Allergy / Autoimmunity. Birgit Sawitzki birgit.sawitzki@charite.de

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1 Allergy / Autoimmunity Birgit Sawitzki birgit.sawitzki@charite.de

2 Allergies = Hypersensitivity reaction undesired immune reaction against innocuous antigens Eintrittspforten der Allergene Bindehaut Konjunktivitis Inhalation Rhinitis NALT Respirationstrakt Asthma BALT Haut Kontaktallergie Gastrointestinaltrakt Nahrungsmittelallergien GALT

3 Klassifizierung nach Gell und Coombs Typ-I-Reaktion - IgE vermittelte Soforttyp-Reaktion Typ-II-Reaktion - Zell- oder Matrix-assoziierte Antigene - IgG vermittelt a) Fc-Rezeptor b) verändertes Signalling Typ-III-Reaktion - lösliches Antigen - Immunkomplex-vermittelt Typ-IV-Reaktion - T-Zell-vermittelt (verzögert)

4 Typ-I-Reaktion Effektoren: Antigen: Effektormechanismen: Reaktionszeit: IgE Antikörper lösliche Antigene Mastzellaktivierung Sofort-Typ (<30 Minuten) Klinische Beispiele: - Allergische Rhinitis - Allergische Konjunktivitis - Allergisches Asthma

5 Mast cell + IgE - spezialisierte Zellen in Mukosa / Epithel, in der Nähe von kleinen Gefäßen - oder im Bindegewebe an größeren Gefäßen - Granula enthalten saure Proteoglycane - exprimieren hochaffinen FcεRI - reifen über SCF im Gewebe (Granula)

6 Typ1 Hypersensitivität 1. Phase = Sensibilisierung 6. Bindung der IgE Antikörper an lokale FcεRI+ Effektorzellen (vor allem Mastzellen) 2. Diffusion in Mukosa Mastzelle 3. Aufnahme durch APCs IL-4 5. Diff. in TH2 TH2/9 IL-5/9 1. Allergenaufnahme APC CD4+ IL-4 IL-13 eosinophiler G. 4. Präsentation der CD4+ B-Zelle 5. Hilfe / Diff. von IgE+ Plasmazellen basophiler G.

7 Typ1 Hypersensitivität 2. Phase = Effektorphase 2. Diffusion in Mukosa 1. Allergenaufnahme CD4+ B-Zelle 3. Bindung des Allergens an IgE - FcεRI+ -Komplex auf Mastzellen 4. Degranulation der Mastzellen 5. Mediatoren bewirken Rekrutierung weiterer Effektorzellen

8 Effektorfunktionen nach IgE-vermittelter Degranulation und Aktivierung von Mastzellen Exozytose der Granula Modifikation von Arachidonsäure Transkription von Zytokinen und Chemokinen Histamin Proteasen Prostaglandine Leukotriene TNF-α CCL11 (Eotaxin) Dilatation der Gefäße, Kontraktion d. glatten Musk., toxisch Gewebeschädigung Dilatation der Gefäße Kontraktion d. glatten Musk. Entzündung, TH2- Polarisation, Neubildung von Zellen Leukozytenr ekrutierung, z.b. Eosinophils Sofortreaktion nach Minuten Spätreaktion nach 3-8 Stunden

9 Th9 Mediators of TH2 (TH9) cells

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11 Was macht ein Allergen zum Allergen??? Eigenschaften: - kleine, stabile, stark lösliche Proteine - Carrier trockene Partikel - transmukosale Aufnahme durch Diffusion - geringe Mengen - enzymatisch aktiv (Proteasen)

12 Bindegewebsmastzellen bewirken anaphylaktischen Schock Auslöser: -Medikamente: Penicillin - Insektengift - Inhalation - Nahrungsmittel

13 Klassische und neue Therapieansätze symptomatisch - Hemmung Wirkung Mastzellmediatoren (Histaminrezeptorantagonisten, LT-Antagonisten) - Hemmung Freisetzung Mastzellmediatoren (Steroide) - Hemmung Veränderungen der Zielzellen (ß-adrenerge Stimulation) - Hemmung T/B-Zellen (Calcineurinhemmer, Phosphodiesterasehemmer) kausal - Allergenkarrenz - Desensibilisierung - Reprogramming of tolerance

14 Ozdemir et. al. Specific immunotherapy and turning off the T cell: how does it work? Ann Allergy Asthma Immunol 2011

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16 Typ-II-Reaktion - gerichtet gegen Zell- oder Matrixproteine - IgG vermittelt - Pathomechanismen: 1. Komplementlyse und fixierung 2. Phagozytose über Fc- und Komplementrezeptoren 3. Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität durch NK-Zellen oder Eosinophile 4. Veränderung einer Rezeptorfunktion - Beispiele: AB0 Inkompatibilität Rhesus Inkompatibilität

