Stellungnahme der Ecker + Ecker GmbH zu Allgemeinen Methoden Entwurf 5.0 vom

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1 Stellungnahme der Ecker + Ecker GmbH zu Allgemeinen Methoden Entwurf 5.0 vom Autoren: Dr. Christof Ecker Dr. Thomas Ecker Dr. Malte Moos Dr. Claudia Pütz Einleitung Die Ecker + Ecker GmbH unterstützt pharmazeutische Unternehmen regelmäßig im Verfahren der frühen Nutzenbewertung. Die Ecker + Ecker GmbH nimmt aus drei Kompetenzbereichen Stellung zu dem Entwurf des IQWiG. Kompetenzbereich Frühe Nutzenbewertung 1. Zweckmäßige Vergleichstherapie 2. Zugelassene Anwendungsgebiete 3. Medizinischer Nutzen 4. Nichtmedikamentöse therapeutische Interventionen 5. Frühbewertung von Arzneimitteln unter Kompetenzbereich Biostatistik 6. Evidenztransfer 7. Indirekte Vergleiche 8. Subgruppenanalysen Kompetenzbereich Gesundheitsökonomie 9. Kostendarstellung 10. Epidemiologie Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 1/11

2 Kompetenzbereich Frühe Nutzenbewertung: 1. Zweckmäßige Vergleichstherapie In diesem Abschnitt erläutert das IQWiG, dass im Rahmen der Nutzenbewertung eines Arzneimittels gemäß 35a SGB V der pharmazeutische Unternehmer u. a. Angaben zum medizinischen Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie machen muss. In Abschnitt finden sich umfangreiche Erläuterungen, wie das Institut die in den vorgelegten Unterlagen beschriebenen Effekte unter Berücksichtigung ihrer Ergebnissicherheit bewertet. Zur zweckmäßigen Vergleichstherapie heißt es nur, dass geprüft wird, ob sie als zweckmäßig im Sinne des 35a SGB V und der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung gelten kann. Wie diese Prüfung erfolgt, wird in den Allgemeinen Methoden nicht erläutert. Im Rahmen der Prüfung der zweckmäßigen Vergleichstherapie beschränkt sich das IQWiG zumeist darauf, die vom Hersteller gewählte und operationalisierte zweckmäßige Vergleichstherapie mit der durch den G-BA im Beratungsgespräch getroffenen Festlegung abzugleichen. Teilweise variiert das IQWiG auch den Wortlaut der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ohne dass Gründe hierfür angeführt werden oder die methodischen Implikationen hierfür erläutert werden. Eine Prüfung der Zweckmäßigkeit im Sinne des 35a SGB V und der Arzneimittel- Nutzenbewertungsverordnung erfolgt jedoch nicht auch nicht, wenn diese aufgrund des medizinischen Erkenntnisfortschritts offensichtlich nicht mehr dem Stand des medizinischen Wissens entspricht. Vor diesem Hintergrund wäre es wichtig, in den Allgemeinen Methoden die Prüfkompetenz des IQWiG zu konkretisieren. Unterabschnitt Überprüfung der zweckmäßigen Vergleichstherapie eingeführt werden. In diesem Abschnitt wäre zu beschreiben, wie das IQWiG auf Basis der Kriterien aus 6 Abs. 3 des 5. Kapitels der VerfO des G-BA die vom pharmazeutischen Unternehmer gewählte zweckmäßige Vergleichstherapie überprüft. Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 2/11

