Allergie. Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl

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1 Allergie Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl

2 Fehlentscheidung: T H 1 oder T H 2? M. leprae ist ein humanpathogenes Mykobakterium, das intrazellulär in Makrophagen lebt. Eine T H 1 Immunantwort führt zu tuberkuloider Lepra, in der lokale Granulome entstehen und Entzündung sichtbar ist. Es kommt zu örtlichen Schädigungen etwa von Nerven, die Infektion bleibt aber lokal eingedämmt und kann beseitigt werden. Eine T H 2 Immunantwort führt zu lepromatöser Lepra. Befallene Makrophagen verbreiten sich im ganzen Körper, es kommt zu umfangreichen Schädigungen an Bindegewebe und peripherem Nervensystem. Hypergammaglobulinämie und hohe IL-4 Spiegel treten auf, verbunden mit Hemmung bakterizider Aktivität in Makrophagen. Janeway/Travers/Walport/Shlomchik: Immunobiology

3 Gell und Coombs Nach einer traditionellen Einteilung (nach Gell und Coombs) unterscheidet man vier Typen von Allergie: Typ 1: Sofort-Typ Allergie, IgE abhängig, IgG kann auftreten, Mastzellen sind involviert. Erkrankungen: Allergie, allergisches Asthma, anaphylaktischer Schock. Typ 2: Zytotoxisch bedingte Allergie: Abhängig von Killerzellen (direkt) oder von IgG/IgM-Antikörpern und Complementaktivierung (indirekt). Erkrankungen: Hämolytische Anämie, Transplantatabstoßung. Typ 3: Immunkomplexvermittelte Allergie: Abhängig von Antigen/Antikörper- Komplexen, Komplement- und Neutrophilenaktivierung. Erkrankungen: Glomerulonephritis. Typ 4: Verzögerte Allergie (Delayed Type Hypersensisivity, DTH), Abhängig von T- Zell-Aktivierung und Cytokinproduktion durch eingewanderte T-Zellen. Erkrankungen: Kontaktdermatitits (wie Nickelallergie). Im allgemeinen werden nur die Typen 1 und 4 als Allergien bezeichnet, allerdings sind auch das ganz unterschiedliche Erkrankungen.

4 Inzidenz Interleukin-4 leitet T H 2-Antworten ein die auch bei Parasitosen auftreten. Anders formuliert: Ein nicht parasitenassoziiertes Antigen, das IL-4 Synthese induziert, ist ein Allergen. Warum manche Antigene in manchen Menschen IL-4 Synthese auslöst ist zur Zeit nicht befriedigend zu beantworten. DIE ZEIT, 10. Mai 2012

5 Allergische Sensibilisierung IL-4 und IL-13 induzieren Klassenwechsel zu und Synthese von allergenspezifischem IgE. Galli et al., Nature 454:445 (2008)

6 Allergisches Asthma, frühe Phase Allergen bindet an Mastzellgebundenes IgE und bringt damit die Mastzellen zur Degranulation. Die Zelle entleert ihre Vesikel mit gespeicherten Agenzien innerhalb von 1-2 Minuten vollständig. Die Mastzell-Mediatoren (Histamin etc.) bewirken Vasodilation (Rötung, Anschwellung), Mucusproduktion, Bronchokonstriktion, Juckreiz etc. Diese Effekte bestimmen das Krankheitsbild etwa bei Heuschnupfen. Galli et al., Nature 454:445 (2008)

7 Allergisches Asthma, späte Phase Asthmaanfälle verlaufen oft biphasisch. Einige Stunden nach Allergenkontakt wandern Immunzellen ein die durch Mediatoren der ersten Phase angelockt werden. Dies führt zur Ödembildung und damit erneut zur Verengung der Atemwege. Toxische Proteine aus Eosinophilen können zu Nekrosen führen, die wiederum entzündliche Prozesse auslösen bzw. verstärken. Galli et al., Nature 454:445 (2008)

8 Allerg. Asthma, chronische Phase Chronische Entzündung führt zu bleibenden Gewebeveränderungn. Becherzellen vermehren und vergrössern sich, Fibroblasten proliferieren und führen zu einer verdickten Basallamina. Mit fortschreitendem Umbau kann die Lunge die Funktion der Sauerstoffaufnahmen nicht mehr wahrnehmen. EMTU: Epithelialmesenchymal trophic unit, verantwortlich für sich selbst erhaltende Entzündung. Galli et al., Nature 454:445 (2008)

9 Therapeutica? Targets? Allergenvermeidung Spezifische Immuntherapie, SIT; Sublinguale Immuntherapie, SLIT Anti-IgE (Omalizumab ) Antihistaminica (Histaminrezeptor-Blocker, von den Rezeptortypen H1-H4 ist bei Allergie H1 relevant) Mastzellstabilisatoren (Nedocromil, Cromoglycinsäure) Glucocorticoide Leukotrieninhibitoren Bis auf SIT und SLIT sind alle derzeit verwendeten Medikamente symptomatisch und nicht therapeutisch beide Abb.Heppt/Renz/Röcken: Allergologie

10 Legoland Unser operatives Modell des Immunsystems ist Lego. Komplexe Strukturen entstehen aus einer begrenzten Anzahl einfacher Bausteine. Hinzufügen oder Wegnehmen von Bausteinen verändert die Funktion. Das Immunsystem wird dadurch modulierbar. Meine Antrittsvorlesung (Sommer 2001) haben Sie wohl leider verpasst, aber der Titel ist noch immer unser Programm: Das Immunsystem im Zeitalter seiner technischen Manipulierbarkeit - Ein biochemischer Blick auf das Immunsystem. Lego