Neues zur Therapie der Multiplen Sklerose

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1 Neues zur Therapie der Multiplen Sklerose Prof. Dr. Luisa Klotz Department für Neurologie Klinik für Allgemeine Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster

2 Gliederung Substanzen für aktive Verlaufsformen Wann und wie stellt man um? Wie monitoriert man?

3 Cell Counts (10 9 /L) Cell Counts (10 9 /L) Alemtuzumab Macrophage n Monocyten 1. Selection 1,2 CD52 B Alemtuzumab und angeborenes Immunsystem Neutrophile NR = (1.8, 8.0) CD52 T Neutrophil s Plasma Zellen Lymphocyt e precursor Monocytes NR = (0.2, 1.1) Eosinophile NR = (0.05, 0.55) Basophile NR = (0, 0.2) Months 2. Depletion 1 Alemtuzumab und Lymphozyten CD52 B T Lymphocyte precursor CD Months CD4 LLN CD8 LLN CD19 LLN 1. Hu Y et al. Immunology 2009;128;260-70; 2. Cox AL et al. Eur J Immunol 2005;35(11): ; 3. Fox EJ. Exp Rev Neurotherapeutics 2010;10(12): Freedman MS, et al. J Clin Cell Immunol. 2013;4:152

4 Anhaltende Reduktion der Schubrate über 6 Jahre CARE-MS II Core & Extension 55% der Patienten haben keine weitere Therapie erhalten Alemtuzumab 12 mg No. of Patients Core Study Extension Study Fox EJ et al. ECTRIMS 2016, P1150 4

5 Patients (%) Infektionen in der CARE-MS-II Extension Inzidenz von Infektionen sowie schweren Infektionen CORE EXTENSION Infektionen waren zumeist mild bis moderat schwere Infektionen traten selten auf <2.5% Inzidenz in den Jahren Wiendl H et al. ECTRIMS 2016, P Fox EJ et al. ECTRIMS 2016, P1150

6 Patienten (%) Patienten (%) Wiederbehandlungen in der Verlängerung der CARE-MS-Studien 100 CARE-MS I Verlängerungsstudie 100 CARE-MS II Verlängerungsstudie , ,3 3,4 0, zusätzliche zusätzliche Behandlungsphasen über 6 Jahre Behandlungsphasen über 6 Jahre Wiendl H et al., (2016) ECTRIMS 2016; London, UK, Poster P682, Fox EJ et al., (2016) ECTRIMS 2016; London, UK, Poster P1150,

7 Anzahl Schübe Anzahl Patienten Münsteraner Alemtuzumab Kohorte: 78 Patienten Schübe unter Alemtuzumab Non-Responder 14 Schübe in 11 Patienten (~14.1%) Monate nach Alemtuzumab i) INCOMPLETE PRIMARY RESPONDER (persistierende, aber reduzierte Krankheitsaktivität) ii) TEMPORARY RESPONDERS (vorübergehende Stabilität, dann erneut aktiv) Ruck T, et al., unpublished iii) PRIMARY NON RESPONDERS (unveränderte/erhöhte Aktivität unter Lemtrada)

8 Daclizumab - Wirkmechanismus Daclizumab reduziert die Anzahl aktivierter T-Zellen und fördert die Proliferation der CD56 bright NK Zellen über den intermediate-affinity IL- 2-Rezeptor Martin J, et al. J Immunol 2010;185: Schippling et al. Intl MS J 2008;15:94 8; Stüve et al. Lancet Neurol 2010;9:337 8; Bielekova Neurotherapeutics 2013;10:55 67

9 ARR (95% CI) Phase III DECIDE: Schubratenreduktion 0,50 0,40 0,30 45 % relative Reduktion vs. IFN beta-1a i.m. (95% CI: 36 53) p<0,001* 0,20 0,39 0,10 (0,35 0,44) 0,22 (0,19 0,24) ARR Reduktion um 45% vs. IFN beta-1a 0,00 IFN beta-1a 30 µg i.m. (n = 922) Daclizumab 150 mg s.c. (n = 919) Kappos L, et al. N Engl J Med. 2015; 373:

10 Inzidenz erhöhter Serum-Transaminasen (ALT/AST) SELECT 1 ALT/AST, n (%), Placebo n = 204 Daclizumab n = ULN 64 (31) 54 (26) 3 5 ULN 6 (3) 7 (3) 5 20 ULN 1 (< 1) 6 (3) > 20 ULN 0 3 (1) DECIDE 2 ALT/AST, n (%), IFN beta-1a 30 µg n = 922 Daclizumab n = ULN 80 (9) 96 (10) > 5 ULN 31 (3) 59 (6) > 10 ULN 12 (1) 25 (3) 1 Gold R et al. Lancet. 2013; 381: ; 2 Selmaj K et al. AAN 2015, P7.230; 10-13, 2014;

