diskutiert von Petra Zieglmayer

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1 diskutiert von Petra Zieglmayer

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3 28 ABTEILUNG ALLERGOLOGIE, PAUL EHRLICH INSTITUT, LANGEN 29 DEUTSCHER ALLERGIE UND ASTHMABUND, MÖNCHENGLADBACH

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6 Fehlen von bewiesenem Nutzen und Fehlen von Nutzen sind nicht das Gleiche!

7 Sämtliche Aspekte der Spezifischen Immuntherapie (SIT) werden in der aktualisierten AWMF S2k-Leitlinie erörtert: Wirkmechanismus, sinnvolle Diagnostik vor Beginn der SIT, Einsatzmöglichkeit bei Atemwegserkrankungen abhängig von Allergenquellen und Applikationsformen, Indikationen und Kontraindikationen mit konkreten Empfehlungen, Nebenwirkungen mit neuer internationaler Einteilung von System- und Lokalreaktionen, Sicherheitsaspekte.

8 Immunologische Wirkmechanismen

9 Immunmodulation durch Immuntherapie Siehe auch: Raker V. Allergo J 2012;21(3):160ff. Prof. H. Fiebig, 2007

10 Immunmechanismen der Immuntherapie: IgE-blockierende IgG- Antikörper

11 Immunmechanismen der Immuntherapie: Bekannte Mechanismen - Allergenspezifisches IgG reduziert die Mastzell- und Basophilendegranulation - Allergenspezifisches IgG reduziert den kosaisonalen IgE- Boost - Allergenspezifisches IgG inhibiert die IgE- vermittelte Allergenpräsentation an T- Zellen, die T- Zellaktivierung und Sekretion proinflammatorischer Zytokine

12 Immunmechanismen der Immuntherapie im zeitlichen Verlauf Akdis M, Akdis C. JACI 2014

13 Sämtliche Aspekte der Spezifischen Immuntherapie (SIT) werden in der aktualisierten AWMF S2k-Leitlinie erörtert: Wirkmechanismus, sinnvolle Diagnostik vor Beginn der SIT, Einsatzmöglichkeit bei Atemwegserkrankungen abhängig von Allergenquellen und Applikationsformen, Indikationen und Kontraindikationen mit konkreten Empfehlungen, Nebenwirkungen mit neuer internationaler Einteilung von System- und Lokalreaktionen, Sicherheitsaspekte.

14 Sinnvolle Diagnostik?

15 Sinnvolle Diagnostik?

16 Sinnvolle Diagnostik?

17 Erfolg von SIT abhängig vom Sensibilisierungsprofil 100% 87% 50% clinical improvement after 2 years of SIT n=746 Patienten, SIT Gräser oder Birke für > 2 Jahre Adapted from P. Schmid-Grendelmeier, % 60% 18% 0% Only specific Crossreactive/Specific Only cross-reactive

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19 Sämtliche Aspekte der Spezifischen Immuntherapie (SIT) werden in der aktualisierten AWMF S2k-Leitlinie erörtert: Wirkmechanismus, sinnvolle Diagnostik vor Beginn der SIT, Einsatzmöglichkeit bei Atemwegserkrankungen abhängig von Allergenquellen und Applikationsformen, Indikationen und Kontraindikationen mit konkreten Empfehlungen, Nebenwirkungen mit neuer internationaler Einteilung von System- und Lokalreaktionen, Sicherheitsaspekte.

20 3.3. Bedeutung der Zulassung von Allergenpräparaten Aus Sicht der Autoren sollten zugelassene Allergenpräparate mit dokumentierter Wirksamkeit und Sicherheit oder im Rahmen der TAV verkehrsfähige Präparate, die bereits in klinischen Studien nach WAO- oder EMA-Standards eine Wirksamkeit und Sicherheit dokumentiert haben, bevorzugt eingesetzt werden. Präparate, die häufige Allergenquellen enthalten (Pollen der Süßgräser oder von Birke, Erle und Hasel, Hausstaubmilben, Bienen- und Wespengift), bedürfen in Deutschland aufgrund der Therapieallergene-Verordnung (TAV) in jedem Fall der Zulassung. Im Zulassungsverfahren werden diese auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit überprüft.

