Allergies = Hypersensitivity reaction

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1 Allergies = Hypersensitivity reaction undesired immune reaction against innocuous antigens Eintrittspforten der Allergene Bindehaut Konjunktivitis Inhalation Rhinitis NALT Respirationstrakt Asthma BALT Haut Kontaktallergie Gastrointestinaltrakt Nahrungsmittelallergien GALT

2 Klassifizierung nach Gell und Coombs Typ-I-Reaktion - IgE vermittelte Soforttyp-Reaktion Typ-II-Reaktion - Zell- oder Matrix-assoziierte Antigene - IgG vermittelt a) Fc-Rezeptor b) verändertes Signalling Typ-III-Reaktion - lösliches Antigen - Immunkomplex-vermittelt Typ-IV-Reaktion - T-Zell-vermittelt (verzögert)

3 Typ-I-Reaktion Effektoren: IgE Antikörper Antigen: lösliche Antigene Effektormechanismen: Mastzellaktivierung Reaktionszeit: Sofort-Typ (<30 Minuten) Klinische Beispiele: - Allergische Rhinitis - Allergische Konjunktivitis - Allergisches Asthma

4 Mast cell + IgE - spezialisierte Zellen in Mukosa / Epithel, in der Nähe von kleinen Gefäßen - oder im Bindegewebe an größeren Gefäßen - Granula enthalten saure Proteoglycane - exprimieren hochaffinen FcεRI - reifen über SCF im Gewebe (Granula)

5 Typ1 Hypersensitivität 1. Phase = Sensibilisierung 6. Bindung der IgE Antikörper an lokale FcεRI+ Effektorzellen (vor allem Mastzellen) 2. Diffusion in Mukosa Mastzelle 3. Aufnahme durch APCs IL-4 5. Diff. in TH2 TH2/9 IL-5/9 1. Allergenaufnahme APC CD4+ IL-4 IL-13 eosinophiler G. 4. Präsentation der CD4+ B-Zelle 5. Hilfe / Diff. von IgE+ Plasmazellen basophiler G.

6 Typ1 Hypersensitivität 2. Phase = Effektorphase 2. Diffusion in Mukosa 1. Allergenaufnahme CD4+ B-Zelle 3. Bindung des Allergens an IgE - FcεRI+ -Komplex auf Mastzellen 4. Degranulation der Mastzellen 5. Mediatoren bewirken Rekrutierung weiterer Effektorzellen

7 Effektorfunktionen nach IgE-vermittelter Degranulation und Aktivierung von Mastzellen Exozytose der Granula Modifikation von Arachidonsäure Transkription von Zytokinen und Chemokinen Histamin Proteasen Prostaglandine Leukotriene TNF-α CCL11 (Eotaxin) Dilatation der Gefäße, Gewebeschädigung Dilatation der Gefäße Kontraktion d. glatten Entzündung, TH2- Leukozytenr ekrutierung, Kontraktion d. Musk. Polarisation, z.b. glatten Musk., Neubildung von Eosinophils toxisch Zellen Sofortreaktion nach Minuten Spätreaktion nach 3-8 Stunden

8 Th9 Mediators of TH2 (TH9) cells

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10 Was macht ein Allergen zum Allergen??? Eigenschaften: - kleine, stabile, stark lösliche Proteine - Carrier trockene Partikel - transmukosale Aufnahme durch Diffusion - geringe Mengen - enzymatisch aktiv (Proteasen)

11 Bindegewebsmastzellen bewirken anaphylaktischen Schock Auslöser: - Medikamente: Penicillin - Insektengift - Inhalation - Nahrungsmittel

12 Klassische und neue Therapieansätze symptomatisch - Hemmung Wirkung Mastzellmediatoren (Histaminrezeptorantagonisten, LT-Antagonisten) - Hemmung Freisetzung Mastzellmediatoren (Steroide) - Hemmung Veränderungen der Zielzellen (ß-adrenerge Stimulation) - Hemmung T/B-Zellen (Calcineurinhemmer, Phosphodiesterasehemmer) kausal - Allergenkarrenz - Desensibilisierung - Reprogramming of tolerance

13 Ozdemir et. al. Specific immunotherapy and turning off the T cell: how does it work? Ann Allergy Asthma Immunol 2011

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15 Typ-II-Reaktion - gerichtet gegen Zell- oder Matrixproteine - IgG vermittelt - Pathomechanismen: 1. Komplementlyse und fixierung 2. Phagozytose über Fc- und Komplementrezeptoren 3. Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität durch NK-Zellen oder Eosinophile 4. Veränderung einer Rezeptorfunktion - Beispiele: AB0 Inkompatibilität Rhesus Inkompatibilität

