Zugelassene Medikamente bei der Multiplen Sklerose: Was gibt es Neues?

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1 Zugelassene Medikamente bei der Multiplen Sklerose: Was gibt es Neues? Prof. Dr. med. Ricarda Diem Neurologische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg

2 *NEDA = no evidence of disease activity Therapie der MS: neue Ziele keine Behinderungszunahme klinische Kriterien keine Schübe NEDA* keine Kontrastmittelaufnehmenden Läsionen im MRT keine neuen Läsionen im MRT MRT-Kriterien

3 Einführung neuer MS-Therapien in der EU Therapieziele Neue Therapien neue Ziele EDSS* 1983 Schubrate 1993 MRT-Läsions- MSFC Aktivität Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität subkutanes Interferon β-1b 1995 subkutanes Interferon β-1a 1998 Intramuskuläres Interferon β- 1a 1997 Glatiramer Natalizumab azetat Fingolimod 2010 Mitoxantron 2000 Alemtuzumab Teriflunomid Dimethylfumarat pegyliertes Interferon β -1a 2014 Daclizumab 2016 Ocrelizumab 2017 *EDSS = Score von 0-10, der das Maß an neurologischer Beeinträchtigung angibt *MSFC = Weiterentwicklung/Verbesserung des EDSS

4 Therapie der MS: Risiko-Nutzen-Abwägung Nutzen/Risiko-Abwägung Krankheitsaktivität Sicherheit Wirksamkeit neue Medikamente

5 Einführung neuer MS-Therapien in der EU Therapieziele Vorstellung neuer Therapien EDSS* 1983 Schubrate 1993 MRT-Läsions- MSFC Aktivität Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität subkutanes Interferon β-1b 1995 subkutanes Interferon β-1a 1998 Intramuskuläres Interferon β- 1a 1997 Glatiramer Natalizumab azetat Fingolimod 2010 Mitoxantron Dimethylfumarat 2014 pegyliertes Interferon β -1a 2014 Alemtuzumab Teriflunomid 2013 Daclizumab 2016 Ocrelizumab 2017 *EDSS = Score von 0-10, der das Maß an neurologischer Beeinträchtigung angibt *MSFC = Weiterentwicklung/Verbesserung des EDSS

6 Wirkstoffe und Handelsnamen Wirkstoff Handelsname Alemtuzumab Lemtrada Daclizumab Zinbryta Dimethylfumarat Tecfidera pegyliertes Interferon-beta Plegridy Teriflunomid Aubagio

7 Schub Langzeittherapie Wie sind die neuen Medikamente einzuordnen? 1.Wahl 2.Wahl mild/moderat hochaktiv Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod Daclizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid Mitoxantron Cyclophosphamid Azathioprin Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

8 Schub Langzeittherapie Wie sind die neuen Medikamente einzuordnen? 1.Wahl 2.Wahl mild/moderat hochaktiv Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod Daclizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid Mitoxantron Cyclophosphamid Azathioprin Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

9 Teriflunomid (Aubagio ): Steckbrief Art der Substanz Hemmer eines Enzymes, welches für den Aufbau der DNA und damit für die Teilung von Zellen verantwortlich ist Darreichungsform und Dosis Wirkmechanismus Filmtablette, 14 mg; Tagesdosis: 1 Tablette hemmt die Teilung aktivierter weißer Blutkörperchen immunsuppressiv Achtung sichere Verhütung zwingend notwendig gleichzeitige Einnahme anderer immunhemmender Therapien streng verboten

10 Teriflunomid (Aubagio ): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Einschlusskriterien (u.a.) Patienten mit schubförmiger MS im Alter zwischen Jahren EDSS 5,5 1 Schub im letzten Jahr oder 2 Schübe in den letzten beiden Jahren Ausschlusskriterien (u.a.) Schwere andere Erkrankung Signifikant eingeschränkte Knochenmarksfunktion Schwangere oder stillende Frauen Behandlung mit einer erkrankungsmodulierenden oder immunsuppressiven Therapie in den vergangenen 3-6 Monaten. O Connor et al., N Engl J Med Oct 6;365(14):

11 Teriflunomid (Aubagio ): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Zuteilung nach dem Zufallsprinzip (n=1088) Plazebo (Scheinmedikament) (n=363) Teriflunomid 7 mg Teriflunomid 14 mg Teriflunomid 14 mg (n=358) Teriflunomid 7 mg (n=365) Wochen: MRT: EDSS: Eintritt in Verlängerungsstudie oder Auswaschphase Nach 108 Wochen wurden Patienten, die nicht an der Verlängerungsstudie teilnahmen, einer 16- wöchigen Auswaschphase unterzogen. Nebenwirkungen wurden von Woche 4 bis 24 alle 4 Wochen erhoben, anschließend bis Woche 108 alle 6 Wochen.

