Gegenwärtiger Stand der immunologischen Therapien

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1 Gegenwärtiger Stand der immunologischen Therapien Prof. Dr. Jürgen Koehler M.A. ab 01.Juli 2010 Chefarzt der Neurologie Asklepios Klinik Nord Heidberg Medizinischer Geschäftsführer und Ärztlicher Leiter Behandlungszentrum Kempfenhausen

2 Erhältliche und erwartete MS-Therapieoptionen zugelassen Tabletten Immurek Injektionen Avonex Betaferon Copaxone Tabletten Cladribin Fingolimod BG 12 Fumarat Laquinimod Teriflunomid Extavia Rebif intravenös Novantron Tysabri intravenös Alemtuzumab Ocrelizumab Daclizumab Dirucotide (MBP 8298)

3 Gegenwärtige Therapieoptionen nach MSTKG, Nervenarzt :1506

4 Verwendung und Zulassung medikamentöser MS-Therapien Zulassung Schub CIS RRMS SPMS PPMS (Jahr) Hochrisiko = McDonald 2005 (CDMS) Cortison Azathioprin (Imurek) (60/80-er) 2000 ( + ) ( + ) ( + ) + INF-ß-1b (Betaferon/Extavia) INF-ß-1a i.m. (Avonex) mit Schüben INF-ß-1a s.c. (Rebif 22/44) Glatiramerazetat (Copaxone) Mitoxantron (Ralenova) Natalizumab (Tysabri) 1998/ mit Schüben second line + + second line

5 Basistherapeutika im Überblick - Injektionshilfen INF-ß-1a INF-ß-1b INF-ß-1a Glatirameri.m. s.c. s.c. azetat s.c. 1x/Woche jeden 2.Tag 3 x/woche 1 x täglich

6 Natalizumab: Wirkmechanismus 1. Leukozytenwanderung durch Blut-Hirn-Schranke 2. Leukozyten-Aktivierung 3. Modulation der Leukozyten- Apoptose Cannella B, et al. Ann Neurol. 1995;37: ; TYSABRI (natalizumab) US Prescribing Information, 2004; Yednock TA, et al. Nature. 1992;356:63-66.

7 Sicherheit und Nebenwirkung von Natalizumab 5% in beiden Gruppen AE, n (%) Patienten mit AE Kopfschmerz Rachenentzündung Fatigue Rückenschmerz Grippaler Inf. Gelenkschmerz Gliederschmerzen Depression Übelkeit Paraesthesia Schlaflosigkeit Plazebo (n=312) Natalizumab (n=627) 298 (95.5) 583 (93.0) 89 (28.5) 201 (32.1) 97 (31.1) 182 (29.0) 55 (17.6) 147 (23.4) 55 (17.6) 107 (17.1) 49 (15.7) 99 (15.8) 34 (10.9) 97 (15.5) 39 (12.5) 84 (13.4) 38 (12.2) 83 (13.2) 38 (12.2) 81 (12.9) 42 (13.5) 78 (12.4) 33 (10.6) 76 (12.1) mehr als 2.0% höher in der Natalizumabgruppe

8 Sicherheit und Nebenwirkung von Natalizumab Infektionsrisiko 2,6% Placebo vs. 3,2% Natalizumab schwerwiegende Infekte Überempfindlichkeitsreaktionen 4% Verum, CAVE: 2. Infusion Assoziiertes Virus-/ Malignomrisiko 1/1000 PML (bei Kombinationstherapie) Bisher keine weiteren atypischen Infektionen/ Malignome

9 MS Therapien in der Pipeline (13.März 2010) Laquinimod NBI-5788 MN-166 (Ibudilast) ZK GSK Daclizumab BG-12 Cladribin CDP-323 Cpn 10 MLN3697 Dronabinol Phase II ATL-1102 Abatacept ISIS ABT-874 Rituximab (pp) Teriflunomid Phase III AVE 9897 Phase I TV-5010 CNTO1275 Tovaxin Interferon t, EMZ 701 CCI-779 BX-471 C-6448 Ocrelizumab Alemtuzumab Dirucotid (sp) Fampridine Fingolimod (rr/ppms) injizierbar Oral andere

