Hoechst das aus KÅlber- und Rinder- BauchspeicheldrÑsen hergestellte Insulin Hoechst vor. Weitere ProduktionsstÅtten entstanden in DÅnemark (Hagedorn) und åsterreich. In den folgenden Jahrzehnten wurde Insulin aus den BauchspeicheldrÇsen von Rindern und Schweinen gewonnen. Obwohl auch tierisches Insulin beim Menschen wirkt, wurde trotzdem versucht, menschliches Insulin zu produzieren, da die Behandlung mit unmodifiziertem tierischen Insulin oft zu schwerwiegenden immunologischen Nebenreaktionen fçhrte gelang es John Jacob Abel ( ) an der Johns-Hopkins- UniversitÅt in Baltimore, Insulin in reiner, kristalliner Form darzustellen 1928 gelang Oskar Wintersteiner ( ) der Nachweis, dass Insulin ein Protein ist erçffnete Gerhardt Katsch in Garz auf RÑgen das erste Diabetikerheim in Europa, wo Patienten betreut und im Umgang mit der Krankheit geschult wurden begann Dorothy Crowfoot Hodgkin in Oxford mit der chemischen Analyse des Insulins. Es sollte 35 Jahre dauern, bis die gesamte Struktur entschlñsselt war entwickelte A. Scott das erste Zinkinsulin, nachdem er gezeigt hatte, dass Insulin Zink enthålt und es dadurch in seiner Wirkung gebremst wird wurde durch Hans Christian Hagedorn das langwirkende InsulinprÅparat Neutrales Protamin Hagedorn (NPH-Insulin) entwickelt prégte Gerhardt Katsch in seinen Garzer Thesen den Begriff "bedingt gesund" fñr Diabetiker.

6 1939 beschrieb Harold Percival Himsworth erstmals die Unterscheidung des Diabetes mellitus in verschiedene Formen anhand von Unterschieden in der InsulinsensitivitÅt grändete Gerhardt Katsch in Karlsburg das zweite Diabetiker- Heim erhielten Carl Ferdinand Cori und Gerty Cori den Nobelpreis fñr Medizin fñr ihre Entdeckung des Verlaufs des katalytischen Glykogen- Stoffwechsels. Der Cori-Zyklus ist ein wichtiger Teil des Zuckerstoffwechsels. Der zweite Teil des Medizin-Nobelpreises ging an Bernardo Alberto Houssay fñr seine Entdeckung der Bedeutung der Hormone des Hypophysenvorderlappens fñr den Zuckerstoffwechsel wurde die International Diabetes Federation gegrändet publizierte Frederick Sanger nach zwölfjåhriger Arbeit, an der auch Hans Tuppy beteiligt war, die komplette AminosÅurensequenz des Insulins. DafÑr wurde er 1958 mit dem zweiten Nobelpreis in der Geschichte des Insulins, diesmal im Bereich Chemie, fñr seine Arbeiten Ñber die Struktur der Proteine, besonders des Insulins ausgezeichnet entwickelt von Rosalyn Sussman Yalow und Solomon Aaron Berson begann die çra des Radioimmunassays. Damit war die Bestimmung des Insulinspiegels im Blut möglich geworden beschrieben Nicol und Smith die Struktur von Humaninsulin gelang Helmut Zahn und seinem Team am Deutschen Wollforschungsinstitut in Aachen die weltweit erste chemische Synthese des Insulins. Auf Grund der Ñber 200 Synthesestufen konnte diese Insulinsynthese jedoch noch nicht industriell genutzt werden. Sie råumte allerdings mit dem Vorurteil auf, dass man Proteine nicht synthetisieren könne erhielten Konrad Bloch und Feodor Lynen den Medizin- Nobelpreis fñr ihre Entdeckungen Ñber den Mechanismus und die Regulation des Stoffwechsels von Cholesterin und FettsÅuren. Sie schufen wichtige Grundlagen fñr die Behandlung von FettstoffwechselstÖrungen, die beim Diabetes Typ 2 eine wichtige Rolle spielen beschrieb der belgische Pathologe Willy Gepts, aufbauend auf einer 1958 erschienenen VerÖffentlichung des amerikanischen

7 Pathologen Philip Medford LeCompte, eine als Insulitis bezeichnete Infiltration von Zellen des Immunsystems in die Langerhans-Inseln als charakteristisch fñr den Typ-1-Diabetes und leistete damit einen wichtigen Beitrag zum VerstÅndnis dieser Diabetes-Form als Autoimmunerkrankung entdeckt Donald F. Steiner, dass das zweikettige Insulin nicht "zusammengesetzt" wird, sondern aus einer einzigen Kette, dem Proinsulin, entsteht wurde von der Arbeitsgruppe im Laboratory of molecular biophysics in Oxford die dreidimensionale Proteinstruktur des Insulins aufgeklårt, das Projekt war 35 Jahre zuvor von Dorothy Crowfoot Hodgkin begonnen worden verlieh die Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) erstmals die Paul-Langerhans-Medaille fñr Forschungsleistungen auf dem Gebiet der Diabetologie wurde Rosalyn Sussman Yalow fñr die Entwicklung radioimmunologischer Methoden der Bestimmung von Peptidhormonen mit dem Nobelpreis fñr Physiologie oder Medizin ausgezeichnet gelang bei Genentech erstmals die gentechnische Herstellung von Insulin gelang Rainer Obermaier und Rolf Geiger bei Hoechst die enzymatische Synthese von Humaninsulin aus Schweineinsulin war es erstmals mçglich, dieses synthetische Insulin durch gentechnisch verånderte Bakterien in groéen Mengen herzustellen. Inzwischen Ñbernehmen auch Hefepilze diese Aufgabe wurde der erste Insulinpen, der NovoPen von Novo Nordisk, auf den Markt gebracht wurde der Geburtstag von Frederick Banting von der IDF (International Diabetes Federation) und der WHO zum Weltdiabetestag bestimmt kam mit Lispro von Lilly das erste schnellwirkende Insulinanalogon auf den Markt.

8 21. Jahrhundert 2000 kam mit Insulin glargin von Aventis das erste langwirkende Analoginsulin auf den Markt brachte Novo mit Insulin aspart das zweite schnellwirkende Analoginsulin auf den Markt wurde Insulin detemir von Novo als zweites Langzeit- Analoginsulin verfñgbar gemacht wird mit Symlin, einem Analogon des Hormons Amylin das seit Insulin erste Medikament fñr Typ-1-Diabetiker von der FDA zugelassen wurde mit Insulin glulisin von Sanofi-Aventis das dritte schnellwirkende Analoginsuline zur VerfÑgung gestellt wurde der Weltdiabetestag von der UNO zu einem UNO- Aktionstag erklårt.