Zelluläre Grundlagen und Netzwerke des Immunsystems:

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1 QB4 Klinische Immunologie Einführung WS 2003 QB4 Klinische Immunologie Einführung WS 2003 Zelluläre Grundlagen und Netzwerke des : Nutzung der Kenntnisse immunologischer Mechanismen zur pharmakologischen Therapie von Erkrankungen Autoimmunität und Chronische Entzündung H.H. Radeke pharmazentrum frankfurt (Für die Zusendung der Web-Links bitte an radeke@em.uni-frankfurt.de) Lernziele: A: Aufbau des B: Grundlegende Mechanismen C: Funktion und Dysfunktion Entdeckung der zellulären Immunität Evolution des adaptiven Dorn in einer Seesternlarve rekrutiert Zellen des innate E. Metchnikoff, russ. Zoologe 1882 (Sci.Am. 275:60, 1996) Zellen und Funktionen des Spezifischen Beteiligung des an vielen Erkrankungen Im Körper zirkulierende Immunzellen erfüllen verschiedenste Aufgaben Zytotoxische T- Zelle tötet Tumorzellen B-Lymphozyt erkennt und bindet Bakterien über IgM Nur wenige Krankheiten entstehen ohne Beteiligung des : Hereditäre Stoffwechselstörungen Degenerative Krankheiten Metabolisches Syndrom, Hypertonie Psychische Erkrankungen Verletzungen, exogene Noxen, Intoxikationen, iatrogen Viele Krankheiten sind neu als chronische Entzündungen charakterisiert, z.b. Arteriosklerose! M. Crohn und Colitis Atopien Multiple Sklerose credits to The Pathology Department in the State University of New York at Stony Brook 1

2 Erkrankungen durch Fehlfunktion des Chronische Entzündungen Nierenentzündungen 1 Arteriosklerose Hepatitis (HBV, HCV) Herzinsuffizienz Gastritis (Helicobacter pylori) Darmerkrankungen (C+C) 6 Rheumatoide Arthritis 7 Immunschwäche angeboren (Bruton, SCID) erworben (AIDS, iatrogen) Autoimmunerkrankungen Diabetes mellitus Multiple Sklerose 1 Lupus Erythematodes 1 M. Basedow, etc. Allergien, Atopien 2,3, Asthma Organ-Transplantation 5 KM-, Stammzelltransplantation 4 Tumorerkrankungen 4 1-Radeke 2-Zielen 3-Boehncke 4-Klingebiel 5-Hauser 6-Stein 7-Geißlinger Erkrankungen durch Fehlfunktion des Störung der Primärantwort des : angeborene Defekte (z.b. SCID) erworbene Immunschwächen, z.b. nach Chemo- oder Radiotherapie Beispiel eines 23-jährigen AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom im Endstadium Immunpharmakologie: Erkrankungen durch Fehlfunktion des Erkrankungen durch Fehlfunktion des Störung der Kontrolle des : Unerwünschte normale Antwort des : Allergien Autoimmunerkrankungen chronische Entzündungen Beispiel : Rheumatoide Arthritis Zerstörung der gesunden Gelenkhaut, des Bindegewebes und der Knochen Transplantation Niere Leber Herz Pankreas Lunge Gesamt 1997: 3839 Organe Transplantatabstoßung - Gewebeverträglichkeit (Histokompatibilität) - i.d.r. allogene Transplantation Abstoßungsformen: - hyperakut (Min-Stunden) Antikörper - beschleunigt ( 2-5 Tage) T-Zellen - akut ( 7-21 Tage) T-Zellen und - chronisch (> 3 Monate) Antikörper Immunologischer Ansatz führt zu neuen Therapien Anatomie des adaptiven Beispiel Bisher Neu- Experimentell Zukunft Primary lympoid organs Secondary lympoid organs and tissues Tumore - Zytostatika Spezifische Immuntherapie Gastritis - Säurehemmung Antibiotika Allergien - Cortison Desensitivierung Transplantation - Immunsuppression Toleranz-Induktion AIDS/HIV, HCV - Virostatisch Anti-HIV/HCV Impfung 2

3 Verbesserter Infektionsschutz durch die adaptive Immunantwort Chemotaxis Das Immunsystem ist lernfähig und entwickelt ein Gedächtnis www. path.sunysb.edu/courses/ Pathogen-associated molecular pattern Dendritische Zellreifung und antigenspezifische Aktivierung N Engl J Med 2001 Dendritische Zellen: Transport des Antigens zum Lymphknoten Ausrichtung der T-Zellantwort durch molekulare Muster der Erreger Toll-like Receptors Signalwege 3

