Creme Homogene, weiche Substanz mit cremiger Konsistenz von heller bis weißer Farbe.

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1 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Ovestin Creme 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jedes Gramm Creme enthält 1 mg Estriol. Sonstige Bestandteile: 36,7 mg Cetylalkohol und 88,4 mg Stearylalkohol pro Gramm. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM Creme Homogene, weiche Substanz mit cremiger Konsistenz von heller bis weißer Farbe. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Hormonersatztherapie (HRT) zur lokalen Behandlung von vaginalen Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause. Prä- und postoperative Behandlung postmenopausaler Frauen vor vaginalen Operationen. Diagnostisches Hilfsmittel bei unklarem atrophischen Zervixabstrich. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Hormonersatztherapie (HRT) zur lokalen Behandlung von vaginalen Estrogenmangelsymptomen: Zur Einleitung und Fortsetzung der Behandlung postmenopausaler Beschwerden sollte die niedrigste wirksame Dosis so kurz wie möglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). In den ersten 2-3 Wochen eine Anwendung pro Tag, danach ist auf eine Erhaltungsdosis von zweimal pro Woche überzugehen. Die Behandlung ist alle 2-3 Monate für die Zeit von 4 Wochen zu unterbrechen, um die Notwendigkeit einer weiteren Therapie festzustellen. Als prä- und postoperative Behandlung postmenopausaler Frauen vor vaginalen Operationen: Eine Anwendung pro Tag in den 2 Wochen vor der Operation; eine Anwendung zweimal pro Woche in den 2 Wochen nach der Operation. Als diagnostisches Hilfsmittel bei unklarem atrophischen Zervixabstrich: Eine Anwendung jeden zweiten Tag in der Woche vor dem nächsten Abstrich. Ovestin Creme wird intravaginal mittels kalibriertem Applikator vor der Nachtruhe angewendet. Eine Anwendung (Applikatorfüllung bis zur Ringmarkierung) enthält 0,5 g Ovestin Creme; dies entspricht 0,5 mg Estriol. Anwendungshinweise für die Patientin 1

2 1. Entfernen Sie den Verschluss von der Tube, drehen Sie ihn um und öffnen Sie mit Hilfe der Spitze die Tube. 2. Schrauben Sie das Ende des Applikators auf die Tube. 3. Füllen Sie den Applikator durch Zusammendrücken der Tube mit Creme, bis der Kolben ansteht. 4. Entfernen Sie den Applikator von der Tube und verschließen Sie diese. 5. Für die Applikation der Creme legen Sie sich nieder und führen den Applikator tief in die Scheide ein. 6. Drücken Sie den Kolben langsam bis an sein Ende bis der Applikator leer ist. Nach Verwendung ziehen Sie den Kolben aus dem Applikator heraus und waschen Sie Kolben und Applikator mit warmem Seifenwasser. Verwenden Sie keine Reinigungsmittel. Spülen Sie sorgfältig mit klarem Wasser nach. GEBEN SIE DEN APPLIKATOR NICHT IN HEISSES ODER KOCHENDES WASSER. Wird eine Dosis vergessen, sollte sie so schnell wie möglich nachträglich angewendet werden, es sei denn, dies wird erst am Tag der nächsten Dosis bemerkt. In diesem Fall sollte die Dosis ausgelassen und das übliche Dosierungsschema fortgesetzt werden. Es dürfen niemals zwei Dosen am selben Tag verabreicht werden. Frauen, die keine HRT nehmen oder Frauen, die von einem kontinuierlich kombinierten HRT Produkt umsteigen, können jederzeit mit der Ovestin Behandlung beginnen. Frauen, die von einem zyklischen HRT Produkt umsteigen, sollten mit der Ovestin Behandlung eine Woche nach Beendigung des Zyklus beginnen. 2