3 Kompetenzbereich Frühe Nutzenbewertung: 2. Zugelassene Anwendungsgebiete In diesem Abschnitt erläutert das IQWiG, dass im Rahmen der Nutzenbewertung eines Arzneimittels gemäß 35a SGB V der pharmazeutische Unternehmer u. a. Angaben zu zugelassene(n) Anwendungsgebiete(n) machen muss. In Abschnitt finden sich jedoch keine methodischen Anmerkungen, wie das IQWiG mit diesen Angaben umzugehen plant und diese in seiner Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V berücksichtigt. Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung stellt sich das Problem, dass ein Arzneimittel für ein umfassendes Anwendungsgebiet zugelassen ist, auch wenn es praktisch nur in einem Teilbereich des Anwendungsgebietes nach dem bisherigen Stand des medizinischen Wissens angewendet wird. Damit ergibt sich die praktische Frage, welche Anwendungsmöglichkeiten eines zu bewertenden Arzneimittels der Nutzenbewertung zugrunde gelegt werden. So verzichtet das IQWiG beispielsweise in der COPD auf eine Nutzenbewertung in dem Teilanwendungsgebiet COPD-Schweregrad I, obwohl die nutzenbewerteten Arzneimittel hierfür zugelassen sind, während es beispielsweise in der Depression im Teilanwendungsgebiet Leichte Episode einer Major Depression eine Nutzenbewertung durchführt. Für beide Teilanwendungsgebiete ist aber entsprechend der jeweiligen S3-Leitlinie eine medikamentöse Therapie nicht indiziert. Dieses Vorgehen erscheint methodisch inkonsistent. Unterabschnitt Zugelassene und zu bewertende Anwendungsgebiete eingeführt werden. In diesem Abschnitt wäre zu beschreiben, wie das IQWiG das zugelassene (Teil-) Anwendungsgebiet auf der Grundlage des Standes des medizinischen Wissens methodisch so auslegt, dass eine Nutzenbewertung nur dort erfolgt, wo die Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels tatsächlich dem Stand des medizinischen Wissens entspricht. Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 3/11

4 Kompetenzbereich Frühe Nutzenbewertung: 3. Medizinischer Nutzen In diesem Abschnitt erläutert das IQWiG, dass im Rahmen der Nutzenbewertung eines Arzneimittels gemäß 35a SGB V der pharmazeutische Unternehmer u. a. Angaben zum medizinischen Nutzen machen muss. In Abschnitt finden sich jedoch keine methodischen Anmerkungen, wie das IQWiG mit diesen Angaben umzugehen plant und diese in seiner Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V berücksichtigt. Das hier beschriebene Problem besteht unabhängig von den Ausführungen in Abschnitt 4.3 Nutzen, da dieser Abschnitt auf einem anderen Nutzenbegriff und einer anderen methodischen Fragestellung (Kosten-Nutzen-Bewertung) beruht. Diese Fragestellung ist nicht zu verwechseln mit der Frage, unter welchen Umständen die Forderung nach (parallel) vergleichenden Studien unangemessen sein kann und daher eine geringerwertige Evidenz ausreichend ist (siehe Abschnitt 3.2.5). Vielmehr geht es um Konstellationen, in denen keine direkte Evidenz vorliegt bzw. vorliegen kann. Nach 7 Abs. 1 der AM-NutzenV führt das IQWiG im Auftrag des G-BA die Nutzenbewertung auf Basis des vom pharmazeutischen Unternehmen eingereichten Nutzendossiers durch. Insofern hat das IQWiG auch Aussagen zum medizinischen Nutzen zu bewerten, da dies in den nach 35a Abs. 1 Satz 3 Nr. 2 SGB V verpflichtenden Angaben des pharmazeutischen Unternehmens enthalten ist. Das IQWiG verfügt in seinen Allgemeinen Methoden bislang nicht über eine Methodik zur Bewertung dieser Angaben, muss sich also bei seiner Bearbeitung mit wissenschaftlich wenig befriedigenden ad hoc -Entscheidungen behelfen, sofern es sich überhaupt mit dieser Frage beschäftigt. Unterabschnitt Nutzenbewertung eingeführt werden. In diesem Abschnitt wäre zu beschreiben, welche Evidenz das IQWiG seiner Bewertung zugrunde legt: - Patientenpopulation - Intervention - Endpunkte - Studientypen (u. a. Randomisierung, Dauer) und wie die Feststellung des Ausmaßes des medizinischen Nutzens operationalisiert wird. Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 4/11