4 TLR vermittelte Differenzierung der Immunantwort Differenzierte T-Helfer Lymphozyten steuern das Spezifische Immunsystem TLR4 TLR2 DC1 IL-12 IL-18 DTH Th-1 IFNγ IL-2 TNFß Immune globulin classes* mouse human IgG2a IgG3 IgG2b IgG1 IgG3 IgG2 naive T cell DC2 IL-4 Th-2 allergy IL-4 IL-5, -13 IgG1 IgE IgG4 IgE JBC 2001, 276:37692 IFN-α gut, skin? Th reg. IL-10, TGF-ß IgA? Prozessierung von exogenen Antigenen und Präsentation zusammen mit Klasse II MHC Prozessierung viraler oder zytosolischer Proteine und Peptidpräsentation in Klasse I MHC CD4 T-Helfer CD8 Zytotoxisch. Lymphos Erkennung von MHC I-negativen virusinfizierten oder Tumorzellen durch Killerzellen (NK) des angeborenen Zytokine und Lymphokine steuern Proliferation und Differenzierung 4

5 Auswahl einiger wichtiger Zytokine T-Helfer modulieren CTL- und B-Zellantwort IFNβ (Class 2 receptor) alle IL-12 (Class 1) DC IL-1 (Ig-Superfamily) Mono IL-2 (Class 1) T,NK IL-4 (Class 1) Th2,NK IFNγ (Class 2) Th1,NK IL-10 (Class 2) T reg IFNα IL-18, IL-23, 27 TLR- Liganden, IL-6, TNFα IL-7, IL-15 IL-5, -9, -13 LT, GM- CSF TGFβ pro-inflammatorisch Virusschutz Th1-Zell differenzier -ung Klonale Proliferation B-Zellen Allergie pro-inflammatorisch Toleranz Typ 1 Zytokinrezeptoren Viele class 1 Zytokinrezeptoren teilen sich eine Signalkette Janus Kinase 3 (Jak3), the Main Signal Transducer for the Common γ Chain QB4 Klinische Immunologie Einführung WS 2003 TCR Signalwege Konzepte der Autoimmunität BCR/TCR* Editierung und Thymus-Selektion Somatische Rekombination Zentrale und periphere Toleranz Molekulares Mimicry antigen epitope spreading cross-presentation * BCR = B-Lymphozyten Antigenrezeptor * TCR = T-Lymphozyten Antigenrezeptor 5

6 Unterschiede zwischen angeborener und adaptiver Immunität Thymusabhängige Immunität und Morbidität Eigenschaft Angeborenes innate Immunsystem Adaptives Immunsystem Alterskrankheiten (Krebs, Autoimmunkrankheiten, Infektionskrankheiten) Rezeptoren im Genom fixiert (z.b. TLRs) kodiert in Gensegmenten (TCR, BCR) Thymusabhängige Immunität Verteilung nicht-klonal alle Zellen einer Klasse identisch klonal alle Zellen einer Klasse unterschiedlich Erkennung konservierte molekulare Muster Details der Molekularstruktur Selbst / Nicht-Selbst Diskriminierung perfekt Selektion während der Evolution nicht perfekt Selektion in somatischen Zellen Reaktionszeit unmittelbare Aktivierung verzögerte Aktivierung Kinderkrankheiten (Krebs, Infektionskrankheiten) Effekt kostimulierende Moleküle Zytokine, Chemokine klonale Aktivierung oder Anergie Volumen des Thymusparenchyms modifiziert nach Charles A. Janeway, Jr., PNAS 98:7461, 2001 Periphere Toleranzmechanismen Thymus: T-Zell Selektion Figure 7. Positive and Negative Selection in the Thymus. Somatische Rekombination : siehe WebLink UC-Davidson Ist Autoimmunität der Preis der Individualität und Anpassungsfähigkeit? Toleranz und Autoimmunität Charles A. Janeway: Das angeborene Immunsystem unterscheidet sicher zwischen Selbst und Nicht-Selbst und reguliert die Antwort mit kostimulierende Faktoren. Das adaptive Immunsystem der T- und B-Zellen benötigt den ständigen Vergleich mit Selbst, reagiert jedoch damit normalerweise nicht. Nur im Vergleich zu Selbst erkennt das adaptive Immunsystem Fremd und reagiert. nach Charles A. Janeway, Jr., PNAS 98:7461, 2001 NatureImmunAutoimmun2001_01 6

7 Genetische Prädisposition für Autoimmunerkrankungen Löst die Ähnlichkeit zwischen Erreger und Selbst Autoimmunität aus? * IMD = Typ I Juveniler Diabetes Mellitus; MS = Multiple Sklerose * SLE = System. Lupus Erythematodes; RA = Rheumatoide Arthritis NatImmGeneticsSusc2001_01 NEJM 341_2068_2 Aktivierungsschwelle gegenüber Selbst bei Gedächtniszellen gesenkt: MHC Dichte Zusammenhang zwischen Chronischer Entzündung und Autoimmunität 7