21 TAV Derzeit (Juni 2014): 96 Rezepturen zur Zulassung beantragt aber mehr als 6400 Präparate derzeit zusätzlich am Markt

22 Zusammenfassung Metaanalysen belegen eindeutig die Wirksamkeit von SCIT und SLIT für bestimmte Allergene und Altersgruppen. Die Daten der kontrollierten Studien unterscheiden sich hinsichtlich ihres Umfangs, ihrer Qualität und Dosierungsschemata und erfordern eine produktspezifische Bewertung. Es empfiehlt sich daher die Beurteilung der Einzelpräparate nach klar definierten Kriterien. Auf der Internetseite der DGAKI ( finden sich Tabellen mit einer präparatespezifischen Darstellung der in Deutschland sowie in der Schweiz und Österreich auf dem Markt befindlichen SIT-Produkte.

23 A

24 Wirksamkeit in klinischen (publizierten!) Studien A Sichtung der Präparate nach folgenden fünf Kriterien (DGAKI 2014, modifiziert nach WAO 2007): A

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26 Ermittlung der Patientenzahl

27 Problem Effektstärke

28 SMS Pfaar et al; Immunol Allergy Clin N Am 31 (2011)

29 Wirksamkeit in klinischen (publizierten!) Studien A Sichtung der Präparate nach folgenden fünf Kriterien (DGAKI 2014, modifiziert nach WAO 2007): Einzelne Präparate können eine Wirksamkeit dokumentiert haben, die den vorliegenden Kriterien nicht genügt. Als Entscheidungsgrundlage zur Erstattungsfähigkeit i.s. einer Positiv- oder Negativliste nicht geeignet. Kriterien sind nicht zulassungsrelevant Alle Präparate, egal, ob bereits zugelassen oder im Rahmen der TAV derzeit im Zulassungsprozess, sind verordnungs-und erstattungsfähig!

30 Nennung einer evtl. Zulassung auf Gräser Frühblüherr Milben

31 Nennung einer evtl. Zulassung auf Gräser Frühblüher Milben

32 Nennung einer evtl. Zulassung auf

33 Studien zur Nachzulassung A A

34 Studien zur Neuzulassung

35 Evidenz SCIT SCIT Gräser AR Erwachsene: SCIT Gräser AR Kinder: SCIT Bäume AR Erwachsene: SCIT Milbe AR Erwachsene: SCIT Milbe AR Kinder: SCIT Schimmel: SCIT Katze: SCIT AD: SCIT AB (GINA 1-3): zahlreiche Studien- sehr gut belegt wenige Studien schlecht belegt einige Studien wenige Studien wenige Studien schlecht belegt uneinheitlich, heterogen belegt für einzelne Präparate bei nachgewiesenem Kausalzusammenhang Unmet needs: Kinder, Asthma, DBPC, OAS

36 Evidenz SLIT SLIT Gräser AR Erwachsene: SLIT Gräser AR Kinder: SLIT Bäume AR Erwachsene: SLIT Milbe AR Erwachsene: SLIT AB Gräser: SLIT AB Milbe ab 14: zahlreiche Studien- sehr gut belegt zahlreiche Studien- sehr gut belegt einige Studien wenige neue Studien wenige neue Studien einzelne neue Studien Unmet needs: Kinder, Asthma, DBPC, OAS + fehlende Vergleichbarkeit (Allergengehalt, Zielparameter, Studiendauer)

37 Sämtliche Aspekte der Spezifischen Immuntherapie (SIT) werden in der aktualisierten AWMF S2k-Leitlinie erörtert: Wirkmechanismus, sinnvolle Diagnostik vor Beginn der SIT, Einsatzmöglichkeit bei Atemwegserkrankungen abhängig von Allergenquellen und Applikationsformen, Indikationen und Kontraindikationen mit konkreten Empfehlungen, Nebenwirkungen mit neuer internationaler Einteilung von System- und Lokalreaktionen, Sicherheitsaspekte.

38 Indikationen

39 Kontraindikationen

40 Sämtliche Aspekte der Spezifischen Immuntherapie (SIT) werden in der aktualisierten AWMF S2k-Leitlinie erörtert: Wirkmechanismus, sinnvolle Diagnostik vor Beginn der SIT, Einsatzmöglichkeit bei Atemwegserkrankungen abhängig von Allergenquellen und Applikationsformen, Indikationen und Kontraindikationen mit konkreten Empfehlungen, Nebenwirkungen mit neuer internationaler Einteilung von System- und Lokalreaktionen, Sicherheitsaspekte.