3 Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Ovestin Creme bei Kindern und Jugendlichen. Die zusätzliche sequentielle Gabe von Gestagen zur Vermeidung der Stimulation des Endometriums ist nicht erforderlich, wenn die tägliche Dosis von 0,5 mg Estriol nicht überschritten (eine Applikatorfüllung) und diese maximale Dosis nicht länger als einige Wochen verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.4). 4.3 Gegenanzeigen Bestehender oder früherer Brustkrebs oder der Verdacht auf Brustkrebs Bekannte oder vermutete estrogenabhängige maligne Tumore (z. B. Endometriumkarzinom) Vaginale Blutungen unbekannter Herkunft Unbehandelte Endometriumhyperplasie Frühere idiopathische oder akute venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) Angeborene oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen, wie APC-Resistenz, Antithrombin-III-Mangel, Protein C- und Protein S-Mangel, Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipidantikörper (Antikardiolipidantikörper, Lupus antikoagulans) Aktive oder rezente arterielle thromboembolische Erkrankungen (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt Akute Lebererkrankungen oder Lebererkrankungen in der Anamnese, falls die Leberfunktionswerte nicht im Normalbereich liegen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Porphyrie 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Bei der Behandlung postmenopausaler Beschwerden sollte eine HRT nur für Beschwerden eingesetzt werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. In jedem Fall sollte zumindest einmal pro Jahr eine genaue Risiko/Nutzenabwägung erfolgen und mit der HRT nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko überwiegt. Ärztliche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer HRT ist eine komplette persönliche und Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an dieser Anamnese sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, deren Häufigkeit und Art individuell auf die Frau abgestimmt werden sollen. Die Frauen sollten darüber informiert werden, welche Veränderungen ihrer Brüste sie ihrem Arzt mitteilen müssen (siehe den unten angeführten Abschnitt Brustkrebs ). Untersuchungen einschließlich Mammographien sollten nach den derzeit üblichen Untersuchungsmethoden durchgeführt und den individuellen Bedürfnissen angepasst werden. Klinische Zustände, die eine Überwachung erfordern Wenn einer der folgenden klinischen Zustände auftritt, früher aufgetreten ist und/oder sich im Verlauf einer Schwangerschaft oder früheren Hormonbehandlung verschlechtert hat, sollte die Patientin genau überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass folgende Zustände während der Behandlung mit Ovestin wieder auftreten oder sich verschlechtern können: - Leiomyom (Uterusmyome) oder Endometriose 3

4 - Thromboembolische Prozesse in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten) - Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Brustkrebsfälle in der Verwandtschaft ersten Grades - Hypertonie - Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom) - Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung - Cholelithiasis - Migräne oder (starke) Kopfschmerzen - Systemischer Lupus erythematodes - Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten) - Epilepsie - Asthma - Otosklerose Gründe zum sofortigen Abbruch der Behandlung: Die Behandlung sollte im Fall einer Gegenanzeige und bei folgenden Situationen abgebrochen werden: Gelbsucht oder pathologische Veränderung der Leberfunktion Signifikanter Anstieg des Blutdrucks Erstmaliges Auftreten von migräneartigem Kopfschmerz Schwangerschaft Endometriumhyperplasie Das Risiko für Endometriumhyperplasie und karzinome ist bei längerfristiger Estrogenmonotherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.8.). Für eine vaginale Estriolmonotherapie liegen diesbezüglich keine eindeutigen Belege vor. Um eine Stimulation des Endometriums zu verhindern, soll die tägliche Dosis eine Anwendung (0,5 mg Estriol) nicht überschreiten bzw. diese maximale Dosis nicht länger als 2-3 Wochen angewendet werden. Vaginale Blutungen während der Behandlung müssen immer abgeklärt werden. Zum Ausschluss einer malignen Erkrankung kann eine Endometriumbiopsie erforderlich sein. Die Patientin muss beim Auftreten vaginaler Blutungen den Arzt aufsuchen. Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu prämalignen oder malignen Transformationen residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Fällen, in denen aufgrund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und eine residuale Endometriose vorliegt, in Betracht gezogen werden, ein Gestagen zusätzlich zur Estrogenersatztherapie zu geben. Brustkrebs Eine randomisierte, plazebokontrollierte Studie, die Women s Health Initiative (WHI), und epidemiologische Studien einschließlich der Million Women Study (MWS) haben über ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen berichtet, die über mehrere Jahre Estrogen, Estrogen/Gestagenkombinationen oder Tibolon zur Hormonersatztherapie nehmen (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Hormonersatztherapien kommt es nach einigen Anwendungsjahren zu einem erhöhten Risiko, das mit der Anwendungsdauer steigt, jedoch nach Absetzen der Behandlung nach einigen (maximal fünf) Jahren wieder auf Normalwerte sinkt. In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E 2 ) bei Kombination mit einem Gestagen sequentiell oder kontinuierlich unabhängig von der Gestagenart höher. Das Risiko war unabhängig von der Verabreichungsform gleich groß. Die WHI Studie zeigte, dass kontinuierlich kombiniertes konjugiertes equines Estrogen plus Medroxyprogesteronazetat (CEE + MPA) Brustkrebs mit etwas 4