5 Kompetenzbereich Frühe Nutzenbewertung: 4. Nichtmedikamentöse therapeutische Interventionen Bezug: Abschnitt 3.4 der Allgemeinen Methoden, Entwurf für Version 5.0 Auf Seite 66, Abschnitt 2 schreibt das IQWiG: Die Anforderungen für einen Nutzen sind jedoch bei Berichten und Rapid Reports im Vergleich zu Bewertungen gemäß 137h SGB V gleich und erfordern in der Regel das Vorhandensein von RCT-Ergebnissen zu patientenrelevanten Endpunkten. Nicht medikamentöse therapeutische Interventionen und insbesondere Medizinprodukte sind nicht per se immer geeignet solche Evidenz zu generieren. Zum Beispiel ist die Verblindung nur in seltenen Fällen möglich, was zu einem Bias führen kann. Solche nicht medikamentöse therapeutische Interventionen sind Eingriffe: [ ] die eine nicht etablierte, besondere ärztliche Tätigkeit darstellen, die spezialisiertes ärztliches Können oder Erfahrung voraussetzen. Dieses Vorgehen ist mit der normalen Verabreichung eines Medikaments in der Erwartung, dass es im Körper die erwünschte Wirkung entfaltet, qualitativ nicht vergleichbar [ ]. (siehe G-BA Beschluss zu C3BS-CQR-1 (C Cure ) vom ) Aus diesem Grund besitzt ärztliches Können oder Erfahrung bei nicht medikamentösen therapeutischen Interventionen einen hohen Stellenwert. Dies wurde in Ländern mit einer langjährigen Erfahrung in der Methodenbewertung wie z. B. Frankreich bereits berücksichtigt. Während an die Bewertung von Nutzen und Schaden von Medizinprodukten bezüglich der Ergebnissicherheit prinzipiell kein anderer Maßstab angelegt wird, werden in Frankreich bei der Bewertung Registerdaten berücksichtigt. Die Berücksichtigung von Registern zusammen mit regelmäßigen Neubewertungen ermöglicht den Zugang zu sicheren Innovationen für Patienten. Im Rahmen dieser Stellungnahme wird die Einfügung von Kriterien und Methoden vorgeschlagen, die beschreiben, wie der höchste Evidenzgrad mit den inhärenten Charakteristiken der nicht medikamentösen therapeutischen Interventionen erreicht werden kann. Beim Fehlen von randomisierten kontrollierten Studien sollte eine angemessene Berücksichtigung von Daten aus alternativen Studienformen stattfinden. Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 5/11

6 Kompetenzbereich Frühe Nutzenbewertung: 5. Frühbewertung von Arzneimitteln unter Bezug: Abschnitt 7.1 der Allgemeinen Methoden, Entwurf für Version 5.0 Der Abschnitt Evidenzbasierte Gesundheitsinformation für Bürgerinnen und Bürger wurde neu aufgenommen. In diesem Abschnitt erläutert das IQWiG sowohl die Zielsetzung als auch die Themenauswahl und das Vorgehen beim Erstellen von Gesundheitsinformationen. Es ist grundsätzlich zu begrüßen, dass das IQWiG die Zielsetzung bei der Erstellung von Gesundheitsinformationen in seinem Methodenpapier angibt. Es fällt jedoch die Diskrepanz zu den tatsächlichen Inhalten von auf. Nach Angaben des Instituts ist das primäre Ziel die verständliche Vermittlung von entscheidungsrelevantem Wissen zu gesundheitlichen Fragen. Das Wissen soll Nutzerinnen und Nutzern in ihrer Autonomie und Kompetenz unterstützten, informiert unter verschiedenen Optionen auszuwählen. Mit diesem Ziel ist die verkürzte Darstellung der Ergebnisse der Bewertungsberichte des IQWiG zur frühen Nutzenbewertung nach 35a SGB V nicht vereinbar. Die Zielsetzung der frühen Nutzenbewertung ist ganz explizit die Schaffung einer Basis für die Festlegung eines Erstattungsbetrags, nicht aber Vor- und Nachteile einer Therapieoption in einem therapeutischen Gesamtkontext darzustellen. In der vereinfachten und verkürzten Darstellung herausgelöst aus dem korrekten Gesamtkontext, kann dies zu einer Fehlinformation von Nutzerinnen und Nutzern führen was der Zielsetzung der Gesundheitsinformationen entgegensteht. Die tatsächlichen Inhalte der Gesundheitsinformationen des IQWiG sind dahingehend zu prüfen, ob sie mit der Zielsetzung und dem gesetzlichen Auftrag des Instituts übereinstimmen. Im Rahmen dieser Stellungnahme wird vorgeschlagen, die Frühbewertung von Arzneimitteln unter zu entfernen, da die dort enthaltenen Informationen die Nutzerinnen und Nutzer nicht bei einer informierten Entscheidung unterstützen können. Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 6/11