17 Typ-II-Reaktion Rhesusinkompatibilität anti-d Prophylaxe (anti-rh+ Serum nach Geburt eines Rh+ Kindes neutralisiert + eliminiert übergetretene väterliche RBCs und verhindert Aktivierung Rhspezifischer B-Zellen in der Mutter

18 Typ-II-Reaktion Antikörper modifizieren Rezeptorfunktion 1. antagonistische Acetylcholinrezeptoren = myasthenia gravis

19 Typ-II-Reaktion Antikörper modifizieren Rezeptorfunktion 1. agonistische TSH-rezeptor AK s = Morbus Basedow / Grave s disease

20 Typ-III-Reaktion Immunkomplexerkrankung lösliche Antigene in Komplex mit IgG oder IgM z.b. Serumkrankheit Fc-Rezeptoren auf Thrombozyten bewirken Fixierung der Immunkomplexe auf Gefäßwand

21 Typ-IV-Reaktion T-Zellvermittelte Reaktion verzögertem Typs (DTH) z.b. Kontaktdermatitis (Nickel)

22 Typ-IV-Reaktion T-Zellvermittelte Reaktion verzögertem Typs (DTH) Effektorzellen - verzögerter Typ (24-72h) - antigen-spezifische TH1, TH2 oder CD8+ zytotoxische Zellen - zellvermittelte Lyse - Aktivierung und Rekrutierung von Granulozyten und Makrophagen

23 Typ-IV-Reaktion DTH-Reaktion: Erstkontakt bewirkt Bildung von memory T-Zellen, die sofort nach wiederholtem Kontakt ins Gewebe einwandern können und dort durch Präsentation von prozessiertem Ag reaktiviert werden. Ausschüttung von z.b. IFN- bewirkt Aktivierung der Keratinozyten, die wiederum Zytokine und Chemokine produzieren und damit weitere Leukozyten rekrutieren.

24 Induktoren einer Type IV Hypersensivität

25 Allergie - Zusammenfassung Typ I - IgE - Heuschnupfen, Asthma, Anaphylaxie Typ II/III - IgG - Urtikaria, best. Medikamente Typ IV - T-Zellen - Kontaktdermatitis Unterdrückung der Immunantwort durch Hemmung der Mastzellen, Antihistaminika, Steroide, Desensibilisierung Prävention: ausschließl. Stillen in den ersten 4 Monaten, Lactobazillen

26 Autoimmunity Autoimmunität = spezifische, adaptive Immunantwort gegen Selbstantigene Autoimmunerkrankung = Zerstörung oder Schädigung von körpereigenem Gewebe durch einen Autoantigengetriggerten Prozess Autoimmunerkrankungen Diskussion autoentzündliche Erkrankungen Autoantigen löst chronischen entzündliche Immunantwort aus, z.b. Myasthenia gravis Immunantwort gegen Selbstantigene Folge eines chronischen entzündlichen Prozesses, z.b. Rheumatoide Arthritis

27 Autoimmunity Autoimmunerkrankung = chronisch entzündlich, schubweiser Verlauf lokal oder systemisch, familiäre Häufung jedes Organ / Organsystem kann Ziel sein

28 Figure 13-1 Einteilung der Autoimmunerkrankungen - gerichtet gegen organspezifische Antigene (anti-tsh, anti-gad) - Zerstörung definierter Zielorgane - gerichtet gegen ubiquitär exprimierte Antigene (antinukleäre AK s) - Zerstörung vieler Organe

29 Pathogenese der Autoimmunität Suszeptibilitäts-Gene Epigenetik Umweltfaktoren (z.b. Infektionen, Gewebeschädigung) Verlust der Selbst -Toleranz Persistenz von funktionell selbst-reaktiven Lymphozyten Aktivierung von selbst-reaktiven Lymphozyten Immunantworten gegen Eigengewebe

30 Genetik der Autoimmunität Die meisten Autoimmunerkrankungen haben komplexe polygenetische Charakteristika identifiziert durch breites Mapping genomischer Assoziationen (GWAS) Untersuchung einzelner Gen-Mutationen sind für die Analyse von pathologischen Mechanismen nützlich Einige Polymorphismen sind mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert Kontrolle allgemeiner Mechanismen für Toleranz und Immunregulation? Andere genetische Verbindungen sind erkrankungsspezifisch Einfluss auf den finalen Organschaden (z.b. PAD bei ACPA+ RA oder Tg/TSH-R bei Thyrioditis)