10 Wirkansatz und weitere Indikationen neuer MS-Therapien Ziel Substanz Andere Indikationen Schutz vor Entzündungsaktivität IFN beta Glatiramerazetat Mitoxantron BG-12 Daclizumab Laquinimod Natalizumab Fingolimod Toleranzentwicklung MBP8298 Onkologie,Brustkrebs Schuppenflechte Nierentransplantation Reaktionen Lymphocytenbewegungen Lymphocytenreduktion Cladribine Teriflunomide Alemtuzumab Rituximab Ocrelizumab Onkologie, Haar-Zell-Leukämie Vorgänger:RheumatoideArthritis Onkologie, Chronisch lymphatische Leukämie Onkologie, Non-Hodgkin Lymphom

11 MS Therapien in Phase III Fingolimod BG-12 (Fumarat( Fumarat) Teriflunomid Laquinimod Cladribin Daclizumab Ocrelizumab

12 Fingolimod(FTY720) HO NH 2 FTY720 Sphingosin-1-phosphat Inhibitor reversibles ZurückhaltenvonLymphozyteninLymphknoten

13 Fingolimod- Wirkmechanismen Starke und reversible Verlagerung von Lymphozyten in Lymphknoten Verhindert Auswanderung aktivierter und autoreaktiver Zellen in das Zielorgan (ZNS) Lymphocyten bleiben funktionstüchtig und können als Teil der Immunabwehr auch aktiviert werden. Tritt in ZNS über und hat möglicherweise zusätzliche neuroprotektive Effekte. Brinkmann V, et al. J Biol Chem. 2002;277: ; Pinschewer DD, et al. J Immunol. 2000;164: ; Chiba K, et al. J Immunol. 1998;160:

14 Regulärer Lymphozytenzyklus Blut Lymphbahn S1P gradient Lymphknoten

15 Fingolimod- Wirkmechanismus Blut Lymphbahn Lymphknoten S1P gradient

16 Fingolimod Phase II Studie 16 Primärer rer Endpunkt Kumulative Gd+ Läsionen (No. pro Patient) Placebo (n = 81) 43% P <0.001 Fingolimod 1.25 mg (n = 83) 61% P <0.006 Fingolimod 5 mg (n = 77) Kappos L, et al. N Engl J Med. 2006;355:

17 TRANSFORMS - Jährliche Schubrate nach einem Jahr 1 Primärer Endpunkt % vs IFN beta-1a p < % vs IFN beta-1a p < Jährliche Schubrate IFN beta-1a IM (n = 431) Fingolimod 0.5 mg (n = 429) Fingolimod 1.25 mg (n = 420) IFN beta-1a IM, interferon beta-1a intramuscularly; Intent-to-treat population; *Adjusted for treatment group, country, baseline number of relapses in previous 2 years and baseline Expanded Disability Status Scale; confirmed relapses; p = for fingolimod 0.5 vs 1.25 mg 1. Cohen J. Oral presentation at AAN 2009

18 Fingolimod bisherige Studienergebnisse Fingolimod verringert die Krankheitsaktivität Schubreduktion >55% 1 Schubfreiheit über3jahre in 73% 2 In 89% keine neuen GAD+ MRI Läsionen nach 36 Monaten 2 Zulassung 2011 erwartet 1. Kappos L, et al. N Engl J Med. 2006;355: Comi G, et al. 60th AAN Meeting 2008; April 12-19, Abstract S

19 Fingolimod: Sicherheit Häufigste Nebenwirkungen in Phase II Studie Nasopharyngitis Atemnot Kopfschmerzen Durchfall Erbrechen Weitere Nebenwirkungen Bradycardie Reduzierte Lungenfunktion Retinopathie Maculaödem Fatale Nebenwirkungen Herpes simplex Encephalitis Disseminierte Varizellen zoster Infektion Schwerwiegende Erkrankungen mit unklaren Zusammenhang Hautkrebs in sieben Fälllen, davon 2 Melanome

