Asthma. Rheumatoid Arthritis. Diabetes mellitus Typ 1

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1 Immunologische (Volks-) Krankheiten Asthma Rheumatoid Arthritis Diabetes mellitus Typ 1

2 Struktur des Immunsystems Primäre Lymphoiden (Thymus, Knochenmark) Bildung von Lymphozyten Sekundäre Lymphoiden (Immunzellen der Milz, Lymphknoten, Mandeln, Haut- und Schleimhaut) Aktivierung von Lymphozyten Angeborene Immunität Nicht spezifische Antwort/Reaktion Sofortige, maximale Antwort/Reaktion Zellen- und Humorale-Komponente Keine Memorie In fast jeder Form vom Leben vorzufinden Erworbene/Adaptive Immunität Pathogen und Antigen-Spezifische Antwort/Reaktion Antwort/Reaktion tritt später als der Angriff ein Zellen- und Humorale-Komponente Memorie entwickelt sich Nur in einer Gruppe der Wirbeltiere: Kiefermäuler

3 Aufgabe des Immunsystems Erkennen des Eigenen und Fremden Schutz gegen erregende Mikroorganismen(Bakterien, Viren, Pilzen, Würme) Erkennen der organismuseigenen, veränderten Zellen, Eliminierung der organismusfremden Zellen

4 Die Erkrankungen des Immunsystems Klassifizierung Teilnehmende(r) Komponent(e) des Immunsystems Unter- oder Überfunktion des Immunsystems Angeboren oder erworben. Immunmängel, allergische Zustände, autoimmune Erkrankungen, maligne Erkrankungen des Immunsystems

5 Hypersensible Reaktionen Überempfindlichkeit bezieht sich auf übermäßige, unerwünschte Reaktionen, die durch das normale Immunsystem produziert werden. Überempfindlichkeitsreaktionen können in vier Arten eingeteilt werden: Typ I, Typ II, Typ III und Typ IV, basierend auf die Mechanismen und die Zeit der Reaktionen. I. Typ - IgE-vermittelt, soforter Typ Fremd: Asthma, Heuschnupfen, andere Allergien Autoimmun: keine II. Typ (Ig-G, Ig-M) Antikörper vermittelt, zytotoxisch Fremd: hämolitische Erkrankungen der Neugeborenen (Thrombozytopenie) Autoimmun: Zytotoxische Immunkrankheit: rheumatisches Fieber Rezeptor/V. Typ: Graves Krankheit III. Typ - Immunkomplex vermittelt Autoimmun: Rheumatoide Arthtitis : Entzündung von Gelenke, Systemische Entzündung: Lupus erythematosus IV. Typ Zellenvermittelt, verzögertem Typ Fremd: Allergische Kontakt-Dermatitis, Parasiten Autoimmun: Diabetes mellitus Typ 1

6 Hypersensibilität oder Überempfindlichkeit: - nachteilige Immunreaktionen, die Gewebeschäden hervorrufen oder zu ernsthaften Erkrankungen führen können Einteilung (nach Coombs und Gell): Typ I Typ II Typ III Typ IV Allergie: - früher: eine Krankheit, die durch eine Immunreaktion gegenüber einem ansonsten, harmlosen Antigen ausgelöst wird - jetzt: IgE-vermittelte Reaktionen gegen außere Antigene, oder Hypersensibilitätsreaktion vom Typ I, oder IgE-vermittelte Überempfindlichkeit vom Soforttyp

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8 Hypersensibilität Typ 1 Hypersensibilität I. wird auch als unmittelbare oder anaphylaktischen Überempfindlichkeit bekannt. Antigenpresentierende Zelle TH2 Zelle Antigenpresentation IgE Produktion Zelle Mastzelle (oder die Basophyl L.) Mediatoren Ca++ wird freigesetzt Mediatoren werden freigesetzt Klinische Wirkung Symptomen: mild<->tödlich (anaphylaxisches Schock) Anaphylaxie (Herz-Kreislauf-Kollaps, z.b. Erdnuß, Schalentiere Zytokinaktivation

9 Asthma Chronifizierung einer allergischen Reaktion Bsp.: allergische Rhinitis? allergisches Asthma Erhöhte Sensitivität sowie Reaktivität des Gewebes durch ständig erhöhte Zell- und Zytokinkonzentration Reaktionsbeginn innerhalb von Sekunden Erhöhte Reaktivität gegen Noxen Lebensbedrohlicher Zustand Asthma ist eine chronische entzündliche Erkrankung der Atemwege, wodurch die Verengung der Atemwege findet statt. Symptome von Asthma sind Kurzatmigkeit, Keuchen, Husten und Engegefühl in der Brust. Genetischer Hintergrund:

10 Zahl der Gene Asthma Mit Asthma verbindbare Gene Risikofaktoren Gene IL1RL1 chr 2 IL33 chr 9 ORMDL3 chr 17 Untersuchungen mit positivem Ergebniss Lebensalter Geschlecht: Junge > Mädchen Frau > Mann Ethnie: afrikanisch > europäisch Umgebung Stadt Rauchen rezidivierende Infektionen der Atemwege

11 Heuschnupfen/ Allergische Rhinitis Allergen: Pollen, Staub Betroffene Zellen: Im Epithel von Nasen ->Rhinitis von Darm Gastroenteritis von Haut Neurodermitis: atopisches Ekzema von Augen -Konjunktivitis AR ist ein globales Gesundheitsproblem dar, mit einer Prävalenz von 9-42% zwischen der allgemeinen Bevölkerung Therapie: -Vermeidung des Allergens -Antihystamika -Glukokortikoide -Hyposensibilisierung

12 Hypersensibilität Typ II Antikörper-abhängige Überempfindlichkeit vom zytotoxischen Typ Ursache: zellulär gebundes IgG Zytotoxische Wirkung durch Fc-Rezeptor-tragende Zellen (NK-Zellen LysePhagozyten) durch Komplementaktivierung über den Klassischen Weg (Chemotaxis, Lyse) Fc-Rezeptoren sind Membranrezeptoren für verschiedene Immunglobulinisotypen. Alle Moleküle außer dem FcRn-Rezeptor gehören zur Immunglobulin- Superfamilie. Der Name kommt von der Bindungsspezifität zu einem Teil eines Antikörpers welcher Fragment Fc (engl.crystallisable fragment) genannt wird.

13 Blockierung der ACh-Rezeptoren > Myasthenia gravis ( gehört zu einer Gruppe von neurologischen Erkrankungen, die durch eine gestörte Signalübertragung zwischen Nerv und Muskel gekennzeichnet sind, und als Störungen der neuromuskulären Erregungsübertragung oder als myasthene Syndrome zusammengefasst werden.) Nur Antigen-gebundene immunglobuline des Isotyps IgM, IgG, IgA binden effizient mit hoher Aktivität an Fc-Rezeptoren Klinische Beispiele: Zell- oder Gewebeschäden durch zytotoxische Reaktionen ABO-Inkompatibilität: Agglutination und Hämolyse von Erythrozyten nach Transfusion gruppenungleichen Blutes (zb. Rh Faktor inkomatibiltät) Arzneimittel-induzierte allergische Leukopenien, Thrombopenien und hämolytische Anämien Blockierung aktiver Gruppen von Funktionsproteinen durch Antikörperbindung Blockierung des Intrinsic-Factors > megaloblastäre Anämie Hemmung des Insulins > Insulinresistenz

14 Hypersensibilität Typ III Ursache: Lösliche Antigene bilden mit Antikörpern Immunkomplexe Effektoren: Komplementaktivierung Bildung von Anaphylatoxinen Steigerung der Gefäßpermeabilität Chemotaxis und Aktivierung von Fc-Rezeptortragenden Zellen (Mastzellen,Neutrophile) frustrane Phagozytose Freisetzung von Proteasen,.. dauerhafte Makrophagenaktivierung IL-1beta, reaktive Sauerstoffmetabolite Thrombozyten-Aggregation (Fc-Rez.) Mikrothromosierung, Freisetzung vasoaktiver Amine Immunkomplex-vermittelte Überempfindlichkeit

15 Hypersensibilität Typ 3 (Immunkomplex vermittelt)

16 Entzündliche Gewebeschäden durch lokale Immunkomplexe Arthus-Reaktion: Antikörperüberschuß lokal appliziertes Antigen trifft auf vorhandene Antikörper lokale Entzündungsreaktion Beispiele: Exogen-Allergische Alveolitis Farmerlunge/Vogelzüchterlunge: Kontakt zu Heustaub, Pilzsporen Zöliakie (Glutenunverträglichkeit) Durch zirkulierende Immunkomplexe ausgelöste Erkrankungen Serumkrankheit: Antigenüberschuß systemische Gabe von Allergen generalisierte Reaktion die gebildeten kleinen Immunkomplexe zirkulieren im Kreislauf und lagern sich in Organen mit hoher Durchblutung in die Gefäßwände ein Beispiele: Vaskulitis, Chronische Glomerulonephritis, Rheumatoide Arthritis, SLE (Schmetterlingsflechte) chronischer Virusinfekt, bakterielle Endokarditis