11 Leberwert-Monitoring Therapiestart ALT und AST Bilirubin unter Therapie Monatlich ALT und AST* nach Therapieende Bis 4 Monate nach letzter Dosis monatlich ALT und AST* Vorgehen bei Auftreten erhöhter Leberwerte unter Daclizumab Therapie 1 ALT oder AST > 3 ULN ALT oder AST > 5 ULN bestätigt oder ALT oder AST > 3 ULN bestätigt und Bilirubin > 2 ULN Unterbrechung der Therapie Engmaschige Kontrolle Beendigung der Therapie Fortsetzung der Therapie möglich Wenn ALT oder AST < 2 x ULN Bei den meisten Patienten verliefen die Serum-Transaminasen-Erhöhungen asymptomatisch und bildeten sich spontan zurück. ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; ULN (Upper Limit of Normal): oberer Normalwert * und ggf. Bilirubin

12 Sicherheit - Hautreaktionen Prospektive Open-label Studie, 31 MS-Patienten, Bewertung über 42 Monate Hautbiopsie bei 8 Patienten (Baseline und nach einem Jahr) Akkumulation von CD56-NK-Zellen Intrazelluläre Ödeme, Keratinozyten, Lymphozyteninfiltration (rote Pfeile) Verdickte verhornte Schicht an Oberfläche (schwarze Pfeile) Wahrscheinlich NK-Zell-vermittelt Nicht allergisch Cortese et al., Neurology 2016; 86: ;

13 Stufenschema der MS Therapie; KKNMS 2016 Gold, Hemmer, Wiendl, German treatment guidelines for MS Update 2014, Aktuelle Neurologie 2014

14 Indikationen zum Therapiewechsel Laborchemische NW klinische NW Nebenwirkung Spritzenmüdigkeit Transition In SPMS Schübe Faktor Patient Wechsel Unzureichende Wirkung MRT-Läsionen Kinderwunsch Behinderungsprogression Begleiterkrankungen Risiko von NW PML-Risiko

15 Klinische Behinderung Den Verlauf der MS verändern: früh therapieren und früh optimieren Window of opportunity Frühtherapie Window of opportunity Frühe Optimierung Aktive Verlaufsformen 1 : - Frühzeitige Einstellung oder Umstellung auf aktive Immuntherapeutika - Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie eine aktive MS behandelt Natürl. Krankheitsverlauf Time Beginn MS Therapie bei KIS Modifiziert nach [2] Therapie bei Aktivität Späte Therapie Frühtherapie KIS: klinisch isoliertes Syndrom; MS: Multiple Sklerose; 1. S2e-Leitlinie Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, Deutsche Gesellschaft für Neurologie Stand Januar 2012, aktualisiert ; 2. Tintore M Int MS J 2007

16 Konzept der Behandlungsoptimierung milde/moderate MS Injektionstherapien Orale Therapien Überprüfung Unzureichendes Ansprechen Wechsel innerhalb der Injektionstherapien /oralen Therapien individuelle Krankheitsaktivität Eskalation Infusionstherapien (hoch) aktive MS Induktion Dauertherapie Überprüfung Unzureichendes Ansprechen 1. Ziemssen T et al. J Neurol. 2015; doi: /s y. 2. Ford CC et al. Int J MS Care. 2014;16 (suppl 6):18-22.

17 Therapiewechsel - was muss man beachten? AUF IFN/GA DMF/TF/Fingo NAT Mitox Alem IFN/GA sofort sofort sofort sofort DMF/TF/Fingo 4 Wo 4 Wo 4 Wo 4 Wo VON Nat/Dac 6-8 Wo 6-8 Wo 6-8 Wo 6-8 Wo Mitox 3 Mo 3 Mo 3 Mo 3 Mo Alem 6-12 Mo 6-12 Mo 6-12 Mo 6-12 Mo Mindestabstand; jeweils Normalisierung therapiespez. Effekte notwendig Untergrenze insbesondere bei hoher Krankheitsaktivität nach: Kolber P et al. Nervenarzt 2015;86:

18 Neue Medikamente: Spezifische Nebenwirkungen JCV Natalizumab Hepatisch Daclizumab Kardial Fingolimod Mitoxantron Immuntherapien Blutbild Leberfunktion Nierenfunktion Autoimmunität Alemtuzumab Schilddrüse Alemtuzumab VZV Fingolimod Alemtuzumab HIV, human immunodeficiancy virus; JCV, John Cunningham virus; VZV, varicella zoster virus; SPC, summary of product characteristics Zinbryta SPC Gilenya SPC. Lemtrada SPC. Tysabri SPC Novantrone SPC

19 Monitoring bei Immuntherapien Die Therapieüberwachung gewinnt zunehmend an Bedeutung für die Beurteilung der Wirksamkeit die bestmögliche Minimierung von Therapierisiken Marker für Therapieadhärenz Ausmaß und immunologische Relevanz der Veränderungen im Differenzialblutbild sind bei den verschiedenen Immuntherapeutika sehr unterschiedlich und hängen vom Wirkmechanismus ab

