Regulatorische T-Zellen Funktionsweise und Bedeutung im Kontext verschiedener Erkrankungen. 24. Juni 2015, 15:00 Uhr

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1 Regulatorische T-Zellen Funktionsweise und Bedeutung im Kontext verschiedener Erkrankungen 24. Juni 2015, 15:00 Uhr Dr. rer. nat. Cornelia Doebis

2 Die Immunantwort ist eine Team-Leistung Leukozyten Granulozyten Lymphozyten Monozyten B-Zellen T-Zellen NK-Zellen CD8-T-Zellen CD4-T-Helferzellen Zytotoxische CD8-T-Zellen Regulatorische CD8-T-Zellen TH2 TH17 TH1 Tregs (CD4 + /CD25 ++ /CD127 low )

3 Funktion CD4 CD8 Tregs Suppression B Bremszellen DC NKT

4 Funktion Aufrechterhaltung der Selbst-Toleranz und Homöostase Störungen führen zu Autoimmunität Immunreaktion gegen körpereigene Antigene Suppression abnormer bzw. überschießender Immunreaktionen Störungen führen zu unkontrollierten Immunreaktionen

5 Sind regulatorische T-Zellen Freund oder Feind? Selbsttoleranz Tumorimmunität Infektion Transplantation Schwangerschaft

6 Charakteristika CD25 CTLA-4 Foxp3 CD127 GITR CD4 Foxp3 + Expression + extrazelluläre Faktoren/Stimulatoren sind wichtig für Entwicklung und Funktion sowie Stabilität und Plastizität im peripheren Blut ca. 5-10% Tregs Depletion der Foxp3+ Tregs führt zu Autoimmunerkrankungen IPEX-Syndrom Ursache: Foxp3 Mutation

7 Entstehung Thymus Peripherie ntregs itregs Zentrale Toleranz Periphere Toleranzmechanismen ntreg = natürlich vorkommende regulatorische T-Zellen itreg = in der Peripherie induzierte regulatorische T-Zellen

8 Selektion im Thymus (ntreg) Immunity , DOI: ( /j.immuni ) Ohkura et al., Immunity 2013)

9 Charakteristika Heterogene Zellpopulation Ausdifferenzierung und Adaption T-bet + Tregs supprimieren Th1-Immunreaktionen IRF4 + Tregs supprimieren TH2-Immunreaktionen Spezifische Migration zum Entzündungsort Verlust der Identität Verlust der Foxp3-Expression Differenzierung zu Effektorzellen TH1- oder TH17-Stimuli über einen längeren Zeitraum Produktion von inflammatorischen Zytokinen; suppressive Funktion geht verloren

10 Bystander-Suppression Tregs Tregs T Tregs Tregs Tregs Tregs

11 Funktionsmechanismen Funktionsmechanismen noch nicht vollständig aufgeklärt Zusammenspiel verschiedener Mechanismen ist anzunehmen unterschiedliche Milieus unterschiedliche Mechanismen

12 Funktionsmechanismen Inhibitorische Zytokine Zytolyse Einfluss auf DC Kompetition Stoffwechselstörungen Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

13 Funktionsmechanismen Schwache Inhibitorische bzw. keine Zytokine Antigen-Präsentation bzw. keine kostimulatorischen Signale durch APC Zytolyse schwaches Signal für naive/effektor-t-zellen Einfluss auf DC Kompetition Stoffwechselstörungen Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

14 Funktionsmechanismen Inhibitorische Zytokine Zytolyse Kompetition um APC-Signale Einfluss auf DC Kompetition Stoffwechselstörungen Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

15 Funktionsmechanismen Inhibitorische Zytokine Zytolyse Einfluss auf DC Kompetition Freisetzung antientzündlicher Zytokine wie z.b. IL-10 und TGF-b Suppression der Effektorzell- bzw. DC-Funktion Stoffwechselstörungen Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

16 Funktionsmechanismen Inhibitorische Zytokine Zytolyse Einfluss auf DC Kompetition Direkter zytotoxischer Effekt über Freisetzung von Perforin und Granzyme B Induktion der Apoptose (induzierter Zelltod) Stoffwechselstörungen Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

17 Funktionsmechanismen Stoffwechselstörungen Inhibitorische Zytokine Kompetition um Zytokine (z.b. IL-2) Zytolyse gestörte Proliferation der Effektorzellen durch begrenzte Ressourcen Induktion eines erhöhten Aminosäureverbrauchs der DC (Tryptophan) Einfluss auf DC Kompetition Stoffwechselstörungen Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