12 jährliche Schubrate Teriflunomid (Aubagio ): Beide Dosierungen reduzierten die Schubrate 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,539 n=363 Plazebo (Scheinmedikament) 0,37 n=365 7mg TERIFLUNOMID 0,369 n=358 14mg

13 Anzahl Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen pro Scan Teriflunomid (Aubagio ): Warum wurde nur die 14 mg-dosis zugelassen? 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,331 n=363 0,570 n=365 0,261 n=358 Plazebo 7mg 14mg TERIFLUNOMID

14 Teriflunomid (Aubagio ): Nebenwirkungen Plazebo (n=363) Teriflunomid 7 mg (n=365) Teriflunomid 14 mg (n=358) Alle Ereignisse Mindestens ein unerwünschtes Ereignis 315 (87,5) 328 (89,1) 325 (90,8) Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Behandlungsabbruch führten 29 (8,1) 36 (9,8) 39 (10,9) Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 46 (12,8) 52 (14,1) 57 (15,9) Ereignis mit Todesfolge Die häufigsten unerwünschten Ereignisse Nasopharyngitis 98 (27,2) 94 (25,5) 93 (26,0) Kopfschmerzen 64 (17,8) 81 (22,0) 67 (18,7) Durchfall 32 (8,9) 54 (14,7) 64 (17,9) Fatigue 51 (14,2) 47 (12,8) 52 (14,5) Leberwertanstieg 24 (6,7) 44 (12,0) 51 (14,2) Übelkeit 26 (7,2) 33 (9,0) 49 (13,7) Verringerte Haardichte 12 (3,3) 38 (10,3) 47 (13,1) Grippe 36 (10,0) 34 (9,2) 43 (12,0) Rückenschmerzen 47 (13,1) 39 (10,6) 41 (11,5) Harnwegsinfektion 35 (9,7) 27 (7,3) 37 (10,3) Gliederschmerzen 47 (13,1) 26 (7,1) 33 (9,2)

15 Teriflunomid (µg/ml) Teriflunomid (Aubagio ): Lange Halbwertszeit was tun bei nicht tolerablen Nebenwirkungen? Die Halbwertszeit von Teriflunomid beträgt Tage. Durch Besonderheiten im Abbauweg kann das Medikament jedoch viele Wochen im Körper bleiben. Die Verabreichung von Colestyramin (über 11 Tage) führt zu einer schnelleren Auswaschung. Die Konzentration im Blut ist am Tag 9 um mehr als 90% reduziert. Effekt von Colestyramin auf die Reduktion der Konzentration von Teriflunomid im Blut

16 Schub Langzeittherapie Neue Medikamente zur Behandlung der MS 1.Wahl 2.Wahl mild/moderat hochaktiv Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod Daclizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid Mitoxantron Cyclophosphamid Azathioprin Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

17 Schub Langzeittherapie Neue Medikamente zur Behandlung der MS 1.Wahl 2.Wahl mild/moderat hochaktiv Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod Daclizumab Dimethylfumarat pegyliertes Interferon Glatiramerazetat Teriflunomid Mitoxantron Cyclophosphamid Azathioprin Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

18 Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy ): Steckbrief Art der Substanz Rekombinant hergestelltes Eiweiß, welches in geringer Menge auch vom Körper selbst produziert wird; Wirkstoff identisch mit dem von Avonex und Rebif Darreichungsform und Dosis Wirkmechanismus Subkutane Injektion, einmal alle 14 Tage in einer Dosis von 125 µg diverse Wirkungen auf das Immunsystem, Verschiebung der Balance von pro-entzündlich nach anti-entzündlich Achtung -----

19 Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy ): Was bedeutet Pegylierung? Pegylierung vergrößert das Interferon-beta-Eiweiß verlangsamt dessen Abbau verringert die Anwendungshäufigkeit verhindert eine gegen die Therapie gerichtete Reaktion des Immunsystems Caliceti P. Digestive and Liver Disease 2004;36 Suppl. 3:334-9; Jain A et al. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2008;25(5):403-47; Baker DP et al. Bioconjugate Chem. 2006;17:

20 Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy ): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Studie Jahr 1 Studie Jahr 2 Studie Jahr 3 Studie Jahr 4 Einschluß von 1512 Patienten ~500 pro Gruppe 1:1:1 Scheinmedikament (Plazebo) Peginterferon beta- 1a 125 µg s.c. alle 4 Wochen Peginterferon beta- 1a 125 µg s.c. alle 2 Wochen Peginterferon beta-1a 125 µg s.c. alle 4 Wochen Peginterferon beta- 1a 125 µg s.c. alle 2 Wochen Sicherheitsnachbeobachtung Dosissteigerung 63 µg 94 µg 125 µg über 4 Wochen Nach 1 Jahr: Alle Patienten erhalten Peginterferon beta-1a Calabresi PA et al., Lancet Neurol ;13(7):657-65; Arnold DL et al. P7.266, AAN Wochen (Studienende)

