Aggression gegen Selbst und Fremd: Wie entstehen Autoimmunerkrankungen?

Transkript

1 Aggression gegen Selbst und Fremd: Wie entstehen Autoimmunerkrankungen? Prof. Dr. Angelika M. Vollmar Pharmazeutische Biologie Department Pharmazie Zentrum für Pharmaforschung LMU München

2 Physiologische Rolle des Immunsystems Fremd von Eigen zu unterscheiden Pathogene zu beseitigen Fremdes aber harmloses zu tolerieren Körpereigene Strukturen unversehrt zu lassen

3 Immunantwort: falsche Zielvorgaben Gelenksinnenhaut eigen pankreas fremd Autoimmunerkrankung

4 Zwei wichtige Fragen 1. Wie schafft es das Immunsystem im normalen Fall gegen Fremd aber nicht Eigen zu reagieren 2. Und was geht schief bzw. welche Faktoren sind verantwortlich für die Entwicklung eine Autoimmunerkrankung

5 Aufbau des Immunsystem

6 Ablauf einer Immunantwort angeboren erworben Erkennung

7 Was wird als Fremd erkannt und von wem? Was? Makromoleküle (z.b. Proteine, Zucker, Lipide, DNA/RNA) von Erregern = Antigene Von Wem? Antigenrezeptoren auf T- und B-Zellen TCR BCR T- Zelle B- Zelle

8 Antigenrezeptoren Mit variablen Bereichen = complementarity determining regions (CDR) in TCR und BCR

9 Antigenrezeptoren und konstanten Bereichen, die für die Reaktionen der B- bzw. T-Zellen verantwortlich sind, Aktivierung und Proliferation Bildung löslicher Antikörper

10 Erkennung von Fremd durch TCR und BCR zytosolisch BCR B- Zelle MHC- II vesikulär MHC I TCR CD8 T C TCR CD4 + T H 2 MHC II CD4 + T H TCR

11 und die Folge Neutralisation Opsonisierung Komplementaktivierung Antikörper-vermittelte Abwehr Zell-vermittelte Abwehr

12 Überlegungen Im Laufe unseres Lebens wird unser Immunsystem mit unzählig vielen möglichen Antigenen konfrontiert Jedes Antigen wird spezifisch erkannt werden, wie kann das sein?

13 Somatische Rekombination u.a. Naive T-Zelle Pro-T- Zelle Nach dem Zufallsprinzip! 10 8 bis unterschiedliche T- bzw. B-Zellen

14 Überlegungen Im Laufe unseres Lebens wird unser Immunsystem mit unzählig vielen möglichen Antigenen konfrontiert Jedes Antigen wird spezifisch erkannt werden, wie kann das sein? Wie wird bei einer antigenunabhängigen, zufälligen Generierung von Antigenrezeptoren gewährleistet, daß nur auf fremd reagiert wird?

15 Toleranzmechanismen Summe von Prozessen, die zur Eliminierung oder Neutralisierung selbstreaktiver Lymphozyten führen

16 Immunologische Toleranz Zentrale Toleranzmechanismen Periphere Toleranzmechanismen

17 Zentrale Toleranzmechanismen Medulla fehlendes al n Antigensig Antigenpräsentierende Zelle hohe Affinität TZelle MHC Eigenpeptid TCR mit tler ea ffin i tät Apoptose keine Selektion Apoptose Reifung negative Selektion naive reife T-Zelle positive Selektion CD4+ CD25+ T-reg Zelle Kortex überlebende Zellen verlassen den Thymus

18 CD25 + natürliche T-regulatorische Zellen Tod durch Vernachlässigung CD25 - naive T-Zellen Aktivierungsinduzierter Zelltod Keine Selektion Positive Selektion Negative Selektion Überlebenswahrscheinlichkeit Avidität des TCR für die MHC-Peptid-Komplexe im Thymus

19 Periphere Toleranzmechanismen Ignoranz Deletion Inhibierung Suppression CD4+ MHC Autoantigen CD25+ FasL Fas Treg CTLA-4 IL-10 TGF-β anatomische Barriere Effektorzelle Gewebeschädigung TCR T-Zelle Apoptose durch Aktivierung Zelle Zelle Anergie Anergie

20 Regulatorische T-Zellen Thymus naive reife T-Zelle Aktivierung Effektorzelle Tolerogene / Antiinflammatorische Stimuli Th 3 TGF CD4 + CD25 + Tr 1 IL-10 natürliche T-reg Zellen Induzierte T-reg Populationen

