und individuell behandeln

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1 Behandlungsoptionen bei Patienten mit aktiver Multipler Sklerose: Mit monoklonalen Antikörpern frühzeit Behandlungsoptionen bei Patienten mit aktiver Multipler Sklerose Mit monoklonalen Antikörpern frühzeitig, wirksam und individuell behandeln Dresden/Ismaning (18. Mai 2017) In den vergangenen 20 Jahren ist die Zahl der Präparate zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) stetig gewachsen. Für ein günstiges Outcome sind ein früher Therapiebeginn sowie eine rechtzeitige Anpassung der Behandlung bei unzureichend kontrollierter Krankheitsaktivität entscheidend, wie Experten bei einem Pressegespräch* im Universitätsklinikum Dresden erörterten [1]. Optionen zur Behandlung der aktiven MS stehen etwa mit den Antikörpern Daclizumab (Zinbryta ) und Natalizumab (Tysabri ) zur Verfügung [2, 3]. Die Freiheit von Krankheitsaktivität nach klinischen und radiologischen Kriterien ist ein realistisches und unter Praxisbedingungen erreichbares Therapieziel geworden [4, 5]. Daclizumab ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) [2], Natalizumab zur Therapie von Patienten mit hochaktiver schubförmig remittierender MS (RRMS) unter Vortherapie sowie bei Patienten mit rasch fortschreitendem Krankheitsverlauf [3]. Daclizumab wirkt selektiv gegen die T-Zell-vermittelte Immunantwort über die Blockade der α-untereinheit des hochaffinen Interleukin-2-Rezeptors (CD25) [6]. Die immunmodulatorischen Effekte sind nach Absetzen reversibel. Studiendaten zeigten eine überlegene Wirksamkeit von Daclizumab im Vergleich zu Interferon beta-1a (i. m.), berichtete Prof. Dr. Tjalf Ziemssen, Dresden [1,2,7-9]. Daclizumab im Head-to-Head-Vergleich 1 / 15

2 Daclizumab wurde im Rahmen eines umfangreichen Studienprogramms mit mehr als Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS) und einer Gesamtexpositionszeit von mehr als Patientenjahren untersucht [9]. In SELECT, einer einjährigen randomisierten Doppelblindstudie mit Daclizumab im Vergleich zu Placebo, reduzierte Daclizumab in der zugelassenen Dosis von 150 mg signifikant die jährliche Schubrate (ARR) um 54 Prozent versus Placebo (p < 0,0001) und die Wahrscheinlichkeit einer anhaltenden Behinderungsprogression (bestätigt nach 24 Wochen) um 76 Prozent (p = 0,0037) [8]. In der direkten Vergleichsstudie DECIDE, einer doppelblinden, 1:1 randomisierten Phase-III-Studie über eine Dauer von zwei bis drei Jahren, war die ARR bis zu 144 Wochen unter Daclizumab versus Interferon beta-1a (i. m.) signifikant um 45 Prozent reduziert (p < 0,0001) [1]. Daclizumab reduzierte die Wahrscheinlichkeit einer anhaltenden Behinderungsprogression ebenso signifikant (bestätigt nach 24 Wochen) gegenüber Interferon beta-1a (i. m.) um 27 Prozent (p = 0,033). Daclizumab verringerte in SELECT und DECIDE auch die kernspintomografisch detektierbare Krankheitsaktivität in allen untersuchten Parametern, so Ziemssen. Die Daten sprechen zudem für eine anhaltende Wirksamkeit von Daclizumab. Unter kontinuierlicher Behandlung mit Daclizumab blieb die ARR auf niedrigem Niveau stabil (ARR: 0,2 0,16); nach einem Wechsel von Interferon beta-1a (i. m.) auf Daclizumab verringerte sie sich (ARR: 0,32 0,15), wie die offene Extensionsstudie EXTEND zeigte. Auch erwiesen sich das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Daclizumab über bis zu fünf Jahre als stabil [1, 7]. Es sind keine umfangreichen Untersuchungen oder eine Überwachung des Patienten im Rahmen der Erstapplikation erforderlich", kommentierte Ziemssen das Therapiemanagement im Praxisalltag. Im Alltag zeichnet sich der Einsatz von Daclizumab durch ein gut handhabbares Therapiemanagement aus. Daclizumab bietet Ärzten eine neue Therapieoption, die dazu beitragen kann, noch individueller auf die Bedürfnisse der Patienten mit RMS einzugehen. Die einmal monatliche 2 / 15