7 Kompetenzbereich Biostatistik: 6. Evidenztransfer In Abschnitt finden sich umfangreiche Erläuterungen, wie das Institut die in den zur frühen Nutzenbewertung vorgelegten Unterlagen beschriebenen Effekte unter Berücksichtigung ihrer Ergebnissicherheit bewertet. Dabei stellt sich die Frage, inwieweit die für eine Population verfügbare Evidenz auf andere Populationen übertragen werden kann (Evidenztransfer). Insbesondere in Konstellationen, in denen die Durchführung von Studien aus epidemiologischen, ethischen oder anderen praktischen Gründen nicht realisierbar scheint, stellt sich die Frage, inwieweit ein Evidenztransfer zulässig oder nicht sogar geboten ist. Die EMA hat hierzu für Zulassungsentscheidungen schon einen ersten Bewertungsrahmen vorgelegt, sowohl zu grundsätzlichen Fragen der Extrapolation wie auch zu speziellen Fragen der Extrapolation in pädiatrischen Populationen (Concept paper Extrapolation of efficacy and safety in medicine development und Extrapolation of efficacy and safety in paediatric medicine development ). Das IQWiG verfügt derzeit nicht über einen vergleichbaren, allgemeinen Bewertungsrahmen, muss sich also bei in der Nutzenbewertung vorgelegten Evidenztransfers mit wissenschaftlich wenig befriedigenden ad hoc -Entscheidungen behelfen. Das deckt nicht die Intention des Gesetzgebers, der mit dem Arzneimittelversorgungsstärkungsgesetz vorsieht, dass bei der Bewertung von Kinderarzneimitteln ein Zusatznutzen anerkannt werden kann, wenn die Zulassung aufgrund eines Evidenztransfers ausgesprochen wurde ( 5 AM-NutzenV). Unterabschnitt Evidenztransfer eingeführt werden. In diesem Abschnitt wäre u. a. zu beschreiben: - In welchen Fällen ist eine Extrapolation grundsätzlich notwendig bzw. sinnvoll? - Welche methodischen Anforderungen werden an eine Extrapolation gestellt? - Wie sind die Ergebnisse der Extrapolation im Rahmen des Konzepts der frühen Nutzenbewertung zu interpretieren? Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 7/11

8 Kompetenzbereich Biostatistik: 7. Indirekte Vergleiche Bezug: Abschnitt der Allgemeinen Methoden, Entwurf für Version 5.0 In diesem Abschnitt zu indirekten Vergleichen verlangt das IQWiG eine adäquate Begründung, um auf Methoden für indirekte Vergleiche zurückzugreifen. Des Weiteren werden nach wie vor ausschließlich adjustierte indirekte Vergleiche über adäquate Brückenkomperatoren akzeptiert. Mögliche Methoden sind das Verfahren von Bucher oder das in Abschnitt beschriebene Verfahren zu Netzwerk-Meta-Analysen. Diese Verfahren setzen die ausreichende Ähnlichkeit von Studien und die Homogenität der paarweisen Meta-Analysen voraus. Gerade vor dem Hintergrund der frühen Nutzenbewertung, in der ca. 30% der Verfahren auf indirekte Vergleiche zurückgreifen, wäre es zu begrüßen, eine geeignete Methodik bzgl. der genannten Punkte festzulegen. Die Bewertungspraxis zeigt, dass es bislang kaum möglich ist, die Anforderungen des IQWiG an einen indirekten Vergleich zu erfüllen. Dies dürfte auch auf die unklaren Anforderungen zurückzuführen sein. Im Rahmen dieser Stellungnahme wird vorgeschlagen, in Abschnitt klare Kriterien zu definieren, die festlegen was unter - einer adäquaten Begründung, - adäquaten Brückenkomperatoren und - einer ausreichenden Ähnlichkeit zu verstehen ist. Eine Quantifizierung der Kriterien ist zu bevorzugen. Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 8/11

