Zelluläre Immuntherapie mit dendritischen Zellen. Holger Hackstein

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Jörn Breiner
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1 Zelluläre Immuntherapie mit dendritischen Zellen Holger Hackstein Institute for Clinical Immunology and Transfusion Medicine Justus-Liebig University Giessen, Germany Bielefeld 2013

2 Entdeckung dendritischer Zellen (DC) Ralph M. Steinman, The Rockefeller University, New York Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. Journal of Experimental Medicine, 1973,137:1142:1162. Steinman et al. JEM 1973 Dendritische Zellen (x4000), Milzgewebe

3 Entdeckung dendritischer Zellen Paul Langerhans ( ) Über die Nerven der menschlichen Haut Virchows Archiv für pathologische Anatomie, Berlin, 1868, 44: Langerhans, 1868 Steinman, 1973

4 Komponenten einer Immunantwort Antigen + + Akzessorische Zellen T = Immunantwort + B T B T- Lymphozyt B - Lymphozyt

5 DC Funktion Banchereau et al. Nat Rev Immunol 2005

6 DC Funktion im steady state Banchereau et al. Nat Rev Immunol 2005

7 Humane DC Subsets Myeloid DC Type 2 Plasmacytoide DC Myeloid DC Type 1 Hackstein et al. Am J Transplant 2005

8 DC Subsets Myeloid DC Type 2 Myeloid DC Type 1 Collin et al. Nature Reviews Immunology 2011

9 Human DC Deficiency Syndromes Collin et al. Nature Reviews Immunology 2011

10 DC Immuntherapie: Strategien Palucka et al. Cancer J 2010

11 DC Immuntherapie Krebstherapie HIV Immuntoleranz

12 Gestörte DC Differenzierung bei Tumorerkrankungen M-CSF IL-6 IL-10 VEGF Gabrilovich Nat Rev Immunol 2004

13 Zelluläre Immuntherapie mit dendritischen Zellen Prinzip: Tumorpeptid Tumorlysat Tumor RNA/DNA Monozyten +GM-CSF/IL-4 DC Patient Reifungscocktail

14 Ergebnisse Phase I/II DC Trials

15 Phase III DC-Trials DC Melanoma Trial Schadendorf et al. Ann Oncol 2006

16 Phase III DC-Trials Melanoma Trial Median survival 11.6 months Median survival 9.3 months Schadendorf et al. Ann Oncol 2006

17 Perspektiven Evolution von II DC-Impfstrategien Vaccinierung zur Krebsbehandlung 1. Generation Vaccine: Unreife DC DC 2. Generation Vaccine: Reife DC (TNF, IL-6, IL-1,PGE2) DC Phänotypisch reife Zellen (MHC Klasse II++; CD86++) -IL-12p70: wenig -Migration: mäßig 3. Generation Vaccine: Aktivierte DC (TNF, IL-1, IFN-, IFN-, Poly I:C) DC Phänotypisch reife Zellen (MHC Klasse II++; CD86++) -IL-12p70: +++ -Migration: +++

18 Perspektiven 3. Generation II Vaccinierung DC Vakzine Pittsburgh DC Aktivierung (IL-12p70, Migration) IL-12p70 IFN- NK Killeraktivität Mailiard et al. 2004, Cancer Res

19 Perspektiven Next II Vaccinierung Generation DC Vaccines Vit D CCR10 CCL27 skin Kalinski et al. Semin Immunol 2010

20 DC Prostate Cancer Trial D9901 study Prinzip: PAP-GM-CSF protein MNC -apheresis Dichtegradient APC +40 h Patient (3x i.v., 4 weeks) Study characteristics: -127 patients, hormone refractory metastatic prostatic adenocarcinoma -multicenter, randomized double blind placebo controlled phase III trial Result: -3-year survival DC-treated 34% versus placebo 11% (p=0.01) Small et al. J Clin Oncol 2006;24:3089

21 DC Prostate Cancer Trial D9901 und 9902 study (n=225) Studienkritik 1. Kosten 93,000 $/3 Infusionen 2. Geringer Effekt (+4.1 Monate) 3. Fehlende Vergleichsgruppe mit Standardtherapie FDA approval für Provenge im April 2010! Kantoff et al New Engl J Med 2010 (512 patients; double blind randomized multicenter Phase III)

22 Meta-Analysis: DC Vaccination in Prostate and Renal Cell Cancer 29 trials, 906 patients (= CBR-Clinical benefit rate ) 7.7% 12.7%

23 Meta-Analysis: DC Vaccination in Prostate and Renal Cell Cancer

24 DC Lektine - Endozytoserezeptoren Mascanfroni et al. Int Immunopharmacol 2011

25 DC subsets exprimieren unterschiedliche Lektinrezeptoren Tacken et al. Semin Immunol 2011

26 Prinzip DC Targeting 1. Kopplung Antigen an spezifischen Lektin AK 2. Wahl eines Adjuvants Unger et al. Semin Immunol 2011

27 DC Targeting

28 DC Targeting

29 Limited clinically available agents for immunostimulation Imiquimod TLR7 Resiquimod TLR7/8 Follow-up compound Phase II/III Trials Actinic keratosis Basal cell carcinoma Genital warts (HPV) Effects on DC? Modified from