41 Unerwünschte Wirkungen Kap. 9.1 SCIT Neuere Daten zu systemischen Reaktionen bei der SCIT SCIT-Klassifikation: Grad I-V nach WAO (Cox 2010) Neuer Textkasten: WAO-Einteilung Kap. 9.2 SLIT Neuere Daten zu Reaktionen bei der SLIT SLIT-Klassifikation: lokale Reaktionen Grad I-III nach WAO (Passalacqua 2013) Neuer Textkasten: WAO-Einteilung Hinweis auf Meldepflicht, nationale Meldesysteme (D (PEI), A (AGIS), CH (SWISSMEDIC) und EudraVigilance-Datenbank)

42 Unerwünschte systemische Wirkungen

43 Unerwünschte lokale Wirkungen

44 Sämtliche Aspekte der Spezifischen Immuntherapie (SIT) werden in der aktualisierten AWMF S2k-Leitlinie erörtert: Wirkmechanismus, sinnvolle Diagnostik vor Beginn der SIT, Einsatzmöglichkeit bei Atemwegserkrankungen abhängig von Allergenquellen und Applikationsformen, Indikationen und Kontraindikationen mit konkreten Empfehlungen, Nebenwirkungen mit neuer internationaler Einteilung von System- und Lokalreaktionen, Sicherheitsaspekte.

45 3. Allergenextrakte, ihre Bewertung und Zulassung

46 Wirkprinzip der Allergoide mod. n. Fiebig H, Allergo J 1995; 7:

47 3. Allergenextrakte, ihre Bewertung und Zulassung

48 Wirkweise von Adjuvantien = Substanzen, die in Kombination mit dem Antigen die Immunogenität des Impfstoffes erhöhen Bewirken lokalen Reiz bzw. kleine lokale Entzündung Komponenten des unspezifischen Immunsystems werden angelockt Möglichst effiziente Antigenpräsentation Erleichtert Immunabwehr (B- und evtl. T-Zellen, Antikörperproduktion) Expositionszeit des Antigens vor Ort wird verlängert Verhindert zu schnelle Diffusion (starke Verdünnung) Seubert et al. J Immunol 2008 Lambrecht et al. Current Opinion in Immunology 2009

49 8. Sicherheit, Risikofaktoren und unerwünschte Wirkungen Bei Al(OH)-haltigen SCIT-Produkten können selten, besonders bei inkorrekter intradermaler Applikationstechnik, aber auch als Ausdruck einer Al(OH)-Kontaktallergie, einer Proteinkontaktdermatitis oder einer vaskulitischen Reaktion Granulome als Fremdkörperreaktionen entstehen [188,189, 190]. In diesen Fällen empfiehlt es sich, die Therapie auf ein nicht Al(OH)-haltiges Allergenextrakt umzustellen. Mögliche systemische Risiken durch Aluminium als Adjuvanz werden seit einiger Zeit kritisch diskutiert. Aufgrund zunehmender Anfragen an das PEI veröffentlichte dieses 2014 eine Sicherheitsbewertung von Aluminium in Therapieallergenen auf der Homepage. Das PEI kommt zu dem Schluss, dass die derzeit vorliegenden wissenschaftlichen Daten nicht auf eine Gefährdung von Kindern oder Erwachsenen durch die SCIT mit aluminiumadjuvantierten Allergenen schließen lassen und dass somit nach derzeitigem Kenntnisstand keine Gründe vorliegen, die Praxis der Verwendung von zugelassenen Therapieallergenen, die mit Aluminium adjuvantiert sind, zu ändern.

50 Sicherheitsaspekte Kap 9 Aluminium in SCIT-Präparaten = PEI Stellungnahme (

51 Sämtliche Aspekte der Spezifischen Immuntherapie (SIT) werden in der aktualisierten AWMF S2k-Leitlinie erörtert: Wirkmechanismus, sinnvolle Diagnostik vor Beginn der SIT, Einsatzmöglichkeit bei Atemwegserkrankungen abhängig von Allergenquellen und Applikationsformen, Indikationen und Kontraindikationen mit konkreten Empfehlungen, Nebenwirkungen mit neuer internationaler Einteilung von System- und Lokalreaktionen, Sicherheitsaspekte.

52 Genug gehört?