3 subkutane Selbstinjektion mittels Fertigspritze kommt vor allem Patienten entgegen, die aktiv im Leben stehen, so Ziemssen. Natalizumab bewährte Therapieoption bei hochaktiver MS Natalizumab (Tysabri ) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv die α-4-untereinheit humaner Integrine auf Leukozyten (mit Ausnahme von Neutrophilen) blockiert [3]. Natalizumab ist seit dem Jahr 2006 als Therapieoption für Patienten mit aktiver, schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) verfügbar und wurde weltweit bei mehr als Patienten angewendet [10]. Auch nach über zehn Jahren ist der Stellenwert von Natalizumab nach wie vor hoch, erklärte PD Dr. Björn Tackenberg, Marburg. In der Zulassungsstudie AFFIRM zeigte der Antikörper im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate (68 Prozent) sowie der Behinderungsprogression (54 Prozent) und der Zahl der Gd+-Läsionen (92 Prozent, p < 0,001) [11]. Eine Freiheit von Krankheitsaktivität wurde über zwei Jahre von 37 Prozent der mit Natalizumab behandelten Patienten erreicht, im zweiten Behandlungsjahr von 68 Prozent [4]. Zudem belegen Daten der offenen Langzeitstudie STRATA, dass die frühe Behandlung mit Natalizumab langfristig mit einem besseren Krankheitsverlauf hinsichtlich der EDSS-Progression und -Verbesserung nach 24 Wochen mit einem besseren Outcome im Vergleich zu Patienten, die zuvor ein Placebo erhalten hatten, verbunden ist [12]. Neu veröffentlichte Daten aus dem Beobachtungsprogramm TOP (TYSABRI Observational Program) bestätigten die Wirksamkeit von 3 / 15

4 Natalizumab und zeigten, dass eine frühzeitig im Krankheitsverlauf erfolgende Therapie zu besseren klinischen Resultaten führt. Über drei Jahre betrachtet war die Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung der Behinderung signifikant höher bei Patienten, die innerhalb eines Jahres nach Einsetzen der MS-Symptomatik mit Natalizumab behandelt wurden (49,3 Prozent), als bei denjenigen Patienten, deren Therapie zwischen ein und fünf Jahre (38,1 Prozent) bzw. mehr als fünf Jahre (26,3 Prozent) nach Einsetzen der Symptome begonnen wurde. In allen drei Patientenkohorten kam es unter Natalizumab außerdem zu einer signifikanten Reduktion der jährlichen Schubrate, jeweils bezogen auf den Baseline-Wert [13]. Update des Natalizumab-Risikomanagements Das progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)-Risikomanagement ist nach wie vor ein grundlegendes Thema im Zusammenhang mit Natalizumab. Zur Ermittlung des Risikoniveaus einer Behandlung sind der JCV-Antikörperindex und MRT-Untersuchungen hilfreich, so Tackenberg. Zur Minimierung des PML-Risikos hat die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) ihre Empfehlungen aktualisiert [14]: Patienten mit einem JCV-Antikörperindex über 1,5 gelten als Patienten mit hohem Risiko und sollten die Behandlung mit Natalizumab nach zwei Jahren nur fortsetzen, wenn ein 4 / 15

5 positives Nutzen-Risiko-Verhältnis vorliegt und der Patient erneut über das erhöhte PML-Risiko aufgeklärt wurde. Für sie wird eine engmaschige Erweiterung des MRT-Monitorings alle drei bis sechs Monate mit einem vereinfachten Protokoll empfohlen, um eine potenzielle PML möglichst früh, in einem asymptomatischen Stadium zu erkennen und somit die Regenerationschancen zu optimieren. Wird ein JCV-Index von 0,9 oder geringer gemessen, gilt ein geringeres PML Risiko. In diesem Fall wird die regelmäßige Wiederholung des Tests empfohlen, um rechtzeitig einen möglichen Anstieg des Indexwertes über 1,5 zu detektieren. Bei einem negativen JCV-Antikörperstatus sollte der Test zur Kontrolle ebenfalls halbjährlich wiederholt werden. Nun können Behandler das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis noch differenzierter abwägen, so Tackenberg. Denn eine Therapiedauer von zwei Jahren bedeutet nicht, dass die Behandlung abgebrochen werden muss. Solange der Nutzen die Risiken überwiegt, bleibt Natalizumab eine geeignete Behandlungsoption. 5 / 15

6 Über Zinbryta Zinbryta (Daclizumab) ist ein neues Arzneimittel, das für die Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (RMS) bei erwachsenen Patienten zugelassen ist. Der humanisierte monoklonale Antikörper bindet selektiv an die α-untereinheit (CD25) des hochaffinen Interleukin- 2-Rezeptors. Dieser wird in hohem Maße von T-Zellen exprimiert. Daclizumab entfaltet seine Wirkung zum einen durch eine Verringerung der Zahl aktivierter T-Zellen, zum anderen durch die Proliferation der CD56bright-natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die beide an der Regulation des Immunsystems beteiligt sind. Zinbryta wurde gemeinsam von Biogen und AbbVie entwickelt. Über Tysabri Tysabri (Natalizumab) ist in 77 Ländern zugelassen. Die Behandlung von RRMS-Patienten konnte durch Tysabri deutlich verbessert werden [3]. Tysabri konnte 6 / 15