21 Patienten ohne Krankheitsaktivität (%) Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy ): Warum Zulassung nur für den 2-Wochen Intervall? Plazebo 484 Patienten Peginterferon alle 4 Wochen 484 Patienten Peginterferon alle 2 Wochen 466 Patienten Patienten ohne Krankheitsaktivität: Definition Ohne Schub Kein Fortschreiten beeinträchtigender Symptome Keine neuen Läsionen in der Magnetresonanztomographie Arnold DL et al., BMC Neurol Dec 31;14:240.

22 jährliche Schubrate Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy ): Wirksamkeit der 2-Wochen-Intervall-Gabe Schubrate pro Jahr n= Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 ADVANCE Kremenchutzky M et al., S4.002, AAN 2015

23 Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy ): Nebenwirkungen Ereignisse (%) Peginterferon beta-1a Alle 4 Wochen (547 Patienten) Alle 2 Wochen (557 Patienten) Alle 4 Wochen (n=728) Über 3 Jahre Alle 2 Wochen (n=740) Rötung an der Injektionsstelle 180 (33%) 189 (34%) 448 (62%) 473 (64%) Grippeähnliche Erkrankung 182 (33%) 185 (33%) 397 (45%) 410 (55%) Kopfschmerzen 108 (20%) 119 (21%) 327 (45%) 331 (45%) Fieber 111 (20%) 93 (17%) 316 (43%) 335 (45%) MS- Schub 90 (16%) 63 (11%) 280 (38%) 230 (31%) Muskelschmerzen 48 (9%) 47 (8%) 148 (20%) 155 (21%) Schüttelfrost 50 (9%) 35 (6%) 139 (19%) 138 (19%) Schmerz an der Injektionsstelle 25 (5%) 25 (4%) 121 (17%) 135 (18%) Hals-Nasen-Rachen-Infekte 30 (5%) 30 (5%) 134 (18%) 117 (16%) Generalisierte Schwäche 41 (7%) 24 (4%) 127 (17%) 111 (15%) Rückenschmerzen 26 (5%) 25 (4%) 107 (15%) 111 (15%) Müdigkeit 29 (5%) 34 (6%) 92 (13%) 116 (16%) Juckreiz an der Injektionsstelle 18 (3%) 23 (4%) 89 (12%) 115 (16%) Kremenchutzky M et al., S4.002, AAN 2015

26 Dimethylfumarat (Tecfidera ): Steckbrief Art der Substanz Darreichungsform und Dosis Wirkmechanismus Dimethylester der Fumarsäure, welcher einen Signalweg in Zellen aktiviert, der zur Produktion von anti-entzündlichen und anti-oxidativen Eiweißen führt Hartkapseln mit Magensaft-resistentem Überzug, 120 oder 240 mg; Tagesdosis: 2 x 240 mg Aktivierung des Nrf2-Signalweges, darüber Produktion von entientzündlichen Eiweißen Achtung nicht nüchtern einnehmen gleichzeitige Einnahme anderer immunhemmender Therapien streng verboten vermindert die Zahl weißer Blutkörperchen Risiko der Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)

27 Prozentsatz von Patienten mit Schüben Dimethylfumarat (Tecfidera ): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Plazebo (408 Patienten) DMF 2x240 mg (410 Patienten) DMF 3x240 mg (406 Patienten) Dauer der Studie (in Wochen)

28 Alle Ereignisse Dimethylfumarat (Tecfidera ): Nebenwirkungen Plazebo (n=408) Tecfidera 2 x 240 mg (n=410) Mindestens ein unerwünschtes Ereignis 387 (95) 395 (96) Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Behandlungsabbruch führten 55 (13) 65 (26) Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 86 (21) 74 (10) Ereignis mit Todesfolge 0 1 ( 1) Die häufigsten unerwünschten Ereignisse Flush 20 (5) 154 (38) Bauchschmerzen 22 (5) 46 (11) Durchfall 55 (13) 62 (15) Erbrechen 24 (6) 40 (10) Magenschmerzen 28 (7) 40 (10) Übelkeit 38(9) 53 (13) Juckreiz 19 (5) 42 (10) Lungenentzündung 1 ( 1) 1 ( 1) Schwere Infektionskrankheit 7 (2) 10 (2) Krebserkrankung 2 ( 1) 2 ( 1)

29 Dimethylfumarat (Tecfidera ): Nebenwirkungen Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie Gehirninfektion (PML) durch JCV JC-Virus Immunschwäche Natalizumab 698 Fälle Dimethylfumarat 4 Fälle Fingolimod: 9 Fälle latent und inaktiv