16 Typ-II-Reaktion Rhesusinkompatibilität anti-d Prophylaxe (anti-rh+ Serum nach Geburt eines Rh+ Kindes neutralisiert + eliminiert übergetretene väterliche RBCs und verhindert Aktivierung Rhspezifischer B-Zellen in der Mutter

17 Typ-II-Reaktion Antikörper modifizieren Rezeptorfunktion 1. antagonistische Acetylcholinrezeptoren = myasthenia gravis

18 Typ-II-Reaktion Antikörper modifizieren Rezeptorfunktion 1. agonistische TSH-rezeptor AK s = Morbus Basedow / Grave s disease

19 Typ-III-Reaktion Immunkomplexerkrankung lösliche Antigene in Komplex mit IgG oder IgM z.b. Serumkrankheit Fc-Rezeptoren auf Thrombozyten bewirken Fixierung der Immunkomplexe auf Gefäßwand

20 Typ-IV-Reaktion T-Zellvermittelte Reaktion verzögertem Typs (DTH) z.b. Kontaktdermatitis (Nickel)

21 Typ-IV-Reaktion T-Zellvermittelte Reaktion verzögertem Typs (DTH) Effektorzellen - verzögerter Typ (24-72h) - antigen-spezifische TH1, TH2 oder CD8+ zytotoxische Zellen - zellvermittelte Lyse - Aktivierung und Rekrutierung von Granulozyten und Makrophagen

22 Typ-IV-Reaktion DTH-Reaktion: Erstkontakt bewirkt Bildung von memory T-Zellen, die sofort nach wiederholtem Kontakt ins Gewebe einwandern können und dort durch Präsentation von prozessiertem Ag reaktiviert werden. Ausschüttung von z.b. IFN-γ bewirkt Aktivierung der Keratinozyten, die wiederum Zytokine und Chemokine produzieren und damit weitere Leukozyten rekrutieren.

23 Induktoren einer Type IV Hypersensivität

24 Allergie - Zusammenfassung Typ I - IgE - Heuschnupfen, Asthma, Anaphylaxie Typ II/III - IgG - Urtikaria, best. Medikamente Typ IV - T-Zellen - Kontaktdermatitis Unterdrückung der Immunantwort durch Hemmung der Mastzellen, Antihistaminika, Steroide, Desensibilisierung Prävention: ausschließl. Stillen in den ersten 4 Monaten, Lactobazillen

25 Autoimmunity Autoimmunität = spezifische, adaptive Immunantwort gegen Selbstantigene Autoimmunerkrankung =Zerstörung oder Schädigung von körpereigenem Gewebe durch einen Autoantigengetriggerten Prozess Diskussion Autoimmunerkrankungen autoentzündliche Erkrankungen Autoantigen löst chronischen entzündliche Immunantwort aus, z.b. Myasthenia gravis Immunantwort gegen Selbstantigene Folge eines chronischen entzündlichen Prozesses, z.b. Rheumatoide Arthritis

26 Autoimmunity Autoimmunerkrankung =chronisch entzündlich, schubweiser Verlauf lokal oder systemisch, familiäre Häufung jedes Organ / Organsystem kann Ziel sein

27 Figure 13-1 Einteilung der Autoimmunerkrankungen - gerichtet gegen organspezifische Antigene (anti-tsh, anti-gad) - Zerstörung definierter Zielorgane - gerichtet gegen ubiquitär exprimierte Antigene (antinukleäre AK s) - Zerstörung vieler Organe

28 Pathogenese der Autoimmunität Suszeptibilitäts-Gene Verlust der Selbst -Toleranz Epigenetik Umweltfaktoren (z.b. Infektionen, Gewebeschädigung) Persistenz von funktionell selbst-reaktiven Lymphozyten Aktivierung von selbst-reaktiven Lymphozyten Immunantworten gegen Eigengewebe

29 Ursachen von Autoimmunerkrankungen 1. Versagen der zentralen Toleranz 2. Unterbrechung der klonalen Anergie (Ko-stimulation in Peripherie) 3. Langlebigkeit reaktiver T-Zellen (kein AICD) 4. Verlust von regulatorischen Zellen 5. Kreuzreaktivität (Molekulares Mimikry) 6. Freisetzung von Selbstantigenen nach Gewebezerstörung z.b. DNA 7. Demaskierung kryptischer Selbstantigene durch z.b. Medikamente 8. Deregulierte MHC-Expression z.b. verringerte Expression im Thymus bewirkt verhindert negative Selektion 9. Mutationen / Polymorphismen 10. veränderte Zytokinbalance 11. Infektionen