7 in einer Untersuchung von Polman und Kollegen das Aufflammen der Krankheit reduzieren und das Fortschreiten von Behinderungen aufhalten [11]. Den Daten der Phase-III-Studie AFFIRM zufolge, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, führte eine Behandlung mit Tysabri nach zwei Jahren zu einer relativen Verringerung der jährlichen Schubrate von 68 Prozent (p < 0,001) nach einem Jahr im Vergleich zu einer Placebobehandlung und verringerte das relative Risiko der Behinderungsprogression um 42 bis 54 Prozent (p < 0,001) nach zwei Jahren. Die Behandlung mit Tysabri war insbesondere bei immunsuppressiv vorbehandelten und Anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten und bei Anwendung über 24 Monate mit einem erhöhten Risiko einer progressiven, multifokalen Leukenzephalopathie (PML) assoziiert. Hierbei handelt es sich um eine durch das JC-Virus hervorgerufene opportunistische Infektion des Gehirns, die zum 7 / 15

8 Tode führen oder erhebliche Behinderungen nach sich ziehen kann, wenn sie nicht frühzeitig entdeckt und behandelt wird. Ein erhöhtes PML-Risiko liegt zudem vor, wenn alle der drei folgenden Kriterien zutreffen: Natalizumab-Therapiedauer > 24 Monate, nicht immunsuppressiv vorbehandelt und positiver JCV-Antikörperindex > 1,5. Zu sonstigen bedeutenden unerwünschten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Verlauf der Tysabri - Therapie beobachtet wurden, zählen allergische Reaktionen (z. B. Anaphylaxie) und Infektionen, einschließlich opportunistischer und anderer atypischer Infektionen. In der Postmarketing-Phase wurden bei mit Tysabri behandelten Patienten schwere Leberschädigungen, erhöhte Leberenzymwerte, Anämie und hämolytische Anämie, Immunogenität, Hyperbilirubinämie sowie Wirkungen auf Labortests beobachtet [3]. Zu den häufigen unerwünschten Nebenwirkungen, die bei mit Tysabri behandelten MS-Patienten auftraten, gehörten Kopfschmerz, 8 / 15

9 Schwindelgefühl, Erbrechen, Übelkeit, Rigor, Fieber, Arthralgie, Fatigue, Harnwegsinfektion, Nasopharyngitis sowie Urtikaria. - Weitere Informationen über Tysabri erhalten Sie unter Über Multiple Sklerose Multiple Sklerose ist eine chronisch fortschreitende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) mit unterschiedlichen Verlaufsformen. Dabei zerstören körpereigene Immunzellen die Schutzschicht der Nervenfasern (Myelinscheide). Die Folgen reichen von körperlichen Behinderungen über Fatigue bis hin zu kognitiven Beeinträchtigungen. 9 / 15

10 Schätzungen zufolge sind weltweit circa 2,5 Millionen Menschen an MS erkrankt. 85 Prozent der Betroffenen leiden unter schubförmig remittierender MS (RRMS). Diese Form der Erkrankung ist gekennzeichnet durch klar definierte Schübe, gefolgt von Zeiten der partiellen oder gar vollständigen Remission. In Deutschland leben nach aktuellen Hochrechnungen der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) circa MS-Erkrankte. Über die Biogen GmbH Biogen nutzt innovative Erkenntnisse aus Wissenschaft und Medizin für die Erforschung, Entwicklung und Vermarktung von Arzneimitteln zur 10 / 15

11 Behandlung der Multiplen Sklerose, neurodegenerativer Erkrankungen sowie seltener und genetischer Erkrankungen. Gegründet im Jahr 1978 ist Biogen das älteste unabhängige Biotechnologie-Unternehmen der Welt. Patienten können weltweit von führenden Original-Biologika zur Behandlung der Multiplen Sklerose und der Hämophilie sowie von Biosimilars zur Therapie immunologischer Erkrankungen profitieren. Seit 1997 ist das Unternehmen mit einer Niederlassung in Deutschland vertreten. Die Biogen GmbH in Ismaning vertreibt innovative Medikamente zur Behandlung der Multiplen Sklerose, der Psoriasis sowie Biosimilars. 11 / 15

12 - Für weitere Informationen besuchen Sie Anmerkung - * Pressekonferenz: Aktive MS frühzeitig, wirksam und individuell behandeln Exklusive Einblicke in den Klinikalltag, Donnerstag, 18. Mai 2017, Dresden 12 / 15

13 Literaturverweise 1. Kappos L et al. N Engl J Med 2015; 373: Fachinformation Zinbryta, Stand: Juli Fachinformation Tysabri, Stand: Februar Havrdova E et al. Lancet Neurol 2009; 8: Kappos L. Mult Scler 2016; doi: / Bielekova B. Neurotherapeutics 2013; 10: Kappos L et al. ECTRIMS 2016; #P Gold R et al. Lancet 2013; 381: / 15

14 Behandlungsoptionen bei Patienten mit aktiver Multipler Sklerose: Mit monoklonalen Antikörpern frühzeit 9. Giovannoni G et al. ECTRIMS 2015; #P Biogen Idec, data on file 11. Polman CH et al. N Engl J Med 2006; 354: O Connor P et al. AAN 2015; #P Spelman T et al. AAN 2017; #P /index.jsp?curl=pages/news_and_eve nts/news/2016/02/news_detail_ jsp&mid=WC0b01ac058004d5 c1 (letzter Zugriff: 25. April 2017) 14 / 15

15 Quelle: Biogen, (tb). 15 / 15