9 Kompetenzbereich Biostatistik: 8. Subgruppenanalysen Bezug: Abschnitt der Allgemeinen Methoden, Entwurf für Version 5.0 Bei der Überarbeitung des Methodenpapiers (Zusammenführung der Abschnitte zu Subgruppenanalysen) wurde die Diskussion über die Problematik des multiplen Testens vollständig entfernt. Dies ist unverständlich, da diese Problematik häufig auftaucht und eine hohe Relevanz bei der Interpretation biostatistischer Ergebnisse hat. Aufgrund vielfältiger Subgruppenmerkmale ist es durchaus üblich, auf eine hohe Anzahl von Subgruppenanalysen zu kommen. Es ist leicht möglich, dass die Anzahl der Tests auf Effektmodifikation bis zu 500 erreichen kann. Das heißt, bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 5%, wäre dann bereits mit 25 falsch positiven Ergebnissen zu rechnen. Im Rahmen dieser Stellungnahme wird vorgeschlagen, im Abschnitt das Problem des multiplen Testens, wie es bereits im alten Methodenpapier adressiert war, wieder aufzunehmen. Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 9/11

10 Kompetenzbereich Gesundheitsökonomie: 9. Kostendarstellung In diesem Abschnitt erläutert das IQWiG, dass im Rahmen der Nutzenbewertung eines Arzneimittels gemäß 35a SGB V der pharmazeutische Unternehmer u. a. Angaben zu den Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung machen muss. In Abschnitt finden sich jedoch keine methodischen Anmerkungen, wie das Institut die Angaben zu den Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung überprüft. Die Bewertung der Angaben zu den Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung durch das IQWiG weist Inkonsistenzen auf: - Kostendarstellungen in vergleichbaren therapeutischen Situationen werden ungleich bewertet. - Die Bewertungen durch das IQWiG weichen nicht unerheblich vom G-BA in den Beschlüssen ab. Diese Inkonsistenzen sind wissenschaftlich nicht nachvollziehbar. Unterabschnitt Kosten eingeführt werden. In diesem Abschnitt wäre u. a. zu beschreiben, - welche Packungen für eine Kostenkalkulation herangezogen werden, - welche Abzüge vom Apothekenverkaufspreis abgezogen werden, - wann Kostenspannen angesetzt werden, - welche Kostenpositionen saldiert werden, - inwieweit Companion Diagnostics als zusätzliche GKV-Leistung berücksichtigt werden, - welche Sonderregeln für die Kostendarstellung bei Orphan Drugs bestehen. Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 10/11

11 Kompetenzbereich Gesundheitsökonomie: 10. Epidemiologie In diesem Abschnitt erläutert das IQWiG, dass im Rahmen der Nutzenbewertung eines Arzneimittels gemäß 35a SGB V der pharmazeutische Unternehmer u. a. Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, machen muss. In Abschnitt finden sich jedoch keine methodischen Anmerkungen, wie das Institut die Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, überprüft. Die Bewertung der Angaben zur Anzahl der Patientinnen und Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, durch das IQWiG weist Inkonsistenzen auf: - Epidemiologische Darstellungen in vergleichbaren therapeutischen Situationen werden ungleich bewertet. - Die Bewertungen durch das IQWiG weichen nicht unerheblich vom G-BA in den Beschlüssen ab. Diese Inkonsistenzen sind wissenschaftlich nicht nachvollziehbar. Unterabschnitt Epidemiologie eingeführt werden. In diesem Abschnitt wäre u. a. zu beschreiben, - wie das IQWiG die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers zur Epidemiologie überprüft, - in welchem Verhältnis unterschiedliche Quellen stehen, - welche Bedeutung frühere Beschlüsse in derselben Indikation haben, - wie Unsicherheiten methodisch ausgewiesen werden. Ecker + Ecker GmbH 27. Januar 2017 Ecker + Ecker GmbH, Warburgstr. 50, Hamburg, Seite 11/11