30 Resiquimod targets conventional DC differentiation MoDC R848 (300nm) R848 (750nm) R848 (3µm) FSC CD14 Monocyte +Resiquimod DC? CD14 CD1a CD1a CD14 pos (%) * * * * CD1a pos (%) * * * * Hackstein et al Cell Immunol 2011

31 Resiquimod (R848) targets conventional DC differentiation CtrDC MFI R848 (3uM) R848 (6uM) CD1a CD1b CD1c CD11b CD11c Hackstein et al Cell Immunol 2011

32 Resiquimod-DC are superior at activating naïve CD4 T cells DC/Tcell ratio 0.02 DC/Tcell ratio % 87.8% 26.4% 73.8% Ctr-DC 20.0% 78.2% 40.7% 57.7% CD4 Resiquimod-DC CFSE *p<0.05 two-tailed kruskal-wallis test Hackstein et al Cell Immunol 2011

33 Limited clinically available agents for immunostimulation Imiquimod vs Placebo TLR7 Haut Effects on lung Dendritic cells?

34 Skin TLR7 triggering increases lung DC Lung leukocytes (CD45+) Mph * *** *** Hackstein et al, PLoS ONE mg (d7) CD45+ 5 Placebo (d1) 0.12 mg (d1) 0.6 mg (d1) Placebo (d7) 0.12 mg (d7) 0.6 mg (d7) Placebo (d1) 0.12 mg (d1) 0.6 mg (d1) 0 Placebo (d1) 0.12 mg (d1) 0.6 mg (d1) Placebo (d7) 0.12 mg (d7) 0.6 mg (d7) 0.6 mg (d7) % of CD45+ cells Placebo (d7) 0.12 mg (d7) DC Granulo % of CD45+ cells % of CD45+ cells Placebo (d1) 0.12 mg (d1) 0.6 mg (d1) Placebo (d7) 0.12 mg (d7) 0.6 mg (d7) Placebo (d1) 0.12 mg (d1) 0.6 mg (d1) Placebo (d7) 0.12 mg (d7)

35 Skin triggering primarily expands lung MoDCs pdc CD103 + DC % of CD45+ cells % of CD45+ cells Placebo (d1) 0.12 mg (d1) 0.6 mg (d7) Placebo (d7) 0.6 mg (d1) 0.12 mg (d7) 0.0 Placebo (d1) 0.12 mg (d1) 0.6 mg (d1) Placebo (d7) 0.0 *** 0.12 mg (d7) 0.6 mg (d7) MoDC MHC hi DC *** *** *** % of CD45+ cells % of CD45+ cells 1 Placebo (d1) 0.12 mg (d1) 0.6 mg (d1) Placebo (d7) 0.12 mg (d7) mg (d7) Placebo (d1) 0.12 mg (d1) 0.6 mg (d1) Placebo (d7) 0.12 mg (d7) 0.6 mg (d7) ** 0 Hackstein et al, PLoS ONE 2012

36 Absence of pulmonary inflammation after TLR7 skin triggering Placebo Aldara 0.12mg Aldara 0.6mg Alveoli 50µm 50µm 50µm Bronchioli 50µm 50µm 50µm Hackstein et al, PLoS ONE 2012

37 Herstellung Tolerogene DC Hackstein et al. Nature Reviews Immunology 2004

38 Autologe DC Therapie vor Herztransplantation Prinzip: Zellysat Organspender Herztransplantation Stamm- Zellen + Rapamycin DC

39 Autologe DC Therapie vor Herztransplantation Transplantatüberleben Taner, Hackstein et al.; Am J Transpl 2005

40 DC Toleranzinduktion: Diabetes mellitus Typ 1 Unreife DC Mukherjee Clin Exp Immunol 2010

41 Dendritische Zellen und HIV Wu et al. Nature Reviews Immunology 2006

42 HIV DC Vaccinierung Ahlers et al. Trends Mol Med 2009

43 Therapeutische HIV DC Vakzine Prinzip: + Inaktiviertes SIV +TNF- Monozyten +GM-CSF/IL-4 DC s.c. Injektionen 2 Monate nach SIV Infektion Lu, Nat Med 2003; 9:27 SIV = Simian imunodeficiency virus

44 Therapeutische HIV DC Vakzine Injektion DC-Vakzine Lu, Nat Med 2003; 9:27 Tage SIV = Simian imunodeficiency virus

45 Therapeutische HIV DC Vakzine Injektion DC-Vakzine Lu, Nat Med 2003; 9:27 Tage SIV = Simian imunodeficiency virus

46 Therapeutische HIV DC Vakzine 18 HIV positive Patienten ohne HAART Virusload stabil über 6 Monate; Median HIV Infektion 2 Jahre 3 s.c. Injektionen 3x10 7 DCs gepulst mit AT-2 inaktivierten HIV Lu et al. Nat Med 2004

47 HIV DC Vakzine Stand Studien bis 2013 publiziert: 11/11: HIV-1 spezifische Immunantwort (Elispot/ICS) 5/11: Virologisches Ansprechen 5/11: Kein virologisches Ansprechen 2/10: Virologisches Ansprechen nicht analysiert

48 Zusammenfassung Dendritische Zellen steuern als professionelle antigenpräsentierende Zellen Immunantworten. Der klinische Einsatz dendritischer Zellen bzw. die in vivo Modulation dieser Zellen kann die Transfusionsmedizin revolutionieren.

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