18 Bestimmung im Labor im Rahmen des zellulären Immunstatus Phänotyp CD4 + / CD25 ++ / CD127 low

19 Bestimmung im Labor Tregs als Einzelmarker Treg-assoziierte Zytokine

20 Regulatorische T-Zellen im Kontext verschiedener Erkrankungen

21 Tregs und Autoimmunerkrankungen beteiligt an Pathogenese verschiedenster Autoimmunerkrankungen (RA, SLE, ANCA-assoziierte Vaskulitiden ) entweder funktionell defekt oder in der Anzahl reduziert Selbsttoleranz gestört abnormale Immunreaktion gegen körpereigene Strukturen

22 Tregs und Autoimmunerkrankungen - Rheumatoide Arthritis Makro Makro DC Präsentation von Selbstantigenen Auto TH17 akt. B Treg

23 Tregs und Autoimmunerkrankungen - Rheumatoide Arthritis TNF-a, IL-1, IL-6 Makro Makro akt. B DC Präsentation von Selbstantigenen Auto TH17 Auto TH17 Auto TH17 Auto TH17 Autoantikörper Treg IL-2, IFN-g

24 Tregs und Autoimmunerkrankungen - Rheumatoide Arthritis Treg Auto TH17 Auto TH17 Auto TH17 Auto TH17 Ungleichgewicht Treg / TH17

25 Tregs und Autoimmunerkrankungen - Rheumatoide Arthritis Auto TH17 TH0 Treg modifiziert nach: Alunno et al., Mediators of Inflammation 2015

26 Tregs und Tumor NK Teff

27 Tregs und Tumor NK Teff Teff X NK Treg

28 Tregs und Tumor Bastid et al., Oncogene 2013

29 Tregs und Tumor CD39 + Treg-Zellen CD39 = Ectonucleotidase (Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 (ENTPD1)) VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor Bastid et al., Oncogene 2013

30 Tregs und Tumor Ausgangsbefund nach Stimulation

31 Tregs und Infektionen Tregs werden durch zahlreiche Pathogene im Rahmen der Abwehrreaktion induziert Positive Effekte: Limitierung ( Bremse ) der Immunantwort nach Beseitigung des Erregers Minderung der Pathologie (Zellschädigung durch massive Immunreaktion) Negative Effekte: Chronische Persistenz des Erregers durch reduzierte Effektorantwort

32 Tregs und Infektionen Viren CD4/8 CD4 Bakterien Akute Phase: Treg Viruselimination Treg Proliferation infizierter Zellen Bildung von Gedächtniszellen Chronische Phase: Treg Bakterielle Produkte induzieren Tregs Treg Elimination Systemische Verbreitung der Tregs Treg-Zahl Treg Viruselimination CD4 Treg Parasiten TH2 modifiziert nach: Boer et al., Fronts Immunol 2015

33 Tregs und Infektionen Coleman et al., J Cell Mol Med 2007

34 Tregs und Atherosklerose Reduzierte Zahlen an Tregs o mglw. durch erhöhte Apoptose der Treg-Zellen, möglicherweise durch oxldl-induziert o eventuell weniger Treg-Zellen aus dem Thymus Verminderte suppressive Kapazität der Tregs Ungleichgewicht zwischen proatherogenen / proinflammatorischen T- Zellen (v.a. TH1) und Tregs fördert Atherosklerose

35 Tregs und Atherosklerose Suppression der Endothel-Aktivierung Modulation des Cholesterin-Metabolismus Inhibition dendritischer Zellen Inhibition der Bildung von Schaumzellen Inhibition proatherogener T-Zellen Inhibition der Makrophagen Inflammation Foks et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015

36 Tregs und Allergie Treg Expansion von itreg Allergische Reaktion Generierung von Effektorzellen Allergen-spezifisches IgE modifiziert nach: Zhang et al., Journal of Translational Medicine 2014

37 Tregs und Schwangerschaft Präsentation paternaler Antigene Allospezifische Tregs Memory Tregs Vorbereitung für 2. Schwangerschaft Toleranz Tolerogenes Milieu Befruchtung Treg Anreicherung Einnistung des Embryos Geburt Ruocco et al., Frontiers in Immunology 2014

38 Tregs und Immuntherapie Ex vivo Expansion Adoptiver Treg-Zelltransfer In vivo Manipulation Vermehrung der Treg-Zellen Wiederherstellung der suppressiven Kapazität der Tregs Induktion spezifischer Treg-Subtypen Probleme: Stabilität der transferierten/induzierten Tregs Stimulation ungewollter Zellpopulationen (Effektorzellen!) Immunsuppression Infektionen, Malignität

39 Sind regulatorische T-Zellen Freund oder Feind? Selbsttoleranz Tumorimmunität Infektion Transplantation Schwangerschaft

40 Sind regulatorische T-Zellen Freund oder Feind? Selbsttoleranz Tumorimmunität Medizinischer Kontext! Infektion Transplantation Schwangerschaft