30 Autoimmunity: postulated mechanisms Multiple genetische Polymorphismen können Ursache für Autoimmunerkrankungen sein. Downloaded from: StudentConsult (on 16 January :47 AM) 2005 Elsevier

31 Autoimmunity: genetic suceptibility Downloaded from: StudentConsult (on 15 January :18 PM) 2005 Elsevier

32 Häufig Assoziation mit MHC Genen - veränderte Ag- Präsentation im Thymus und oder Peripherie

33 Celiac disease Perfect presentation of deamidated gluten through HLA-DQ2/8 alleles DQ expressed by B cells which are not present within Thymus + no transport of deamidated gluten to the thymus

34 Gene und Autoimmunität Eine Mutation in einem Gen führt nur sehr selten zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen Ausnahmen Erkrankung Gen Mechanismus APECED (Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy IPEX (Immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome) AIRE FOXP3 FAS, FASL defekte Expression der Selbstantigene im Thymus defekte Differenzierung von regulatorischen T-Zellen defekte Deletion von selbstreaktiven T- und B-Zellen

35 Mutationsbedingte Störungen der Regulation? Immunaktivierung Regulation 1. Entstehung von T- und B-Zellen in primären lymphatischen Organen 1. Deletion von selbstreaktiven T- und B-Zellen im Thymus (AIRE=APECD) und Knochenmark 2. Erkennung von Pathogenen und Aktivierung des angeborenen Immunsystems 2. Modulation der TLR- Signaltransduktion (NOD2) 3. Antigenpräsentation und Aktivierung von T- und B-Zellen 4. Differenzierung von Effektor-T-Zellen und Plasmazellen und langlebigen Gedächtnis- Zellen 3. Inhibition durch z.b. CD25+ regulatorische T-Zellen (CD25, Foxp3=IPEX) oder negativ regulierende Signalmoleküle (PTPN22) 4. Apoptoseinduktion (FasL=ALPS)

36 Autoimmunity: role of infections Downloaded from: StudentConsult (on 15 January :43 PM) 2005 Elsevier

37 Figure Autoimmunity: role of infections

38 Molecular mimicry = Ähnlichkeiten (Nachahmen) in der Sequenz oder Struktur zwischen Selbst- und Fremdpeptiden ist ausreichend, um selbstreaktive T- und B-Zellen zu aktivieren

39 Pathogenese RA- exogene Faktoren Umwelteinflüsse städtische Umgebung erhöht Prävalenz ( Life style Faktoren) Rauchen erhöht Prävalenz (z.b. erhöhte Anzahl citrullinierter Peptide in der Lunge) Exposition mit Siliziumdioxid (Quarz)- häufiger bei Männern; Neurohumorale Einflüsse Frauen häufiger betroffen erhöhte Prävalenz bei komplikationsreicher Schwangerschaft (Hyperemesis; Hypertension; Präeklampsie) Besserung in der Schwangerschaft, Rezidiv postpartum bei Apoplex oder Nervenläsion Besserung in der betroffenen Extremität Infektionen EBV, Parvovirus Proteobakterien; Mycoplasmen Bakterien vermehrte Bildung citrullinierter Peptide unter Entzündung

40 Pathogenese RA- exogene Faktoren Klareskog et. al. Smoking, citrullination and genetic variability in the pathogenesis of rheumatoid arthritis? Seminars in Immunology 2011

41 Pathogenese RA- exogene Faktoren Klareskog et. al. Smoking, citrullination and genetic variability in the pathogenesis of rheumatoid arthritis? Seminars in Immunology 2011

42 Einteilung der Autoimmunerkrankungen nach den Hypersensibilitätstypen

43 Hypersensitivity: immune complexmediates diseases sytemische Erkrankungen Neutrophile Granulozyten binden an Immun-Komplexe Ag-Ak-Komplexe werden bei jeder Immunreaktion gebildet und verursachen dann Krankheiten, wenn sie in zu großem Maße gebildet werden Schädigungen in Blutgefäßen und Nierenglomerulum Goodpasture (links) Systemic lupus erythematosus (rechts) Downloaded from: StudentConsult (on 15 January :18 PM) 2005 Elsevier

44 Hygiene Theorie

45 Hygiene Theorie

46 Hypersensitivity Downloaded from: StudentConsult (on 15 January :18 PM) 2005 Elsevier