Agenda. Einleitung. Pathophysiologie Diagnose und Verlauf Fallbeispiel: Vivie Warren. Multiple Sklerose. Fallbeispiel. Einleitung. Diagnose & Verlauf

Transkript

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2 Agenda Diagnose und : Vivie Warren

3 chronisch entzündliche Krankheit des ZNS, die zu einer Zerstörung von Myelinscheiden und/oder Oligodendrozyten führt 1868 erstmals durch Jean-Martin Charcot beschrieben Sklerotische Plaques in der weißen Substanz des ZNS -> Zerstörung des Myelins mit Lymphozytenund Makrophageninfiltration Fast 1 Million Menschen weltweit betroffen (D : ca )

4 MS Erkrankungswahrscheinlichkeit

5 Vivie Warren Geigerin Mutter: schwere MS Primärsymptom: Sehverlust auf dem linken Auge (mit 28 J.) Diagnose: Nervus opticus-neuritis MRT: multiple Läsionen, einige frisch MS wahrscheinlich

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7 Auslöser der MS Umwelt gehäuftes Auftreten Nordeuropa +USA Genetik HLA DR2 > 4 fach erhöhtes Risiko MS Gelelektrophorese Techniken Überblick Funktionsprinzip Proteinanlytik DNA- Analytik

8 Pathophysiologischer Ablauf der MS Evasion von Antigenen aus dem ZNS?/ Erkennung von ZNSähnlichen Antigenen aus Viren (molecular mimicry)? Invasion von Immunzellen in das ZNS Schädigung des Axons Versuch der Remyelinisierung Gelelektrophorese Techniken Überblick Funktionsprinzip Proteinanlytik DNA- Analytik

9 Die T Zell Invasion Blutbahn ZNS IFNγ, TNFα, IL-17 Oh 1.) APC präsentiert Antigen nein! aus ZNS 2.) Kontakt mit APC 1. Aktivierung 3.) Endotheladhäsion über VLA-4 an VCAM-1 4.) Invasion des ZNS über die Blut-Hirn-Schranke 5.) Kontakt mit Mikroglia 2. Aktivierung

10 Der Axonangriff Antikörper Plasmazellen Makrophagen Oligodendrozyten T Zellen Reaktive Astrozyten Autsch! Patho-

11 Myelinschädigung durch Makrophagen M M Axon

12 Regeneration der Myelinscheide Differenzierung Akute Läsion von OPCs Rekrutierung von OPCs Regeneration Oligodendrocyte nur progenitor anfangs cells und (OPCs) auch nicht vollständig möglich!

13 Geschädigtes Nervengewebe Grün: Axon und Perikaryon Rot: Myelin Trapp et al., 1998, NEJM

14 Folgen des Myelinscheidenverlusts Myelin versorgt Axon mit trophen Faktoren-> Überlebenssignal fehlt Wahrscheinlich Aktivierung des Komplementsystems -> Apoptose (Komplementkomponenten in CSF)

15 Folgen des Myelinscheidenverlusts 1.) Mitochondriendysfunktion -> ATP 2.) Na- Kanal Expression -> Na- Einstrom! 3.)NCX arbeitet im reverse mode -> intrazellulärer Ca- Anstieg-> zytotoxisch! 4.)Ca- Kanäle-> Ca- Einstrom -> zytotoxisch! 5.)Calpainaktivierung 6.)Auflösung des Zytoskeletts

16 Untergang von Neuronen

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18 Symptome Cortex cerebri: Cerebellum: N. Opticus: Rückenmark: kognitive Störungen, Depressionen Ataxie, Tremor Sehstörungen Paresen, sensorische Störungen

19 der MS

20 der MS - - Gehirnvolumen Beeinträchtigung akute MRT Veränderung chron. MRT Veränderung

21 der MS - - Gehirnvolumen Beeinträchtigung akute MRT Veränderung chron. MRT Veränderung

22 der MS - - Gehirnvolumen Beeinträchtigung akute MRT Veränderung chron. MRT Veränderung

