Aufbruchstimmung in der Therapie der Multiplen Sklerose 2014

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1 Aufbruchstimmung in der Therapie der Multiplen Sklerose 2014 Dr. med. Max Wiederkehr Neurologische Praxis Luzern Hirslanden Klinik St. Anna Conflict of Interest: None

2 I Disease modifying therapies (DMT) Interferon-Beta (IFN-β) Betaferon (IFN-β-1b) s.c. 3.5x/w Rebif (IFN-β-1a) s.c. 3x/w Avonex (IFN-β-1a) i.m. 1x/w Glatiramer Acetat Copaxone s.c. 7x/w

3 I Disease modifying therapies (DMT) Natalizumab Tysabri i.v. 1x/m

4 I Disease modifying therapies (DMT) Fingolimod Gilenya p.o. 1x/d Teriflunomid Aubagio p.o. 1x/d Dimethylfumarat Tecfidera p.o. 2x/d

5 I Wirkmechanismen/-ort Mark S. Freedmann, Continuum, 2013; 19(4):

6 I Disease modifying therapies (DMT) Alemtuzumab (MabCampath ), Lemtrada i.v. 1x/d/5d/1x/j nach 1 Jahr 1x/d/3d/1x/j Daclizumab Zenapax s.c. 1x/m Ocrelizumab i.v. 2x/m/0.5j Offene Therapie-Studien : 148!

7 II Eskalationstherapien Mitoxantron (Novantron ) Plasmapherese Immunglobuline Stammzelltransplantation

8 Verlaufsformen der Multiplen Sklerose RIS = Radiologically isolated Syndrome CIS = Clinically isolated Syndrome RRMS = Relapsing-remitting MS R-SPMS = Relapsing secondary progressive MS PPMS = Primary progressive MS NR-SPMS = Non-relapsing secondary progressive MS Adapted from O. Fernandez

9 Pathologie der Multiplen Sklerose Immunopatter II

10 Pathologie der Multiplen Sklerose Muster bei kortikalem Beginn

11 Pathologie der Multiplen Sklerose Immunopatter III

12 III DMTs bei SPMS /PP? Methotrexat, Cyclophosphamid (Endoxan ), Azathioprin (Imurek, Azarek ) Rituximab (Mabthera ) Interferone?

13 IV Orale Therapien Derivat von Leflunomid (Arava ) Wirkmechanismus: Reduktion der Aktivität proliferierender B-/T-Lymphozyten durch Hemmung der Pyrimidin de-novo Synthese (Hemmung der Dehydroorotat-DH) Pyrimidin-Blockade ausserhalb DNA/RNA-Synthese Glycosylierung von Proteinen und Lipiden Phospholipid-Synthese DNA-Reparatur Inhibition der Tyrosin-Kinase Veränderung der Zytokin Produktion Modulation von Zelloberflächen-Molekülen

14 IV Orale Therapien Mark S. Freedmann, Continuum, 2013; 19(4):

15 IV Orale Therapien Pharmakokinetik: 99% Proteinbindung HWT im Plasma 10-18d Steady state nach 20 Wochen! Schwacher Inhibitor von CYP2C8: Repaglimid (Novonorm ) Pioglitazon (Actos ) Paclitaxel Schwacher Induktor von CYP1A2: Duloxetin (Cymbalta ) Theophylline (Unifyl, Euphyllin, Detensor ) Tizanidin (Sirdalud )

16 IV Orale Therapien Sicherheit: Häufigste NW: Nausea/Diarrhoe Haarausdünnung/-verlust ALT-Erhöhung Seltene NW: Leichte BD-Erhöhung Reduktion der Lc und lm NB: Leflunomid (Arava ) seit 15 Jahren bei rheumatoider Arthritis

17 IV Orale Therapien Monitoring Richtlinien Baseline: Blutbild (BB) und Leberfunktion (ALT/GPT) innert 6 Monaten vor Beginn TB-Screen (Quantiferon) BD Periodisch: Monatliche Lebertests die ersten 6 Monate, danach 2-monatlich BB bei Bedarf BD regelmässig Kontraindiaktionen: Ausgeprägte Leberschädigung Schwangerschaft Therapie mit Arava

18 IV Orale Therapien

19 V Orale Therapien Walter Schreckendiek (Chemiker): Annahme einer Störung des Krebszyklus als Pathomechanismus der Psoriasis vulgaris, Selbstversuch ca Ansäuremittel für Speisen, ca Veresterte Form besser GI-verträglich Fumaderm gegen Psorias seit 1994 in Deutschland zugelassen Horst Przuntek (Neurologe) und Peter Altmeyer (Dermatologe) am St. Josefgsspital Bochum: 2 MS Patienten besserten sich unter der Psorias-Th mit Fumaderm Pilotstudie 2006 Phase IIb 2008 (Kappos et al Lancet), Phase III 2012 (Gold, Kappos NEJM)

20 V Orale Therapien Fumaratester Wirkmechanismus: Verschiebung der dendritischen Zelldifferenzierung Hemmung proinflammatorischer Wege Neuroprotektiv (experimentell) Aktivierung eines nukleären Faktors (NrF2) des antioxidativen Antwortwegs

21 V Orale Therapien Mark S. Freedmann, Continuum, 2013; 19(4):

22 V Orale Therapien Sicherheit: Häufigste NW: Flushing (40%) Gastrointestinal (N/E, Diarrhoe, Bauchweh) in 4%

23 V Orale Therapien Monitoring Richtlinien Baseline: Blutbild (BB) innert 6 Monaten vor Therapie-Beginn Periodisch: BB bei jährlich Kontraindiaktionen: Schwangerschaft

24 V Orale Therapien

25 VI Ungelöste Fragen Neue Therapien im Vergleich zu IFN-β und GA? Kombinationen mit IFN-β und GA? First oder Second-line? Welche Substanz für welchen Patienten? Pulse/Rescue, Tandem/Combination? Dauer der Eskalation?

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