32 Daclizumab (Zinbryta ): Steckbrief Art der Substanz Therapeutischer Antikörper Darreichungsform und Dosis Wirkmechanismus Fertigspritze mit 150 mg 1 x monatlich, 1 ml Injektionsvolumen zur subkutanen Applikation Blockiert einen Rezeptor ( Interleukin-2 Rezeptor ) auf einer Untergruppe von weißen Blutkörperchen ( T-Zellen ) und verhindert so die Aktivierung der T-Zellen Achtung vermindert die Zahl weißer Blutkörperchen auf Leberwerte achten (monatliche Kontrollen) Hautreaktionen auch unabhängig von Injektionsstelle möglich

33 Studienaufbau Daclizumab (Zinbryta ): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Patienten mit schubförmiger MS (n=1841) 1:1 Verteilung Interferon beta-1a 30 µg, intramuskulär, einmal wöchentlich (n=922) Daclizumab 150 mg, subkutan, alle 4 Wochen (n=919) Verlaufsuntersuchungen EDSS* EDSS* EDSS* EDSS* EDSS* EDSS* Zeit (Wochen) - Alle Patienten wurden mindestens über 2 und maximal über 3 Jahre behandelt. - Die Studie endete mit Abschluss der 2-jährigen Behandlungsdauer des zuletzt eingeschlossenen Patienten. EDSS, Expanded Disability Status Scale = Score der neurologischen Einschränkungen *Kappos L et al. Presented at ECTRIMS-ACTRIMS; September 10 13, 2014, Boston, MA. Oral presentation FC1.1. MRT des Schädels

34 Jährliche Schubrate Daclizumab (Zinbryta ): Jährliche Schubrate Interferon-beta-1a Daclizumab (922 Patienten) (919 Patienten) Kappos L et al. Presented at ECTRIMS-ACTRIMS; September 10 13, 2014, Boston, MA. Oral presentation FC1.1..

35 Daclizumab (Zinbryta ): Nebenwirkungen Art Infektionen alle schwere Hautnebenwirkungen alle schwere Leberwerte leicht bis mittel erhöht stark erhöht Interferon-beta- 1a 30 µg (922 Patienten) 523 (57%) 15 (2%) 177 (19%) 1 (<1%) 31 (3%) 1 (<1%) Daclizumab 150 mg (919 Patienten) 595 (65%) 40 (4%) 342 (37%) 14 (2%) 59 (6%) 7 (<1%) Kappos L et al. Presented at ECTRIMS-ACTRIMS; September 10 13, 2014, Boston, MA. Oral presentation FC1.1.

38 Alemtuzumab (Lemtrada ): Steckbrief Art der Substanz Therapeutischer Antikörper gerichtet gegen CD 52 Darreichungsform und Dosis Wirkmechanismus Infusionen mit 12 mg 1 x täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, nach 12 Monaten erneut Infusionen mit 12 mg täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen Zerstört reife Lymphozyten sowohl der B-Zell- als auch der T-Zell- Reihe Achtung Der Eingrifff von Alemtuzumab in das Immunsystem ist nachhaltig und erschwert den Einsatz anderer MS-Medikamente. Bei einem Drittel der Patienten besteht das Risiko, sekundäre Autoimmunerkrankungen zu entwickeln (Schilddrüse, Niere, Blutplättchen). Infusionsreaktionen (Fieber, Schüttelfrost, Bradykardien) monatliche Laborkontrollen unbedingt erforderlich

39 Alemtuzumab (Lemtrada ): Therapieregime

40 Alemtuzumab (Lemtrada ): Wirkprinzip Elimination der Lymphozyten und anderer Immunzellen Aufbau eines neuen Immunsystems 5x 3x 5x 3x Fox et al. 2010

41 Alemtuzumab (Lemtrada ): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? *Das Kriterium hoch-aktiv ist definiert durch 2 Schübe im Jahr vor Randomisierung und 1 Gd + -aufnehmende T -Läsion der Studie bei Baseline Krieger S et al. AAN 2016

42 Alemtuzumab (Lemtrada ): Nebenwirkungen Alemtuzumab (n=376) Interferon-beta-1a (n=187) Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in % Infusionsreaktionen gesamt/schwer 90/3 0 Infektionen gesamt/schwer 67/2 45/1 Herpesinfektionen 16 2 Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen gesamt/schwer 18/1 6/0 Autoimmuner Abfall der Blutplättchen 1 0 Krebserkrankungen 1 0

43 Alemtuzumab (Lemtrada ): Nebenwirkungen

44 Fazit Es tut sich immer noch viel in der MS-Therapie: Fünf neue Zulassungen in den letzten drei Jahren! Neues Therapieziel: Frei von Krankheitsaktivität!