5 größeren Knoten verursacht und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen aufweist als ein Plazebo. Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, kann zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie führen, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebs-Diagnostik auswirken kann. Venöse Thromboembolie Die HRT wird mit einem höheren relativen Risiko, eine venöse Thromboembolie (VTE), d. h. eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, zu entwickeln, in Zusammenhang gebracht. Eine randomisierte kontrollierte Studie und epidemiologische Studien haben ein 2-3 Mal höheres Risiko für Anwenderinnen im Vergleich zu Nichtanwenderinnen festgestellt. Die Anzahl der VTE Fälle bei Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren wird auf etwa 3 pro 1000 Frauen im Alter von Jahren und 8 pro 1000 Frauen im Alter von Jahren geschätzt. Es wird geschätzt, dass bei gesunden Frauen, die 5 Jahre lang eine HRT anwenden, zusätzlich 2 bis 6 VTE Fälle (Durchschnittswert = 4) pro 1000 Frauen im Alter von Jahren und 5 bis 15 VTE Fälle (Durchschnittswert = 9) pro 1000 Frauen im Alter von Jahren auftreten. Im ersten Jahr der HRT Behandlung ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später. Ovestin war nicht in diese Studien eingeschlossen. Da es keine entsprechenden Daten gibt, ist es nicht bekannt, ob Ovestin ein gleich hohes Risiko birgt. Allgemein anerkannte Risikofaktoren für VTE sind eine entsprechende persönliche oder Familienanamnese, erhebliches Übergewicht (Body Mass Index >30 kg/m 2 ) und systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es gibt keine eindeutige Meinung zur Rolle von Krampfadern bei VTE. Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko noch verstärken. Bei thromboembolischen Prozessen oder wiederkehrendem spontanen Abort in der persönlichen oder Familienanamnese sollte eine genaue Untersuchung erfolgen, um eine thrombophile Prädisposition auszuschließen. Bis eine genaue Beurteilung der thrombophilen Faktoren vorliegt oder eine Behandlung mit Antikoagulantien erfolgt, gilt eine HRT bei solchen Patientinnen als kontraindiziert. Bei Frauen unter Antikoagulantienbehandlung muss das Nutzen/Risikoverhältnis einer HRT sorgfältig abgewogen werden. Das Risiko einer VTE kann bei längerer Immobilisierung, schweren Traumen oder großen Operationen kurzfristig erhöht sein. Wie bei allen postoperativen Patienten sollten gewissenhafte Prophylaxemaßnahmen zur Vermeidung einer VTE nach Operationen getroffen werden. Falls es nach elektiven Operationen, vor allem bei Bauch- oder orthopädischen Operationen der unteren Extremitäten, zu einer längeren Immobilisierung kommt, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der HRT vier bis sechs Wochen vor der Operation möglich ist. Diese Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist. Wird Ovestin in der Indikation prä- und postoperative Behandlung postmenopausaler Frauen vor vaginalen Operationen eingesetzt, ist eine Thromboseprophylaxe in Erwägung zu ziehen. Wenn nach Beginn der Behandlung mit Ovestin eine VTE auftritt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Patientinnen sollten sofort ihren Arzt kontaktieren, wenn sie thromboembolische Symptome an sich bemerken (z. B. schmerzhaftes Anschwellen eines Beines, plötzlich auftretende Schmerzen im Brustkorb, Dyspnoe). Koronare Herzerkrankung In randomisierten, kontrollierten Studien gibt es keinen Hinweis, dass die Behandlung mit kontinuierlich kombinierten konjugierten Estrogenen plus Medroxyprogesteronazetat (MPA) kardiovaskuläre Vorteile bringt. Zwei große klinische Studien (WHI und 5