20 BG12 - Fumarat O O O O O O O O

21 BG12 - Fumarsäureester wird aus Pflanzen gewonnen (Fumaria officinalis) wurde bereits zur Behandlung von Hautkrankheiten seit dem 17. Jahrhundert verwandt wird bei schwerer Schuppenflechte eingesetzt (Erstmals von Schweckendiek 1959 beschrieben) Möglicher Wirkmechanismus fördert T-Zell Apoptose (programmierter Zelltod) Fördert Th1 Th2 shift aktiviert Nuclear-Factor Factor-E2-related Factor-2 2 (Nrf2)-Transkriptionsweg und schützt so Oligodendrozyten und Neurone vor entzündlichen ndlichen und metabolischen Schäden. hemmt Expression von Zytokinen und Adhäsionsmolek sionsmolekülenlen Schilling S, et al. Clin Exp Immunol. 2006;145:

22 BG12 Phase II Studie Mittlere Zahl neuer Gd+ Läsionen Kappos L, et al. Lancet. 2008;372: neue Gd+Läsionen im MRT nach 6 Monaten P < n=54 n=59 n=56 n=54 Placebo 120 mg 1 x tgl. 120 mg 3 x tgl. 240 mg 3 x tgl. Behandelte Gruppe 69% Reduktion vs. Placebo

23 BG12: Sicherheit Häufigste unerwünschte nschte Nebenwirkungen Kopfschmerzen Gastrointestinale Beschwerden Gesichtsrötung, tung, flush Meistens klangen NW unter Therapiedauer ab. headache, GI symptoms, flushing most AEs decreased over time Schwerwiegende Nebenwirkungen Bisher nicht bekannt.

24 Fumarat bisherige Studienergebnisse Hochdosis von Fumarat(720mg/Tag) reduziert die kumulative Zahl Gd+ Läsionen. Nebenwirkungsprofil ersheint bislang günstig. Therapieabbruch durch Übelkeit, Gesichtsrötung, Kopfschmerzen, Nasopharingitis. Phase III Studienergebnisse für 2011 erwartet, Zulassung für 2012

25 Teriflunomid OH O F F F H 3 C N N H aktiver Metabolit von Leflunomid (Arava ) (rheumatoide Arthritis). hemmt Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) in Mitochondrien (Schlüsselenzym für Pyrimidin-Synthese) hemmt Proliferation und Funktion von aktivierten Lymphozyten (B- > T - Zellpopulation) stört Signalübertragung im Nuclear factorκb (NF-κB)-Signalweg Keine Beeinträchtigung der Infektionsabwehrode of action in MS

26 Teriflunomid Phase II-Studienergebnis Kumulative Zahl aktiver Läsionen ,4 Primärer Endpunkt 61%, P <0.03 5,2 5,3 Placebo 7 mg/tag 14 mg/tag O Connor PW, et al. Neurology. 2006;66:

27 Teriflunomid: Sicherheit Häufigste Nebenwirkungen Haarausfall Übelkeit Missempfindungen Infektionen der oberen Atemwege Kopfschmerzen Leflunomide Teratogenes Risiko Toxische Lebernekrosen Panzytopenie Vaskulitis Polyneuropathie

28 Teriflunomid- Zusammenfassung Reduziert kumulative Zahl Gd + Läsionen Insgesamt bisher tolerables Nebenwirkungsprofil Teratogener Effekt im Tiermodell Reproduktiionstoxiziät t beim Menschen nicht vollständig verstanden Frauen sollen nicht schwnager werden, Männer keine Kinder zeugen Bei Schwangerschaftwunsch Auswaschphase mit Cholestyramin mit Plasmaspiegelkontrolle notwendig ndig Ohne Auswaschphase ist Teriflunomidspiegel bis2 Jahre nach Absetzen noch erhöht ht. Phase III Studienabschluss bisher noch unsicher. O Connor PW, et al. Neurology. 2006;66:

29 Laquinimod CI OH O N CH 3 O N CH 2 CH3 Wirkstoff: - orales Medikament mit Einfluss auf Th1/Th2-Antwort

30 Laquinimod Phase IIb Studienergebnis Primärer Endpunkt: Woche P =0.005 vs placebo 19 38% Kumulative Zahl Gad-+ T1 Läsionen Placebo 0.3 mg 0.6 mg -1 Placebo 0.3 mg Laquinimod 0.6 mg Laquinimod Comi G, et al. 59th AAN Meeting; April 28-May 5, Abstract S Courtesy of Bruce A.C. Cree, MD.

