Multiple Sklerose Basiswissen zur Immunologie der MS und der immunmodulierenden Therapie

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1 JATROS Neurologie & Ps ychiatrie 2008 Multiple Sklerose Multiple Sklerose Basiswissen zur Immunologie der MS und der immunmodulierenden Therapie Die multiple Sklerose (MS) ist eine meist chronisch verlaufende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Die MS ist gekennzeichnet durch fokale entzündlich entmarkende Läsionen im ZNS mit unterschiedlich ausgeprägtem Verlust an Axonen und reaktiver Gliose. Vieles spricht dafür, dass autoimmune T-Zellen, die gegen Myelinbestandteile gerichtet sind, zumindest in den frühen Stadien der schubförmigen MS eine grundlegende Rolle bei der Pathogenese der Erkrankung spielen. Neben Befunden aus experimentellen Modellen zeigen Untersuchungen bei MS-Patienten, dass sich aus dem peripheren Blut T-Zell-Linien gegen myelinspezi - fische Autoantigene gewinnen lassen. Myelinspezifische T-Zellen findet man auch zu einem gewissen Prozentsatz im Blut von gesunden Kontrollpersonen, sie zeigen aber im Längs - schnitt nicht dasselbe stabile Erkennungsmuster. Hinsichtlich des Immunphänotyps ist die Mehrzahl der myelinspezifischen T-Zell-Linien CD4-positiv und vom T-Helfer-(Th)1-Subtyp, das heißt, sie zeichnen sich durch ein spezifisches Zytokinprofil aus. Diese Beobachtungen führten zur Hypothese, dass die Entzündungsvorgänge bei der MS durch die Infiltration autoimmuner, CD4-positiver Th1-T-Zellen ausgelöst werden. Faktoren, die die Ba lance zwischen aggressiver Th1- T. Ziemssen, Dresden Antwort und regu latorischer Th2-Antwort verschieben, beeinflussen die Er krankungsaktivität. In dieses Konzept passt zum Beispiel die therapeutische Wirksamkeit von Glatiramerazetat. Kürzlich konnten mithilfe molekularer Techniken erstmals einzelne Zellen direkt aus MS-Läsionen isoliert und untersucht werden. Hierbei zeigte sich sowohl perivaskulär als auch intra paren chymal eine klonale Expansion von CD8-positiven (am ehesten zytotoxischen) T-Zellen. In einer Läsion stammten sogar fast 30 Prozent aller T-Zellen von einer einzigen CD8- positiven Zelle ab. Moderne histopathologische Studien belegen, dass die MS eine heterogene Erkrankung ist. Diesen differenzierten, auf Gewebebiopsien basierten Konzepten stehen meist empirisch definierte Behandlungsstrategien gegenüber. Durch eine frühzeitige und konsequente Immuntherapie soll neben dem akuten Schaden auch eine langfristige Immundestruktion verhindert oder zumindest abgeschwächt werden. OA Dr. Tjalf Ziemssen Multiple Sklerose Zentrum (MSZ) Senefelderstraße 4, Dresden Web: universimed.com

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6 Immunsystem als Kontrollorgan Viren, Bakterien, Toxine, Aber auch Tumorzellen

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10 Angeborene Immunität

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12 Makrophagen: Mikrogliazellen als wichtige Zellen mit Makrophagenfunktionen im ZNS

13 Dendritische Zellen:

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16 Erworbene Immunität: B- Zellen & Antikörper T-Zelle B-Zelle

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20 Erworbene Immunität: T - Zellen T-Zelle B-Zelle

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27 MS T-Zellen Aktive EAE Passive EAE

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29 Hemmer et al., 2001

30 APC APC APC MHC MHC TCR GA TCR GA TGA TGA TGA TGA TGA MHC APC Treg blood-brain-barrier APC Antiinflammatory Cytokines + Neurotrophic Factors TCR TMyelin TMyelin TMyelin TMyelin TMyelin TMyelin Ziemssen, 2006

31 Peripherie BHS Zentrales Nervensystem

32 APL Studien (2000) Kappos et al./bielekova et al.

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36 German MSTKG: Immunmodulatory Therapy of relapsing MS - Update Disease Activity Cyclophosphamid Escalation therapy Mitoxantron** Natalizumab* Beta-Interferons GLAT Azathioprin IVIG Basal therapy Corticosteroids Plasmapheresis Relapse therapy

37 Lassmann et al., 2001

38 Success of PE and histopathological subtype Responder 8 Nonresponder 7 6 Patients Pattern I Pattern II 0 0 Pattern III Lucchinetti et al. (Lancet 2005; 366: )

39 K. Ruprecht et al., NEUROLOGY Oktober 2004 S. Schilling et al. NERVENARZT April 2006

40 Rituximab (anti-cd20) Rituximab ADCC Macrophage, monocyte, or natural killer cell CD20 Fc RII, Fc RIII B cell CD20 CDC Cell lysis Complement activation (C1qC1rC1s) MAC Cell lysis Apoptosis ADCC = antibody-dependent cellular cytotoxicity. CDC = complement-dependent cytotoxicity. Golay et al. Blood. 2000;95:3900; Reff et al. Blood. 1994;83:435; Byrd et al. Blood. 2002;99:1038.

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45 Die Blut-Hirn-Schranke

46 Tysabri AFFIRM,SENTINEL (Phase III)

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48 Lenercept (4armige Phase II-Studie) u.a. erhöhte Schubrate

49 Lenercept-Studie

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52 Schwann-Zelltransplantation Phase I (5 P.) mit Biopsie Riluzol (16 Pat.) Open label Studie

53 Zelltransplantation:

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55 Trainingsdurchgang Testdurchgang

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57 Plazeboeffekt bei klinischen Studien (ITT Analysis All Patients Available at 24 Months) 2 Annual Relapse Rate % % % % % Baseline Placebo Active dru Betaferon Avonex Rebif-22 Rebif-44 Copaxone (N=338) (N=172) (N=560) (N=215)