6 HERS, d. h. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) zeigten, dass es im ersten Jahr der Anwendung möglicherweise zu mehr kardiovaskulären Erkrankungen kommt und keinerlei Nutzen bringt. Für andere HRT Produkte liegen nur wenige Daten aus randomisierten kontrollierten Studien, welche die Wirkung auf kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersuchen, vor. Aus diesem Grund kann nicht festgestellt werden, ob sich diese Ergebnisse auch auf andere HRT Produkte beziehen. Schlaganfall In einer großen randomisierten klinischen Studie (WHI-Studie) wurde als Nebenwirkung festgestellt, dass für gesunde Frauen während der Behandlung mit kontinuierlich kombinierten konjugierten Estrogenen plus MPA ein erhöhtes Risiko für ischämischen Insult besteht. Für Frauen ohne HRT wird die Zahl der Schlaganfälle über einen Zeitraum von 5 Jahren auf etwa 3 pro 1000 Frauen im Alter von Jahren und 11 pro 1000 Frauen im Alter von Jahren geschätzt. Für Frauen, die 5 Jahre lang konjugierte Estrogene plus MPA verwenden, wird die Zahl der zusätzlichen Fälle auf 0 bis 3 (Durchschnittswert = 1) pro 1000 Anwenderinnen im Alter von Jahren und auf 1 bis 9 (Durchschnittswert = 4) pro 1000 Anwenderinnen im Alter von Jahren geschätzt. Es ist nicht bekannt, ob sich das erhöhte Risiko auch auf andere HRT Produkte bezieht. Ovarialkarzinom Die Langzeitanwendung (mindestens 5-10 Jahre) von reinen Estrogenprodukten bei hysterektomierten Frauen wird in einigen epidemiologischen Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinomrisiko in Zusammenhang gebracht. Es ist nicht bekannt, ob die Langzeitanwendung kombinierter HRT Produkte oder niedrigdosierter Estrogene (wie Ovestin) ein anderes Risiko aufweist als reine Estrogenprodukte. Andere pathologische Veränderungen Estrogene können zu Flüssigkeitsretention führen. Aus diesem Grund müssen Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz müssen genau beobachtet werden, da angenommen wird, dass die zirkulierenden, aktiven Bestandteile von Ovestin erhöht sein können. Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyceridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde. Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jod (PBI), des T4-Spiegels (Säulenoder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das sexualhormonbindende Globulin (sex hormone binding globulin/shbg), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin). Es gibt keinen schlüssigen Beweis für die Verbesserung der Gehirnleistung. Es gibt einige Hinweise aus der WHI Studie, dass bei Frauen, die im Alter von mehr als 65 Jahren mit einer kontinuierlich kombinierten CEE plus MPA beginnen, ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Demenz besteht. Es ist unbekannt, ob diese 6

7 Ergebnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen oder andere HRT Produkte gelten. Ovestin Creme enthält Cetyl- und Stearylalkohol. Das kann lokale Hautreaktionen (z. B. Kontaktdermatitis) hervorrufen. Bei Infektionen der Vagina wird eine begleitende spezifische Behandlung empfohlen. Ovestin ist kein Kontrazeptivum. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Aus der täglichen Praxis sind keine Wechselwirkungen zwischen Ovestin und anderen Arzneimitteln bekannt. Die folgenden Wechselwirkungen wurden bei Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva beschrieben und könnten auch für Ovestin relevant sein. Der Metabolismus von Estrogenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen beschleunigt werden, die arzneimittelmetabolisierende Enzyme, vor allem Cytochrom P450 Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Hydantoine, Barbiturate, Carbamazepin), Antiinfektiva (z. B. Griseofulvin, Rifamycine, die antiretroviralen Mittel Nevirapin und Efavirenz) und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten (Hypericum perforatum). Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als potente Inhibitoren bekannt, entwickeln allerdings enzyminduzierende Eigenschaften, wenn sie gemeinsam mit Steroidhormonen verabreicht werden. Klinisch gesehen kann ein erhöhter Estrogenstoffwechsel die Wirksamkeit von Ovestin herabsetzen und das Blutungsmuster verändern. Estriol kann möglicherweise die pharmakologischen Effekte von Kortikosteroiden, Succinylcholin, Theophyllinen und Troleandomycin steigern. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Ovestin darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Wenn es während der Behandlung mit Ovestin zu einer Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden. Die meisten epidemiologischen Studien zeigen keine teratogenen oder toxischen Wirkungen auf den Feten. Ovestin darf während der Stillperiode nicht verwendet werden. Estriol geht in die Muttermilch über und kann die Milchproduktion verringern. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Soweit bekannt ist hat Ovestin keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Aus der Literatur und Überwachung der Arzneimittelsicherheit sind folgende Nebenwirkungen bekannt: Systemorganklasse Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Nebenwirkungen* Übelkeit und andere gastrointestinale 7