31 Laquinimod: Phase IIb Sicherheitsdaten Leberwerterhöhung hung reversibel meist normalisiert unter Therapie Keine Zeichen einer Leberfunktionsstörung rung Anstieg von Entzündungszeichen ndungszeichen im Labor Fibrinogenanstieg in der Verumgruppe alle Fälle F reversibel unter Behandlung Milde reversible Arthralgie, Arthritis, Ödeme Ein Fall eines reversiblen Budd-Chiari Syndroms

32 Laquinimod- Zusammenfassung Reduziert signifikant kumulative Zahl Gd+ Läsionen Insgesamt bislang gut verträglich Phase III Studie läuft aktuell

33 Cladribin NH 2 HO O N N N N Cl HO Purin-Nucleosid-Analogon mit Einfluss auf Lymphozytenproliferation Wirkeffekt: Reduktion von CD4 und CD8- T-Zellen; Reduktion proinflammmatorischer Chemokine (CCL5, CXCL8) Aktuell: Abschluss der Phase III Studie (CLARITY) bei über 1200 Pat. mit rrms

34 Cladribin CLARITY- Phase III Studie Randomisierte doppelblinde Phase III-Studie(Plc 5,25 3,5mg/kgKG) Patienten mit schubförmiger MS über 2 Jahre 1.Jahr: 4bzw. 2Zyklen über je5tage/woche. 2.Jahr: 2 Zyklen über je 5 Tage/Woche. Relative Schubrate: 0,15 /0,14 vs. 0,33 unter Placebo (Reduktion um 54,5 bzw. 57,6%) Schubfrei über 2 Jahre: 78,9 / 79,7% vs. 60,9%unterPlacebo Reduktion des Risikos einer Zunahme der Behinderung um 31%/33%

35 Cladribin CLARITY- Phase III Studie

36 Cladribin Nebenwirkungen in Phase III Studie: Lymphopenie, (31%/22% vs 2% unter Placebo) Risiko opportunistischer Erkrankungen wird gering eingeschätzt. Vier maligne Tumoren in Verumgruppe (Gebärmutter, Haut, Eierstöcke, Bauchspeicheldrüse) Langzeitsicherheitsdaten noch nicht vorhanden Mögliche Risiken Schwere Infektionen, bedingt durch Lymphopenie Bösartige Tumore, bedingt durch mutagene Effekte Myelodysplasie, durch Effekt auf hämatologische Parameter.

37 Cladribin- Zusammenfassung Reduziert signifikant kumulative Zahl Gd+ Läsionen Reduziert signifikant Schubrate Erhöht Anteil schubfreier Patienten über einen Behandlungszeitraumvon 2Jahren Insgesamt bislang gut verträglich Phase III Studie abgeschlossen, Zulassung für 2011 erwartet

38 Blockierung der B-Zellen Aktivierung Wirkstoff: B-Zell-Aktivierung-Antagonist (Rituximab Rituxan) Nachfolger Olecrizumab Anti CD20-Antikörper Wirkung: Unterdrückt Antikörperausschüttung als mögliche Ursache der Entzündungsaktivierung bei MS Bedeutung bei MS: Aktuell läuft Studie zur Sicherheit und Effektivität.

39 Blockierung der T-Zell-Aktivierung Wirkstoff: Anti Interleukin 2 Rezeptor Antagonist (Daclizumab-Zenapax) 1mg/kg/Monat i.v.; 2mg/2 Wochen TH1 Botenstoff Anwendung: Einsatz in der Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation M Bedeutung bei MS: CHOICE-Study: 230 Pat mit rrms über 24 Wochen

40 CHOICE-Studie:neue/vergrößerte Gd-Läsionen im MRT

41 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!