We love inflammation. Prof. Dr. Albert Duschl

Transkript

1 We love inflammation Prof. Dr. Albert Duschl

2 Klinische Definition Die klassischen klinischen Zeichen der Entzündung: 1. Rötung (rubor) 2. Überwärmung (calor) 3. Schwellung (tumor) 4. Schmerz (dolor) 5. Eingeschränkte Funktion (functio laesa) Mindestens # 1-4 sind gut für Sie! Sogar über # 5 lässt sich diskutieren. Wir mögen Entzündung! Heute wollen wir nur Gutes darüber sagen. Paul: Fundamental Immunology

3 Lokal / Systemisch Entzündung hat lokale und systemische Auswirkungen. Die 5 klassischen Entzündungssignale sind lokal beobachtbar. Systemisch sind Wirkungen wie Fieber und akute Phase. Entzündungserscheinungen werden vom Körper ausgelöst und gesteuert. Die Entzündung ist der Mechanismus durch den die angeborene Immunität (innate immunity) Pathogene und andere schädliche Entitäten beseitigt. Wood: Understanding Immunology

4 Akute Phase IL-1, TNF-, aber vor allem IL-6 induzieren systemisch die Akute Phase, eine Alarmreaktion des Körpers. Hepatozyten produzieren dabei eine Reihe von Proteinen die auch normal im Serum enthalten sind, deren Spiegel nun aber fach erhöht wird. Alle diese Faktoren sind für die Abwehr einer akuten Bedrohung hilfreich. Am stärksten erhöht werden Serum Amyloid A (hemmt Fieber und Platelets: negativer Feedback) und C-reactive Protein (bindet Phosphorylcholin von Bakterien und beschädigten Zellen, führt zur Opsonierung). Schütt/Bröker: Grundwissen Immunologie

5 Gesundes Gewebe Normale Mikroflora. Basiswerte für antimikrobielle Peptide, Temperatur, ph etc. DC vorhanden. Epidermale T Zellen vorhanden. Leukozyten infiltrieren nicht. HOMEOSTASE intakt. Die gleiche Balance wie hier für Haut besteht auch für alle anderen Körperoberflächen. Miller and Cho: Nat. Rev. Immunol. 11: (2011)

6 Kompromittiertes Gewebe Pathologische Mikroflora, Gewebeinvasion. Proformen inflammatorischer Cytokine werden gespalten. Für IL-1 Spaltung ist die Cyteinprotease Calpain wichtig, für IL- Caspase 1. Verstärkte Produktion von antimikrobiellen Peptiden, Ansäuerung. Leukozyteninvasion. Adaptive Immunität wird via DC und T Zellen aktiviert. Miller and Cho: Nat. Rev. Immunol. 11: (2011)

7 T: Langfristig Aktivierte DC wandern zu lokalen Lymphknoten und aktivieren T- Zellen. CTL wirken antibakteriell und antiviral. T H Zellen aktivieren B-Zellen und induzieren Klassenwechsel. Die adaptive Immunreaktion die von der Entzündung angestoßen und moduliert wird kann damit eingreifen falls die Pathogene nicht rasch beseitigt werden, sie kann aber auch langfristigen Schutz bieten da sie, im Gegensatz zur angeborenen Immunität, zu Memory führen kann. Nestle et al., Nat. Rev. Immunol. 9: (2009)

8 T: Kurzfristig Spezifische hautresidente T- Zellen können sofort wirksam werden. T und NKT Zellen produzieren Granzyme und Perforin, wirken also cytolytisch indem sie Apoptose induzieren. Beide sezernieren DCaktvierende Cytokine. T sind später in der Wundheilung involviert. Sie produzieren Wachstumsfaktoren für Fibroblasen und Keratinocyten (connective tissue growth factor, fibroblast growth factor 9, keratinocyte growth factor. Nestle et al., Nat. Rev. Immunol. 9: (2009)

9 Defensine Antimikrobielle Peptide (besser: Proteine) sind ein evolutionär alter Schutz gegen Bakterien, Viren und Pilze, sie kommen sogar schon in Pflanzen vor. Bekannteste Vertreter: Defensine. Es handelt sich um kleine Proteine (18-45 aa ist eigentlich kein Peptid mehr) die stark kationisch und reich an Cystein sind. Sie wirken vor allem indem sie sich in Membranen einlagern und dort Poren bilden. Neben Defensinen gibt es weitere Familien von antimikrobiellen Peptiden/Proteinen, darunter anionische und linear -helikale kationische Vertreter. Da diese Proteine ständig produziert werden stehen sie in einem Gleichgewicht mit der normalen Bakterienflora. Monomeres und dimeres Beta-Defensin 2 Wikimedia Commons

10 Neutrophile - klassisch Neutrophile phagozytieren mit hoher Effizienz opsonisierte Partikel (Bakterien, Viren etc.). Sie haben mehrere Wege um Bakterien zu töten: ROS Produktion (oxidativer Burst) kann Pathogene direkt angreifen. Antimikrobielle Peptide, u.a. Defensine, die durch ROS vorgeschädigte Membranen besonders effizient angreifen. Proteasen (Cathepsin G, neutrophile Kollagenase und Elastase etc.) und saure Hydrolasen greifen bakterielle Komponenten an. Bindeproteine entziehen Nährstoffe: Lactoferrin Fe und Cu, Transcobalamin Vitamin B12, Calprotectin Mn 2+, Zn 2+ etc. Miller and Cho: Nat. Rev. Immunol. 11: (2011)