8 Beschwerden Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gefäßerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse *MedDRA Version 9.1 Beinkrämpfe, schwere Beine Erhöhung des Blutdrucks Irritationen an der Applikationsstelle und Pruritus, Ödeme mit vorübergehender Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Migräne Brustspannen und Brustschmerzen, Fluor, Schmierblutungen, zervikale Hypersekretion, Uterusblutungen Diese Nebenwirkungen sind üblicherweise vorübergehend, können aber auf eine zu hohe Dosierung hinweisen. Im Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagenbehandlung wurde von folgenden anderen Nebenwirkungen berichtet. Gutartige und bösartige estrogenabhängige Neoplasmen, z. B. Endometriumkarzinom und Brustkrebs. Für weitere Informationen siehe die Abschnitte 4.3 und 4.4. Venöse Thromboembolien, d. h. tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombosen und Lungenembolien, sind bei HRT Anwenderinnen häufiger als bei Nichtanwenderinnen. Für weitere Informationen siehe die Abschnitte 4.3 und 4.4. Myokardinfarkt und Schlaganfall Erkrankungen der Gallenblase Hauterkrankungen und subdermale Erkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Purpura Möglicherweise Demenz (siehe Abschnitt 4.4) Brustkrebs Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten plazebokontrollierten Studie, der Women's Health Initiative (WHI), steigt bei Frauen, die aktuell eine HRT erhalten oder vor kurzem eine HRT erhalten haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an. Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in über 80% der Fälle die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95% KI 1,21-1,49) bzw. 1,30 (95% KI 1,21-1,40) ähnlich. Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt. In der MWS wurde berichtet, dass im Vergleich zu Nichtanwenderinnen die Verwendung verschiedener Arten kombinierter Estrogen-Gestagen-HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95% KI 1,88-2,12) als die Verwendung von Estrogenen allein (RR = 1,30; 95% KI 1,21-1,40) oder die Verwendung von Tibolon (RR =1,45; 95% KI 1,25-1,68). 8

9 In der WHI-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95% KI 1,01-1,54) nach 5,6jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für alle Anwenderinnen gegenüber Plazebo angegeben. Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS und der WHI-Studie, sind nachfolgend dargestellt: In der MWS wurde basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern geschätzt, dass bei ca. 32 von 1000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 64. Lebensjahr Brustkrebs diagnostiziert wird. unter 1000 Frauen, die aktuell eine HRT erhalten oder vor kurzem erhalten haben, sich folgende Anzahl zusätzlicher Fälle im entsprechenden Zeitraum ergibt: - Für Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie zwischen 0 und 3 (bester Schätzwert = 1,5) bei 5jähriger Anwendung zwischen 3 und 7 (bester Schätzwert = 5) bei 10jähriger Anwendung - Für Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT zwischen 5 und 7 (bester Schätzwert = 6) bei 5jähriger Anwendung zwischen 18 und 20 (bester Schätzwert = 19) bei 10jähriger Anwendung Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen- Gestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs pro Frauenjahre auf. Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass unter 1000 Frauen in der Plazebogruppe ungefähr 16 Fälle von invasivem Brustkrebs in 5 Jahren diagnostiziert werden. unter 1000 Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) erhalten haben, die Zahl der zusätzlichen Fälle zwischen 0 und 9 (bester Schätzwert = 4) bei 5jähriger Anwendung liegt. Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im wesentlichen ähnlich wie bei Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.4). Endometriumkarzinom Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer der Estrogenmonotherapie an. Nach den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoabschätzung, dass bei 5 von 1000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen dem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und Estrogendosis erhöht sich dieser Anstieg des Endometriumkarzinomrisikos bei Anwenderinnen einer Estrogenmonotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nichtanwenderinnen. 4.9 Überdosierung Eine Überdosierung mit Ovestin nach vaginaler Verabreichung ist unwahrscheinlich. Werden jedoch große Mengen eingenommen, kann es zu Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfen, Blähungen und bei Frauen zu Entzugsblutungen kommen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Falls notwendig, kann eine symptomatische Behandlung erfolgen. 9