21 Periphere Toleranzmechanismen Ignoranz Deletion Inhibierung Suppression CD4+ MHC Autoantigen CD25+ FasL Fas Treg CTLA-4 IL-10 TGF-β anatomische Barriere Effektorzelle Gewebeschädigung TCR T-Zelle Apoptose durch Aktivierung Zelle Zelle Anergie Anergie

22 Zwei wichtige Fragen 1. Wie schafft es das Immunsystem im normalen Fall gegen Fremd aber nicht Eigen zu reagieren 2. Und was geht schief bzw. welche Faktoren sind verantwortlich für die Entwicklung eine Autoimmunerkrankung

23 Beispiel: Rheumatoide Arthritis Zerstörung Knorpel/Knochen normales Gelenk rheumatoides Gelenk NO, MMP, TNFα Synovialmembran Pannus Autoantikörper B- Zelle Proinflammatorische Zytokine TNFα, IL-1β, IFNγ Blutgefäß Bindegewebe Autoreaktive T- Zellen Makrophage Komplement

24 Ignoranz Deletion Inhibierung Suppression CD4+ MHC Autoantigen CD25+ FasL Fas Zusa mmen Tolera bruch nzme d ch a n i e r smen Treg CTLA-4 IL-10 TGF-β anatomische Barriere Effektorzelle TCR T-Zelle Wodu rc Apoptose durch Aktivierung Zelle Zelle Anergie Anergie h?

25 Infektion _

26 Zusammenhang zwischen Infektionskrankheit und Autoimmunerkrankung Pathogen Autoimmunerkrankung Gruppe-A-Streptokokken rheumatisches Fieber, Psoriasis Hepatitis-C-Virus Myasthenia gravis Epstein-Barr-Virus Lupus erythematodes Coxsackie-Virus, Rubella-Virus Diabetes mellitus Typ I

27 Zusammenbruch der peripheren Toleranz - Entzündung Ignoranz Deletion Inhibierung Erreger induzierte Costimulation und inflammatorische ZytokinfreisetzungCD4+ MHC Autoantigen Suppression CD25+ FasL Fas Treg CTLA-4 IL-10 TGF-β anatomische Barriere Entzündungsreaktionen Privilegierte Antigene werden frei Effektorzelle Aber auch Stimulation schützender Zellen TCR T-Zelle Apoptose durch Aktivierung Zelle Zelle Anergie Anergie

28 Genetische Prädisposition _

29 Genetische Prädisposition HLA-Typ d.h. präferentielle Präsentation von Autoantigenen durch bestimmte HLA-Typen Polymorphismen bzw. Mutationen in immunologisch relevanten Molekülen z.b. - CTLA4 Polymorphismen assoziert mit Graves Disease oder Diabetes mellitus Typ 1 - Fas Mutation assoziert mit ALPS = autoimmune lymphoproliferative syndrome

30 Zusammenbruch der peripheren Toleranz Ignoranz Deletion Inhibierung Suppression CD4+ MHC Autoantigen FasL Fas CTLA-4 Mutation in Fas anatomische Barriere Effektorzelle Treg IL-10 TGF-β Polymorphismen in CTLA Diabetes mellitus Graves Disease TCR T-Zelle Apoptose durch ALPS Aktivierung CD25+ Zelle Zelle Anergie Anergie

31 Defekte in der Toleranz _

32 Defekte in regulatorischen T-Zellen CTLA-4 CD4 + FOXP3 CD25 + Kontrolle der Differenzierung von T-regulatorischen Zellen IPEX Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome

33 Regulatorische T-Zellen und Toleranzinduktion CD4 + CD25 + Regulatorische T-Zellen CD4 + CD25 - Autoimmun- Erkrankung Sahaguchi et al. J Immunol 1995

34 Zusammenbruch Immunologische der Homeostase Immuntoleranz Regulatorische Zellen Natürlich vorkommende Zellen Antiinflammatorische Zytokine Inflammatorische Zytokine Autoimmunität Entzündung

35 Therapeutischer Ansatz Induktion von regulatorischen T-Zellen in vitro in vivo Isolation CD4 + CD25 + Zellen Unspezifisch: Anti-TNF-alfa Antikörper Glucocorticoide Stimulation mit z.b. Anti CD 28 Antikörper Alloantigenen plus Zytokine wie IL-10, TGF-ß Spezifisch: Schleimhautverabreichung von Autoantigenen z.b. MBP Insulin Autoreaktive T-Zellen T-Zell Vakzinierung

36 Vielen Dank!