11 Neutrophile als Regulatoren Man hat erst spät erkannt daß Neutrophile keine reinen Effektoren sind. Sie produzieren auch Cytokine und Chemokine, sind also auch Regulatoren. Daß pro-entzündliche Faktoren produziert werden ist zu erwarten, aber daß auch immununterdrückende Cytokine wie TGF-ß und IL-10 sezerniert werden ist eine Überraschung. Neutrophile produzieren sogar angiogene und fibrogene Faktoren, können also Wundheilung fördern. Mantovani et al. Nat. Rev. Immunol. 11: (2011)

12 NET Neutrophil extracellular traps (NET) entstehen wenn Neutrophile ihre Kernhüllen abbauen, Chromatin dekondensieren und aus der Zelle ausschleudern. Auch mitochondriale DNA und verschiedene Arten von Granula können beteiligt sein. NET lokalisieren Bakterien und können sie über im NET enthaltene antibakterielle Faktoren direkt töten. DNA ist eine zähe klebrige Matrix (Praktikumsversuche! Shearing zur Verkürzung) aus der sich die Bakterien nicht leicht befreien können. Über die Rolle in SLE reden wir später. Mantovani et al. Nat. Rev. Immunol. 11: (2011)

13 Neutrophile: Born to die Neutrophile stammen wie alle Leukozyten vom Stammzellen im Knochenmark ab. Sie proliferieren nicht, sind spaltkernig und haben eine normale Lebensdauer von Stunden. Werden Neutrophile aktiviert so verlängert sich die maximale Lebensdauer auf 72 Stunden in vitro. Neutrophile haben ein hohes phagozytisches Potenzial, können getötete Bakterien aber nicht verdauen. Sie gehen in Apoptose (oder in NETose) und werden von Makrophagen aufgefressen. Induktion der Neubildung durch Medikamente wie GM-CSF. Neutrophiler Granulozyt, Wright Färbung, Durchmesser 12 µm Wikimedia Commons

14 Makrophage: Born to eat Makrophagen (MΦ) sind ebenfalls hoch-phagozytisch, aber langlebig und proliferationsfähig. Sie sind antigen-präsentierende Zellen und sehr aktive Produzenten von Cytokinen und Chemokinen. Makrophagen sind oft geweberesident. Sie stammen von Monozyten ab die im Blut zu finden sind und ihrerseits auf Knochenmark-Stammzellen zurückgehen. Makrophagen, Trypan Blau Färbung Wikipedia

15 Makrophagen: Family relations Monozyten differenzieren in: Dendritische Zellen, die Antigen präsentieren und von denen es eine ganze Reihe von Subtypen gibt, Osteoclasten die Knochen abbauen und damit das Gegenteil von Osteoblasten tun, und Makrophagen, die in diversen Typen im Gewebe vertreten sind (Kupffer-Zellen in Leber, Microglia in Gehirn, alveolare MΦ in Lunge, etc.) sowie in nicht-residente Makrophagen die bei lokaler Aktivierung durch Chemokine und andere chemotaktische Faktoren rekrutiert werden. Paul: Fundamental Immunology

16 Makrophagen: Funktionen Makrophagen haben auch Aufgaben die über die Pathogenbekämfung hinausgehen. In Alveolen beseitigen sie Fremdkörper aller Art, im Blut bauen sie beschädigte Erythrozyten ab, die Rolle von Osteoclasten haben wir schon erwähnt. Die Gemeinsamkeit all dieser Funktionen ist die Aufrechterhaltung von Homeostase. Makrophagen sind evolutonär ein sehr alter Zelltyp. Als Grundaufgabe würden wir definieren preserve self. Murray and Wynn, Nat Rev Immunol 11: (2011)

17 M1/M2 Makrophagen assozieren klar mit TH1 oder TH2 Reaktionen. Entsprechend: M1 und M2 als Subtypen die sich über Markergene unterscheiden lassen. Murray and Wynn, Nat Rev Immunol 11: (2011)

18 Verteidigung / Heilung M2 ist nicht nur mit T H 2 Reaktionen sondern auch mit Wundheilung assoziiert. Die Körperbarrieren werden wieder hergestellt und die inneren Gewebe regenerieren, wenn möglich ohne Narbenbildung. Murray and Wynn, Nat Rev Immunol 11: (2011)

19 Entzündung ist gut Den Begriff Entzündung kann man weitgehend mit angeborener Immunität gleichsetzen. Sie ist für den Schutz gegen Infektionskrankheiten entscheidend. Man weiß wenig über angeborene Defekte der Innate Immunity, vermutlich weil diese Defekte einfach nicht überlebt werden. Daneben bietet Entzündung in vielen Aspekte redundante Mechanismen. Ohne Entzündung ist körperliche Homeostase nicht denkbar. Ring-a-ring of roses A pocketful of posies Attischo, Attischo, We all fall down. Englischer Kinderreim,!7. Jhdt. Wöchentliches Totenregister von London, Woche des 31. August ,297 Tote, davon 7,165 durch Pest. Reproduziert in Samuel Pepys, Diaries, aber ich weiß nicht wer das des Londoner Todesregisters hat.