31 Balance zwischen Immunaktivierung und Regulation Immunaktivierung Regulation 1. Entstehung von T- und B-Zellen in primären lymphatischen Organen 1. Deletion von selbstreaktiven T- und B-Zellen im Thymus und Knochenmark 2. Erkennung von Pathogenen und Aktivierung des angeborenen Immunsystems 3. Antigenpräsentation und Aktivierung von T- und B-Zellen 3. Inhibition durch z.b. CD25+ regulatorische T-Zellen 4. Differenzierung von Effektor-T-Zellen und Plasmazellen und langlebigen Gedächtnis- Zellen 4. Apoptoseinduktion

32 Aktivierung der angeborenen Immunantwort 1. Erkennung der pathogenen Strukturen mittels PRR s, z.b. TLR7/8 und NOD2 Self Ag DNA TLR4 Bacteri a Viruses Bacteri a Endosome ssrna DNA Autophagosome 2. Signalweiterleitung in der Zelle, z.b. A20 TLR7/8 TLR9 RIG-I MDA5 Peptidoglycan NOD2 3. Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Produktion von anti-mikrobiellen Produkten und Zytokinen, z.b. IRF4 TRAF3 IRFs NFkB A20 Nucleus Zytokine Rai et. al. Genetic predisposition to autoimmunity What have we learned? Seminars in Immunology 2011

33 Aktivierung der erworbenen Immunantwort 1. Antigenpräsentation durch MHC dem T-Zell-Rezeptor, z.b. HLA-DR NFkB PTPN22 B-Zelle 2. Signalbeeinflussung über Ko- Rezeptoren, z.b. CD40, CTLA4 3. Signalweiterleitung in die Zelle, z.b. PKC, PTPN22 4. Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, z.b. NFkB CD40 CD40L MHCI I TZR CD80/86 CTLA4/CD 28 PTPN22 Calcineur in NFkB MAPK T-Zelle

34 Genetik der Autoimmunität Assoziation mit HLA Serotype mit Suszeptibilität zu Autoimmunerkrankungen Erkrankung Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis) HLA Allel Relatives Risiko Geschlechterverteilu ng (Frauen/Männer) B27 87,4 0,3 Multiple Sklerose DR2 4,8 10 häufige Assoziation mit HLA-Allelen veränderte Ag- Präsentation im Thymus und/oder Peripherie Morbus Basedow (Grave s disease) DR3 3,7 4,5 Systemischer Lupus DR3 5, Type I Diabetes Rheumatoide Arthritis Hashimoto Thyrioditis DR3/DR DR4 4,2 3 DR5 3,2 4-5

35 Celiac disease Perfect presentation of deamidated gluten through HLA-DQ2/8 alleles DQ expressed by B cells which are not present within Thymus + no transport of deamidated gluten to the thymus

36 Aktivierung der erworbenen Immunantwort 1. Antigenpräsentation durch MHC dem T-Zell-Rezeptor, z.b. HLA-DR NFkB PTPN22 B-Zelle 2. Signalbeeinflussung über Ko- Rezeptoren, z.b. CD40, CTLA4 3. Signalweiterleitung in die Zelle, z.b. PKC, PTPN22 4. Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, z.b. NFkB CD40 CD40L MHCI I TZR CD80/86 CTLA4/CD 28 PTPN22 Calcineur in NFkB MAPK T-Zelle

37 Differenzierung (Art) der Immunantwort 1. Ausschüttung polarisierender Zytokine, z.b. IL Expression von Zytokinrezeptoren, z.b. IL2RA=CD25, IL23R 3. Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, z.b. STAT3 IL-2RA T reg Periphere Toleranz, z.b. SLE IL-2 IL-12 IL-18 IL-18RA T H 1 STAT1,3/4 Intrazelluläre Pathogene, z.b. Hashimoto, T1D T H 0 IL-4 IL-4R T H 2 Parasiten, z.b. Allergien IL-6 IL-23 T H 17 IL-23R STAT3 Extrazelluläre Pathogene, z.b. MS, Psoriasis

38 Gene und Autoimmunität Eine Mutation in einem Gen führt nur sehr selten zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen Ausnahmen Erkrankung Gen Mechanismus APECED (Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy IPEX (Immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome) AIRE FOXP3 FAS, FASL defekte Expression der Selbstantigene im Thymus defekte Differenzierung von regulatorischen T-Zellen defekte Deletion von selbstreaktiven T- und B-Zellen