17 Rheumatoid Arthritis Chronisch Entzündet Autoimmun Systemisch 1% Rheumatoide Arthritis ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung der Gelenke Die Reaktion kann allgemein sein (zb Serumkrankheit) oder auch einzelne Organe wie Haut, (zb systemischer Lupus erythematodes (Schmetterlingsflechte), Niere (zb Lupus-Nephritis), Lunge (zb Aspergillose), Blutgefäßen (zb Polyarthritis einbeziehen ), Gelenke (zb rheumatoide Arthritis) sind betroffen. Risikofaktoren: Weibliches Geschlecht, Rauchen, hoher Body-Mass-Index Genetische Varianten : HLA-DRB1 am Chromosom Nr. 6 PTPN22 és PADI4 Chromosom Nr.1 (Ost-Asien) STAT4 Chromosom Nr. 2 IL23 Chromosom Nr. 4 TRAF1-C5 Chromosom Nr. 9 OLIG3-TNFAIP3 Region des Q-Armes vom Chromosom 6

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19 Hypersensibilität Typ IV Zellvermittelte Überempfindlichkeit (vom verzögertem Typ)

20 Hypersensibilität Typ 4 Typ IV-Hypersensibilität ist auch als Zell-vermittelten oder Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ bezeichnet. Typ IV-Hypersensibilität ist in der Pathogenese vieler Autoimmun-und Infektionskrankheiten (Tuberkulose, Lepra, Blastomykose, Histoplasmose, Toxoplasmose, Leishmaniose, etc.) und Granulome aufgrund von Infektionen und fremden Antigenen beteiligt. Eine andere Form der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion ist Kontaktdermatitis (Poison Ivy, Chemikalien, Schwermetalle, etc.), in denen die Läsionen sind mehr papulösen

21 Diabetes Typ 1 Zuckerkrankheit Typ 1 Entzündungsreaktion die insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse Es werden bis zu 500 g Glukose pro Tag in das Blut abgegeben. Da diese von den Zellen nicht verwertet werden kann, verbleibt sie im Blut und der Blutzuckerspiegel steigt: Glukosurie, dann Exsikkose, endlich Koma. Polygenetisch: Es sind bislang mehr als 20 Gene identifiziert worden, denen ein Zusammenhang mit der Entstehung von Typ-1-Diabetes nachgewiesen werden konnte. Die meisten beschriebenen Genveränderungen bedingen eine polygenetische Entstehung, d.h. mehrere genetische Veränderungen müssen vorliegen damit ein Typ-1-Diabetes entsteht. Nur in seltenen Fällen liegt eine monogenetische Erkrankung vor. Symptome: Überzuckerung des Blutes (Hyperglykämie), Gewichtverlust, Durst. 1:500 Unter Kinder Umweltfaktoren: - Kuhmilch in den ersten drei Lebensmonaten! - sehr frühe Exposition gegenüber dem Protein Gluten (im Brot zb.)! - Diabetogene Viren: Coxsackie-B-Viren, intrauterine Rötelninfektion mit dem Rubivirus, Echoviren, CMV, Herpesviren.

22 HLA & Insulin Gen Risikofaktoren zur autoimmun Diabetes: - 28 genetische Varianten HLA (DR, DQ) Insulin Gen: VNTR kurz: Repeat (??)-> 2-5x Risiko lang: Repeat: CTLA4 PTPN22 - Europäische Ethnizität 6. Chromosom HLA-DR Allel DR1 DR2 DR3 DR4 DR5 DR6 DR7 DR8 DR9 Maß vom Risiko Geringes Risiko Schützendes Allel Sehr großes Risikofaktor Sehr großes Risikofaktor Geringes Risiko Neutral/ Schützend wirkendes Allel Schützendes Allel. Bei Afrikanern Risikofaktor. Neutral/ Geringes Risiko Bei Chinesen, Japanern, Koreanern ein Risikofaktor

23 Typen von Hypersensibilität Zusammenfassung mit Beispiel: