Alien Invasion II. Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl

Transkript

1 Alien Invasion II Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl

2 Das Mantra RISK = HAZARD x EXPOSURE Das ist die grundlegende Formel für Risk Assessment. No hazard (commensal bacteria), high exposure = No risk High hazard, no exposure (dangerous stuff not in contact with the body) = No risk Low hazard + Low exposure = Low risk Etc... Auch für low risk Situationen müssen wir allerdings überlegen ob es Risikopersonen gibt. Immunzellen machen professionell Riskoabschätzung. Ein Ergebnis ist die spezifische T-Zell Reaktion.

3 T! Wir haben letztes Mal die dendritischen Zellen von der Haut in den Lymphknoten verfolgt. Sie stimulieren dort T-Zellen über ihren MHC II Komplex. (Zu MHC I kommen wir nochmal zurück bei Transplantation.) T-Zell-Vorläufer entstehen wie alle Blutzellen ursprünglich in der Hämatopoiese innerhalb des roten Knochenmarks. Sie wandern von dort noch als Vorläufer in den Thymus wo sie zu T-Zellen (T!) reifen. Autoreaktive T- Zellen und solche, die weder an MHC I noch an MHC II binden gehen dabei in Apoptose. Aus dem Thymus werden sie als naïve T- Zellen entlassen: Funktionsbereit aber noch nie mit Antigen in Kontakt. Wir haben über 10 7 verschiedene T-Zell Klone. Burmester / Pezutto: Taschenatlas der Immunologie

4 2-Signal-Modell Die APC trifft in Lymphknoten oder Milz auf die T-Zelle. Diese kann zur cytotoxischen T-Zelle differenzieren ( nächste Vorlesung) oder für Bakterieninfektion korrekt zur T-Helferzelle. Die T-Zelle benötigt zur Aktivierung 2 Signale: 1) Über MHC II eine hochaffine Bindung an den T-Zell Rezeptor und 2) über Adhäsionsmoleküle (wie CD80 oder CD86 auf APC, die CD28 auf T binden). Moleküle wie CD80/86 werden von der APC nur exprimiert, wenn sie Gefahrensignale erhalten hat. Eine unvollständigen Stimulierung führt zur permanenten (!) Inaktivierung der T- Zelle. Man nennt diesen Zustand Anergie. Es handelt sich um einen Mechanismus zur Erzeugung von peripherer Toleranz. Wood: Understanding Immunology

5 T-Helfer CD4 + T-Helferzellen (T H ) binden über CD4 an MHC II. Sie erhalten während des Kontakts zur APC ein drittes Signal, das bestimmt welcher Subtyp von T H differenziert wird. Das dritte Signal erfolgt durch Cytokine ( Vorlesung 10). Die einzelnen Subtypen unterscheiden sich hauptsächlich durch die von ihnen sezernierten Cytokine. Auf diese Weise regulieren die T H Immunzellen (einschließlich autokriner Eigenstimulierung). Experimentell kann man die Subsets auch durch spezifische Transkriptionsfaktoren unterscheiden (wie T-bet, GATA3, RORγ-T und Foxp3), was eine Analyse von Einzelzellen erlaubt. Es gibt noch mehr Subsets als die abgebildeten, diese vier gelten aber als besonders wichtig. Martin/Resch: Immunologie

6 Welche T-Helfer? Es ist entscheidend die richtigen Subsets zu differenzieren, weil sich eine einmal getroffene Entscheidung nur schwer korrigieren lässt. Was wäre für unsere Bakterieninfektion richtig? Korrekt: T H 1. Das Hauptprodukt ist IFN-γ, ein starker Aktivator für Makrophagen, der Entzündung unterstützt. T H 2 würde eine allergische Reaktion verursachen, T H 17 eine lang anhaltende, chronische Entzündung, und Treg (regulatorische T-Zellen) Toleranz. IL-10 ist ein immununterdrückendes Cytokin. Martin/Resch: Immunologie T H 1 Zellen müssen nun als nächstes B-Zellen aktivieren, auch in Lymphknoten oder Milz.

7 Lymphknoten In den Lymphknoten sammeln sich T- und B- Zellen in unterschiedlichen Arealen des Kortex. Beide gelangen über spezielle kleine Venen (high endothelial venules) in den Lymphknoten. DC wandern über die afferenten Lymphgefäße ein. Wenn DC hier auf T treffen und diese aktivieren, so werden auch B-Zellen an die T-Zellen gebunden, sofern ihr B-Zell-Rezeptor (= membranständiger Antikörper) das spezifische Antigen erkennt. Es bilden sich Keimzentren. T-Zellen liefern über Cytokine die Information welche Antikörper-Subtypen hergestellt werden sollen. Wenn die B-Zellen Antikörper sezernieren so werden sie zu Plasmazellen, an denen die Medulla der Lymphknoten reich ist. Martin/Resch: Immunologie

8 DC/T/B Im Lymphknoten müssen entsprechend drei Zelltypen interagieren und alle davon müssen aktiviert sein: DC, aktiviert durch Non-Self Erkennung und Alarmsignale T, aktiviert durch hochaffine Bindung an den MHC/Peptid- Komplex und an Aktivierungsmarker der DC, und B, aktiviert durch hochaffine Bindung an Antigen und an Aktivierungsmarker der T (Cytokine und wieder eigene Adhäsionsmoleküle). Sie haben über 10 8 verschiedene B-Zell Rezeptoren, das ist also ihr B-Zell-Repertoire. Frage: Warum haben wir nicht 10 20? Oder 10 4? Was würde Darwin dazu sagen? Janeway: Understanding Immunology

9 Antikörper als Effektormoleküle Die von den Plasmazellen sezernierten Antikörper können sich nun in Blut und Lymphe verteilen und Antigene binden. Wichtige Effektormechanismen sind Neutralisierung: Das Bakterium wird physisch behindert Opsonisierung: Es wird ein Signal gegeben (an Neutrophile und Makrophagen) um das Bakterium zu phagozytieren Complementaktivierung: Complementproteine attackieren Bakterien auf unterschiedliche Weise, unter anderem indem das Complement-Protein C9 Poren in ihren Membranen bildet. Janeway: Understanding Immunology

10 Doppelspitze Bakterienabwehr erfolgt in einer kombinierten Aktivität von angeborener Immunität (innate immunity) und adaptiver Immunität. Der angeborene Zweig ist schneller, wirkt an der Peripherie auch ohne zentrale Steuerung und ist weniger spezifisch. Der adaptive Zweig ist langsamer, kann sich aber auf konkrete Erreger einstellen und dazu auch ein immunologisches Gedächtnis aufbauen. Die beiden Uniszepter sind vielleicht nicht die beste Illustration dazu, aber Sie müssen sonst bis zu Ihrer Sponsion warten bis Sie sie zu sehen kriegen. Kaiserliches (links) und päpstliches (rechts) Szepter der Universität Salzburg (1656)