20 Oral Immunmonitoring Substanz Blutbildkontrollen Teriflunomid Diff.-BB alle 2 Monate im ersten halben Therapiejahr, anschließend alle 3 Monate. Aussetzen der Therapie bei abs. Lymphozyten <200/µl Diff.-BB Alle 2 Mo. 1. HJ Dann alle 3 Mo Leberwerte Alle 14 T erste 6 Mo dann alle 2Mo RR Alle 6 Mo Fingolimod Diff.-BB nach Wochen, anschließend alle 3-6 Monate. Aussetzen der Therapie bei abs. Lymphozyten <200 µl, erneuter Beginn ab 600/µl möglich Diff.-BB Nach Wo Dann alle 3-6 Mo Leberwerte Nach Wo Dann alle 3-6 Mo Kardiale ÜW: Erstgabe Ophthalmol. ÜW: nach 3 Mo Dermatol. ÜW: 1 x J Dimethylfumarat Diff.-BB alle 6-8 Wochen. Aussetzen der Therapie bei abs. Lymphozyten <500/µl oder Leukozyten <3000/µl Diff.-BB Nach Wo Dann alle 3-6 Mo Azathioprin Diff.-BB alle 2 Wochen, im Verlauf alle 4-8 Wochen, Zielwert Lymphopenie von /µl Diff.-BB Alle 2 Wo Im Verlauf alle 4-8 Wo Leberwerte Initial alle 2 Wo Im Verlauf alle 4-8 Wo

21 Injektion Immunmonitoring Substanz Blutbildkontrollen Beta- Interferon Diff.-BB einen Mo nach Therapiebeginn, anschließend 1/4jährl.; Leber- und Nierenwerte einen Mo nach Therapiebeginn, danach 1/4jährl. Aussetzen bei Transaminasen >5xULN Diff.-BB Nach 1 Mo Dann 1/4jährl. Leberwerte, Nierenwerte Nach 1 Mo Dann 1/4jährl. Glatirameracetat Diff-BB alle 3 Mo im 1. Therapiejahr; Leber- und Nierenwerte alle 3 Mo im 1. Therapiejahr Diff.-BB Alle 3 Mo im 1 Therapiejahr Leberwerte, Nierenwerte Alle 3 Mo im 1. Therapiejahr. Daclizumab Diff.-BB, Blutbild in den ersten 3 Monaten monatlich, danach alle 3 Monate. Leberwerte bis zu 4 Monate nach Ende des Behandlungszeitraums: monatlich; Abbruch der Therapie bei Transaminasen >5xULN oder >3xULN bei gleichzeitiger Erhöhung des Bilirubin >2xULN Diff.-BB; Blutbild In ersten 3 Mo 1xMo Dann alle 3 Mo Leberwerte, Bis zu 4 Mo nach Therapieende 1xMo

22 Infusion Immunmonitoring Substanz Blutbildkontrollen Natalizumab Diff.-BB alle 3-6 Mo; JCV-AK-Status bei neg. Pat. alle 6 Mo, ggf. JCV-AK-Index und CD62L im Verlauf; Leberwerte nach 3+6 Mo; Aussetzen der Therapie bei Transaminasen >5xULN, JCV-Ak-Status nach 24 Mo Diff.-BB Alle 3-6 Mo Leberwerte Nach Mo JCV-AK- Status Bei neg. Pat. alle 6 Mo Status nach 24 Mo Alemtuzumab Diff.-BB 1 x Mo für mind. 5 Jahre; bei Thrombozyten <30% des Ausgangswertes oder <Norm: 1xWo; Thrombozyten < hämatol. Abklärung; Nierenparameter (Kreatinin, GFR, U-Status u. Sediment), CRP 1 x Mo für mind. 5 Jahre, TSH alle 3 Mo, HPV- Screening bei Frauen jährl. Diff.-BB 1 x Mo für mind. 5 Jahre Nierenwerte (Kreatinin, GFR; U- Status u. 1 x Mo für mind. 5 J TSH: alle 3 Mo HPV- Screening: jährl. Mitoxantron Diff.-BB vor jeder Gabe u. 1 x Wo für 4 Wo nach Gabe; Aussetzen bei Neutropenie <1500/ml, Dosisanpassung bei Leukopenie <2000/ml oder Thrombopenie <50.000/ml bei Nadir; vor jeder Inf. Leber- und Nierenwerte, CRP, U-Status, EKG, TTE (auch bis zu 5 Jahre nach Therapieende) Schwangerschaftstest Diff.-BB Vor jeder Gabe Nach jeder Gabe 1xWo für 4 Wo Leber- u. Nierenwerte, CRP, U-Status Vor jeder Gabe; bis 5 Jahre nach Therapieende EKG, TTE bis 5 Jahre nach Therapieende

23 Weiterführende Literatur für die praktische Anwendung

24 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!