10 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: natürliche und halbsynthetische Estrogene, rein ATC-Code: G03CA04 Der Wirkstoff, synthetisches Estriol, ist chemisch und biologisch mit dem humanen Estriol identisch. Es ersetzt den Estrogenverlust bei menopausalen Frauen und lindert menopausale Beschwerden. Estriol ist besonders wirksam bei der Behandlung urogenitaler Symptome. Im Fall einer Atrophie des unteren Urogenitaltraktes bewirkt Estriol die Normalisierung des urogenitalen Epithels und stellt die normale Mikroflora und den physiologischen ph Wert in der Vagina wieder her. Als Folge wird die Widerstandskraft der urogenitalen Epithelzellen gegen Infektionen und Entzündungen erhöht und Beschwerden in der Vagina wie Dyspareunie, Trockenheit, Juckreiz, vaginale und Harninfektionen, Miktionsprobleme und leichte Formen der Harninkontinenz vermindert. Information zu klinischen Studien Eine Linderung der menopausalen Beschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erzielt. Vaginale Blutungen nach der Behandlung mit Ovestin sind sehr selten aufgetreten. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die intravaginale Anwendung von Estriol gewährleistet eine optimale lokale Verfügbarkeit. Estriol wird in den gesamten Kreislauf absorbiert. Dies zeigt der rasche Anstieg der Estriolspiegel im Plasma. Die Spitzenwerte im Plasma werden 1-2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Nach vaginaler Applikation von 0,5 mg Estriol beträgt C max etwa 100 pg/ml, C min etwa 25 pg/ml und C average etwa 70 pg/ml. Nach dreiwöchiger täglicher vaginaler Applikation von 0,5 mg Estriol ist C average auf 40 pg/ml gesunken. Beinahe das gesamte Estriol (90%) wird im Plasma an Albumin gebunden, und im Gegensatz zu anderen Estrogenen kommt es zu fast keiner Bindung von Estriol an das sexualhormonbindende Globulin. Der Stoffwechsel von Estriol besteht hauptsächlich aus Konjugation und Dekonjugation während der enterohepatischen Zirkulation. Estriol ist ein metabolisches Endprodukt und wird in konjugierter Form hauptsächlich über den Harn ausgeschieden. Nur ein geringer Teil ( 2%) wird, hauptsächlich als unkonjugiertes Estriol, über die Faeces ausgeschieden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Octyldodecanol Cetylpalmitat Glycerol Cetylalkohol Stearylalkohol Polysorbat 60 10

11 Sorbitanstearat Milchsäure Chlorhexidindihydrochlorid Natriumhydroxid destilliertes Wasser 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 o C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Ovestin Creme ist in zusammendrückbare Aluminiumtuben zu 15, 30 oder 50 Gramm gefüllt. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Die Tuben sind mit einem Polyäthylenschraubverschluss versehen. Der Applikator besteht aus einem Styren-Akrylonitril-Zylinder und einem Polyäthylenkolben. Jede Tube ist mit einem Applikator in einem Überkarton verpackt. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7. INHABER DER ZULASSUNG N.V. Organon Kloosterstraat AB Oss Niederlande 8. ZULASSUNGSNUMMER DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 16. Jänner 1984/27. April STAND DER INFORMATION 08/2009 REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT Rezept- und apothekenpflichtig 11