23 Diagnose Hauptkriterium: Räumlich und zeitlich unabhängig auftretende Läsionen Weitere Untersuchungen: MRT mit Kontrastmittel (gadoliniumhaltig) Liquoruntersuchung: oligoklonale Banden EEG: erhöhte Latenzzeiten durch Demyelinisierung Anamnese

24 Therapie Schubtherapie: Glukokortikoide Methylprednisolon, 3-5 Tage Plasmapherese Basistherapie: Immunmodulatoren: Interferon β Glatirameracetat Natalizumab Zytostaktika: Mitoxantron Cyclophosphamid

25 Natalizumab (Tysabri ) Erstmals zugelassen 2004 Antikörper gegen α-integrin (Bestandteil von VLA-4) Frage: Wie könnte Natalizumab wirken?

26 Natalizumab (Tysabri ) 2005 vom Markt genommen (2006 wieder zugelassen) Nebenwirkung: Reaktivierung des JC-Virus > PML (progressive multifokale Leukoenzephalopathie) Frage: Worauf beruht diese Nebenwirkung vermutlich? Warum wurde sie v.a. bei einer Kombinationstherapie mit IFN β beobachtet?

27 : Vivie Warren

28 Wie erkennt man frische Läsionen? T1 - Gd T1 + Gd Gd: Gadolinium (Kontrastmittel) Kontrastmittel intravenös, im MRT nur bei Übertritt der BHS sichtbar BHS bei aktiver Entzündung (= frischer Läsion) beschädigt

29 Symptome 3 Jahre später Muskelschwäche linke Gesichtsseite Neue Läsionen im MRT Liquoruntersuchung: 28 mg/dl Protein (normal) 8 Lymphozyten/mL (normal 0-3/mL) IgG erhöht Diagnose MS gesichert Was bedeuten die oligoklonalen Banden im Liquor?

30 Weitere 3 Jahre später Schwäche linkes Bein und linke Hand Undeutliche Sprache Nystagmus Ataxie Eskalation der Symptome

31 Vivies Therapie Symptom Sehschärfeverlust Muskelschwäche, IgG im Liquor erhöht Schwäche in Extremitäten, undeutliche Sprache, Nystagmus, Ataxie Therapie Methylprednisolon Rückgang Methylprednisolon Besserung und IFNβ Methylprednisolon kurze Besserung Cyclophosphamid

32 Ziel der Therapeutika Methylprednisolon Synthetisches Glucocorticoid Wirkt entzündungshemmend Einsatz zur Schubtherapie (Rückbildung der Symptome) Interferon β Immunmodulatorisch Verhindert Vermehrung der T-Zellen und deren Invasion ins Hirn Langzeittherapie zur Verringerung von Zahl und Dauer der Schübe Cyclophosphamid Cytostatikum Hemmt Teilung der Immunzellen, aber starke UAW Einsatz bei Eskalation

33 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

34 Fragen 1.) Im ZNS von Vivie Warren wurden oligoklonale Immunglobuline gefunden. Wie kann man dies erklären?

35 Fragen 2.) Mrs Warren wurde mit Methylprednisolon, Cyclophosphamid und IFN-β behandelt. Was ist das Ziel dieser verschiedenenen Therapeutika?

36 Fragen 3.) Was würde passieren, wenn man Mrs Warren mit IFN-γ behandeln würde?

37 Fragen 4.) Bei Frau Warren wurden Gadolinium- verstärkende Läsionen beobachtet. Was versteht man hierunter?

38 Fragen 5.) Bei einem neuen Therapieverfahren werden MS- Patienten mit dem monoklonalen Antikörper Natalizumab (Tysabri ) behandelt. Dieser ist für das α4-integrin, einen Bestandteil von VLA-4, spezifisch. Wie könnte dieser therapeutische Antikörper wirken?

39 Fragen 6.) Eine mögliche Nebenwirkung von Natalizumab ist das Auftreten von Progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), eine durch Reaktivierung der JC- Virus verursachte Erkrankung des ZNS. Worauf beruht diese Nebenwirkung vermutlich und warum wurde sie vor allem bei einer Kombinationstheapie mit IFN-β beobachtet?