39 Mutationsbedingte Störungen der Regulation? Immunaktivierung 1. Entstehung von T- und B-Zellen in primären lymphatischen Organen Regulation 1. Deletion von selbstreaktiven T- und B-Zellen im Thymus (AIRE=APECD) und Knochenmark 2. Erkennung von Pathogenen und Aktivierung des angeborenen Immunsystems 2. Modulation der TLR- Signaltransduktion (NOD2) 3. Antigenpräsentation (HLA-DR) und Aktivierung von T- und B-Zellen 4. Differenzierung von Effektor-T-Zellen und Plasmazellen und langlebigen Gedächtnis- Zellen 3. Inhibition durch z.b. CD25+ regulatorische T-Zellen (CD25, Foxp3=IPEX) oder negativ regul. Moleküle (CTLA4, PTPN22) 4. Apoptoseinduktion (FasL=ALPS) Bsp. für monogenetische bedingte Autoimmunerkrankungen Bsp. für SNPs/Assoziationen polygenetisch bedingter Autoimmunerkrankungen

40 Autoimmunity: role of infections Downloaded from: StudentConsult (on 15 January :43 PM) 2005 Elsevier

41 Figure Autoimmunity: role of infections Sfriso P et al. J Leukoc Biol 2010;87:

42 Molecular mimicry = Ähnlichkeiten (Nachahmen) in der Sequenz oder Struktur zwischen Selbst- und Fremdpeptiden ist ausreichend, um selbstreaktive T- und B-Zellen zu aktivieren

43 Ursachen von Autoimmunerkrankungen 1. Versagen der zentralen Toleranz 2. Unterbrechung der klonalen Anergie (Ko-stimulation in Peripherie) 3. Langlebigkeit reaktiver T-Zellen (kein AICD) 4. Verlust von regulatorischen Zellen 5. Kreuzreaktivität (Molekulares Mimikry) 6. Freisetzung von Selbstantigenen nach Gewebezerstörung z.b. DNA 7. Demaskierung kryptischer Selbstantigene durch z.b. Medikamente 8. Deregulierte MHC-Expression z.b. verringerte Expression im Thymus bewirkt verhindert negative Selektion 9. Mutationen / Polymorphismen 10. veränderte Zytokinbalance 11. Infektionen

44 Pathogenese RA- exogene Faktoren Umwelteinflüsse städtische Umgebung erhöht Prävalenz ( Life style Faktoren) Rauchen erhöht Prävalenz (z.b. erhöhte Anzahl citrullinierter Peptide in der Lunge) Exposition mit Siliziumdioxid (Quarz)- häufiger bei Männern; Neurohumorale Einflüsse Frauen häufiger betroffen erhöhte Prävalenz bei komplikationsreicher Schwangerschaft (Hyperemesis; Hypertension; Präeklampsie) Besserung in der Schwangerschaft, Rezidiv postpartum bei Apoplex oder Nervenläsion Besserung in der betroffenen Extremität Infektionen EBV, Parvovirus Proteobakterien; Mycoplasmen Bakterien vermehrte Bildung citrullinierter Peptide unter Entzündung

45 Pathogenese RA- exogene Faktoren Klareskog et. al. Smoking, citrullination and genetic variability in the pathogenesis of rheumatoid arthritis? Seminars in Immunology 2011

46 Pathogenese RA- exogene Faktoren Klareskog et. al. Smoking, citrullination and genetic variability in the pathogenesis of rheumatoid arthritis? Seminars in Immunology 2011

47 Einteilung der Autoimmunerkrankungen nach den Hypersensibilitätstypen

48 Hypersensitivity: immune complexmediates diseases sytemische Erkrankungen Neutrophile Granulozyten binden an Immun-Komplexe Ag-Ak-Komplexe werden bei jeder Immunreaktion gebildet und verursachen dann Krankheiten, wenn sie in zu großem Maße gebildet werden Schädigungen in Blutgefäßen und Nierenglomerulum Goodpasture (links) Systemic lupus erythematosus (rechts) Downloaded from: StudentConsult (on 15 January :18 PM) 2005 Elsevier

49 Hygiene Theorie

50 Hygiene Theorie

51 Hypersensitivity Downloaded from: StudentConsult (on 15 January :18 PM) 2005 Elsevier

52 Autoimmunity: genetic suceptibility Downloaded from: StudentConsult (on 15 January :18 PM) 2005 Elsevier

53 Häufig Assoziation mit MHC Genen - veränderte Ag- Präsentation im Thymus und oder Peripherie

54 Autoimmunity: postulated mechanisms Multiple genetische Polymorphismen können Ursache für Autoimmunerkrankungen sein. Downloaded from: StudentConsult (on 16 January :47 AM) 2005 Elsevier