Tumorimmunologie. Querschnitt Immunologie-Infektiologie Mittwochs Uhr Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil. Albrecht Bufe

Transkript

1 Querschnitt Immunologie-Infektiologie Mittwochs Uhr Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil Tumorimmunologie Albrecht Bufe

2 Eigenschaften von Tumorzellen Fehlerhafte/keine Reaktion auf Zellzyklus-Signale Autonomes Wachstum ohne Bedarf eines Wachstums- Signals Invasives Wachstum über Gewebegrenzen hinaus Metastasen-Wachstum in entfernten Geweben/Organen nach dem Eintritt von Zellen in den Blut- oder Lymphstrom Monoklonale Abstammung, Änderungen treten erst während des Wachstums auf

3 Auslöser der Transformation spontane Fehler während der Zellteilung (Mutationen, gene-rearrangement...) Karzinogene: physikalisch (Radioaktivität, Röntgenstrahlung, UV) chemisch (Polyzyklische Aromaten, aromatische Amine) virale Onkogene

4 Sequenzielle Karzinogenese (Beispiel Adenom der Darmwand) APC Aktivierung K-RAS oder BRAF Aktivierung SMAD4 oder TGFß II Inaktivierung P53 Inaktivierung Weitere Aberrationen Normales Epithel Frühes Adenom Intermitt. Adenom Spätes Adenom Carzinom Metastasen

5 Tumorantigene

6 Spezifische Abwehr eines Tumors: Beispiel Immunisierung einer Maus mit Tumorantigenen Immunisiere Maus mit bestrahlten Figure part Tumorzellen 1 of 2 Identische Tumorzellen Differente Tumorzellen

7 Figure part 2 of 2 Immunantwort auf den identischen Tumor führt zur Eliminierung Immunantwort auf den differenten Tumor führt nicht zur Eliminierung

8 Figure part 1 of 2 Die potentiellen Tumorantigene haben unterschiedlichen Ursprung

9 Die potentiellen Tumorantigene haben unterschiedlichen Ursprung Figure part 2 of 2

10 Entstehung von Tumorantigenen Normale Zelle präsentiert ein Selbst-Peptid, an MHC gebunden Figure Punktmutation im Selbst-Peptid führt zu neuem Peptid, das an MHC binden kann Punktmutation im Selbst-Peptid generiert ein neues Epitop und erlaubt Erkennen durch T-Zelle.

11 Entstehung von Tumorantigenen Normale Zelle präsentiert ein Selbst-Peptid, an MHC gebunden Figure Reaktivierung von Stammzellgenen, die sonst nicht exprimiert werden, führen zur Präsentation von neuen Antigenen Überexpression von normalen Selbstmolekülen durch die Tumorzelle verändern die Dichte der Peptide und erlauben Erkennen durch T-Zellen

12 Immuno-Escape

13 Figure part 2 of 2

14 Figure part 2 of 2

15 Immunescape durch Formation von Lymphgewebe CCL21: Chemokin; rekrutiert Lymphgewebe induzierende Zellen (Lti) Treg: T-regulatorische Zellen MDSC: Myeloid-derived Suppressorzellen M2-Makrophagen: setzen Proteine frei, die Gewebestabilität vermitteln Zindl CL et.al Science 328: 697

16 Immunologische Tumortherapie

17 Möglichkeiten der immunologischen Tumortherapie Tumor spezifische Antikörper Figure Tumor spezifische Antikörper konjugiert an ein Toxin Tumor spezifische Antikörper konjugiert an ein Radioisotop AK binden an eine Tumorzelle AK-Toxin Konjugat bindet an Tumorzelle Radioaktiver AK bindet an Tumorzelle NK-Zellen mit Fc Rezeptor (CD16) werden aktiviert und töten die Tumorzelle Konjugate werden internalisiert und töten die Zelle Radioisotop tötet die Tumorzelle und die Nachbartumorzellen

18 Vakzination mit aus Monozyten generierten und Tumor-Lysat gepulsten dendritischen Zellen (DC) Tumor-Lysat CD4 Tag 6 Tag 8 CD8 MO + GMCSF/IL4 + TNFa und CD40 ligand DC DC Injektion CD14 + CD1a - CD86 low unreif CD14 - CD1a + CD86 low reif CD14 - CD1a + CD86 high

19 MoDC nach 6 Tagen ohne GmCSF und IL-4 Monozyten Unreife DCs MoDC nach 6 Tagen mit GmCSF und IL-4

20 HPV pulsed DC-Vaccination bei Zervical-Karzinom (Santin et.al J Virol 82: )

21 Spätreaktion der Haut nach fünf Impfungen Kontrolle Virus-AG Santin et.al J Virol 82:

22 Anstieg der IFN-g produzierenden Th-Zellen KLH-stimulierte Zellen HPV-stimulierte Zellen Santin et.al J Virol 82:

23 Zellmasse nach Impfung mit Tumor gepulsten DCs (Wildtyp oder IL-10 Knock-out-Maus) Wildtyp IL-10 knock-out Chen et.al J Immunol 179:

24 Kernfragen beantwortet? Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung Immuntherapeutische Möglichkeiten Nein? Ja! Tumor-Escape Ja!