Einführung. in die Immunologie I. Spezifische Abwehr Adaptive Immunantwort. Immunologische Prozesse bei einer Infektion. Antigen.

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1 Einführung Adhäsion an das Epithel Immunologische Prozesse bei einer Infektion Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Lokale Infektion des Gewebes Ausbreitung im Lymphsystem Adaptive Immunantwort in die Immunologie I normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten γ δ TZellen Komplement (alternativer Weg) Phagozyten Cytokine NKZellen Aktivierung von Makrophagen Phagozyten (Einfangen von Antigenen) NKZellen Spezifische Antikörper TZell abhängige Aktivierung der Makrophagen Cytotoxische TZellen Spezifische Abwehr Adaptive Immunantwort Antigen Aufnahme Infizierte Zelle humoral BZelle Antigenpräsentierende Zelle (APC) Präsentation THelferZelle zellulär Präsentation cytotoxische TZelle Bildung und Freisetzung Antikörper B und T Gedächtnis Zellen Lyse von infizierten Zellen und Tumorzellen

2 Lymphatische Organe I Primäre lymphatische Organe Lymphatische Organe (strukturierte Gewebe aus lymphatischen und nichtlymphatischen Zellen): Entwicklung der Lymphozyten Einleitung der adaptiven Immunantwort Überleben von Lymphozyten Lymphatische Organe werden unterteilt in: zentrale (primäre) lymphatische Organe als Bildungsort der Lymphozyten periphere (sekundäre) lymphatische Organe (Einleitung der adaptiven Immunantwort BZellen entstehen und reifen im Knochenmark (bonemarrow) TZellen entstehen und im Knochenmark aber reifen erst im Thymus aus Ausgereifte B und TZellen wandern über das Blut in die sek. Lymphatischen Organe, wo sie auf Antigene treffen Antigen = urspr.: Antikörper generierend Jetzt: Auslöser einer adaptiven Immunantwort Rachenmandel Gaumenmandel Linke subklavikuläre Vene Lymphknoten Niere Blinddarm Lymphgefäße Lymphatische Organe II Rechte subklavikuläre Vene Thymus Herz Lunge Ductus thoracicus Milz Peyersche Plaques im Dünndarm (GALT) Dickdarm Knochenmark Bronchus assoziiertes Lymphgewebe (BALT) Antigene werden als Peptide den TZellen durch MHCMoleküle präsentiert MHC = Major Histocompatibility Complex 1. Antigene werden zu Fragmenten (Peptiden) verarbeitet (Antigenprozessierung) 2. Die Peptide werden an der Zelloberfläche vorgezeigt (Antigenpräsentation) Antigen 3. Extrazelluläre Antigene werden durch MHC II präsentiert (auf professionellen APCs: Makrophagen, Dendritische Zellen, BZellen) 4. Intrazelluläre Antigene werden durch MHC I präsentiert (auf allen kernhaltigen Zellen) MHC I MHC II

3 Antigenprozessierung MHC II Antigenprozessierung MHC I ) Antigen wird phagozytiert (Endosomen) 2) Ansäuerung des Vesikels, Aktivierung von Proteasen 3) MHC IIVesikel verschmelzen mit EndosomVesikel 4) MHCIIgebundenes Peptid wird an die Oberfläche transportiert und präsentiert ) Cytoplasmatische Proteine (Stoffwechselprodukte oder virale Proteine) werden in Proteasomen fragmentiert 2) Das MHC I Molekül liegt inaktiviert im ER 3) Peptide werden vom TAPTransporter in das Lumen des ER transportiert 4) Wenn das Fragment an MHC I binden kann, löst sich dieses und wandert an die Zelloberfläche MHCgebundene Peptide werden TZellen präsentiert Doppelte Erkennung: MHCPeptid MHCMolekül warum? TZellen MHC = körpereigene Zelle/ körperfremde Zelle (Transplantat) Peptid = körpereigenes oder körperfremdes Antigen MHC I : Corezeptor CD8 (cytotoxische TZellen) MHC II: Corezeptor CD4 (THelferZellen) Makrophage Die TZellAntwort ist MHCabhängig

4 Wirkung der Aktivität cytotoxischer TZellen 1. Zerstörung der Zielzellen durch Enzyme (Nekrose), Perforin und Granzyme Wie unterscheiden die TZellen zwischen fremden/eigenen MHCMolekülen und fremden/eigenen MHCPeptiden? Schlundbögen Thymus PerforinPore 2. Induktion von Apoptose (programmierter Zelltod) Während der Entwicklung der TZellen im Thymus werden sie positiv (Erkennung eigener MHCMoleküle) und negativ (SelbstToleranz) selektioniert Zirkulation und Aktivierung der TZellen Aufgaben der Antikörper: 1) Antigenbindung (variable Region), erkennt einen Antigenabschnitt (Epitop) 2) Effektorfunktion (konstante Region), aktiviert das Immunsystem Aktivierte Effektorzellen: THelfer Zellen(CD4), cytotoxische T Zelle (CD8) Gedächtniszellen Leichte Ketten (V L und C L ) Schwere Ketten (V H und C H )

5 Entstehung der Antikörpervielfalt DNA RNA Somatische Rekombination C J D V Protein Die 3DStruktur, die von den hypervariablen Schleifen gebildet wird, bestimmt, welche Antigene gebunden werden können. Entstehung der Antikörpervielfalt Entstehung der Antikörpervielfalt I 1) Kombinatorische Vielfalt: Die einzelnen Gensegmente für die Domänen liegen in mehreren Kopien vor, die alle miteinander kombiniert werden können. Protein Schwere Kette: 51 V H Segmente 27 D H Segmente 51 x 27 x 6 = J H Segmente RNA Somatische Rekombination Leichte Kette κ: Leichte Kette λ: 40 V L Segmente 5 J L Segmente 40 x 5 = V L Segmente 4 J L Segmente 29 x 4 = 116 DNA C J V 316 leichte Ketten x 8262 schwere Ketten = 2,5 x 10 6

6 2) Junktionale Vielfalt: Entstehung der Antikörpervielfalt II Variationen in der konstanten Region Antikörperklassen = Immunglobulinklassen (Isotypen): Beim Aneinanderfügen der verschiedenen Segmente werden weitere Nukleotide eingefügt. 2/ 3 dieser eingefügten Nukleotide machen das Antikörpermolekül funktionslos (Leserasterverschiebung). 3) Somatische Hypermutation: Pentamer Dimer Während der Reifung der BZellen in den sekundären lymphatischen Organen werden bereits funktionsfähige Antikörper verändert. In den hypervariablen Schleifen treten Mutationen auf. Antikörper, die besser an ihr Antigen binden, werden selektiert (Affinitätsreifung). Die Isotypen unterscheiden sich: Anzahl der konstanten Domänen Position und Anzahl der Disulfidbrücken Anzahl und Lage der KohlenhydratSeitenketten Vorhandensein einer Gelenkregion Anordnung der Gene für die konstanten Regionen IsotypWechsel im Verlauf einer Infektion IgM IgD IgG 3 IgG 1 IgA 1 IgG 2 IgG 4 IgE IgA 2 Alle Nachkommen einer BZelle produzieren Antikörper der gleichen Spezifität (Antigenbindungsstelle). Diese kann sich nur noch durch Hypermutation verändern. Die Expression der Gene der konstanten Region jedoch wechselt während der Reifung der BZelle = Klassenwechsel (Isotyp Switch). Dabei werden dazwischenliegende Genabschnitte herausgenommen Reifung kann nur in eine Richtung erfolgen. Mit zunehmender Dauer der Immunantwort steigt der IgGSpiegel, IgM sinkt (Isotypswitch) und die Affinität (Bindungsstärke) der IgGAntikörper nimmt zu (Hypermutation).

7 Antikörperklassen Funktion I 1) Neutralisierung (Viren, Bakterien, Toxine): IgG und IgA Antikörperklassen Funktion I 2) Opsonierung (unterstützt Phagozytose): IgG1 und IgG3 Antikörperklassen Funktion III 3) KomplementAktivierung (klassischer Weg): IgG und IgM Funktion Antikörperfunktion IgM IgD IgG IgA IgE Neutralisierung Opsonierung NK Sensibilisierung Mastzell Sensibilisierung Komplement Aktivierung Transport durch Epithelien Transport durch Placenta Diffusion ins Gewebe / Serumspiegel [mg/ml] 1,5 0,04 13,5 2,1 0,005

8 Antikörperklassen Funktion V IgG kann durch die Placenta an den Embryo weitergegeben werden IgG und IgM sind die dominierenden AkKlassen im Plasma IgA wird in allen Schleimhäuten sezerniert ( Schutzbarriere) IgA kann mit der Muttermilch an den Säugling weitergegeben werden Die Verteilung der Antikörper Rezeptoren auf den verschiedenen Zellen des Immunsystems / der Gewebe bestimmt die Wirkung der Antikörper. IgE findet man auf Zellen in der Haut und den Schleimhäuten 1. Tag: Kontakt mit Antigen A Das immunologische Gedächtnis Ab Tag 7: Antikörper gegen Antigen A 28. Tag: Kontakt mit Antigen A und B Sekundäre Antwort auf A, primäre Antwort auf B Spezifische Abwehr Adaptive Immunantwort humoral BZelle Bildung und Freisetzung Antikörper Antigen APC Aufnahme Präsentation THelferZelle B und T Gedächtnis Zellen Infizierte Zelle zellulär Präsentation cytotoxische TZelle Lyse von infizierten Zellen und Tumorzellen

9 TDBZellAktivierung I TDBZellAktivierung II Linked recognition = TZelle und BZelle erkennen das gleiche Antigen CD4 TZellRezeptor MHC II Peptid TDBZellAktivierung II TDBZellAktivierung II Linked recognition = TZelle und BZelle erkennen das gleiche Antigen CD4 TZellRezeptor MHC II Peptid Eine TZelle exprimiert die costimulatorischen Signale erst, wenn sie ihrerseits durch eine professionelle Antigenpräsentierende Zelle (APC) spezifisch aktiviert worden ist (Dendritische Zellen, Makrophagen).

10 Zusammenfassung: TDBZellAktivierung TDBZellAktivierung III Signale für die BZellAktivierung: 1) Bindung eines Antigens über den BCR (BZellRezeptor = membranständiges Immunglobulin) 2) Signale der TZelle, die das MHCIIpräsentierte Peptid mittels TCR und Corezeptor CD4 erkennt: des CD40 (BZelle) durch CD40Ligand (T Zelle) Cytokine Weitere costimulatorische Signale Cytokine (Botenstoffe) aus der ThZelle bewirken Die Proliferation der BZelle Den IsotypSwitch (Klassenwechsel) BZellen werden nach der Aktivierung zu BGedächtnisZellen Antikörpersezernierenden Plasmazellen Primäre humorale Immunantwort I TZellen werden von Dendritischen Zellen in Lymphknoten gelockt und aktiviert, wenn sie das präsentierte Antigen erkennen. Primäre humorale Immunantwort II BZellen, die ein spezifisches Antigen treffen und in der TZell Zone auf passende aktivierte TZellen treffen bilden zusammen mit diesen TZellen einen sog. Primärfocus, in dem beide Zelltypen proliferieren. Die BZellen Plasmazellen (Antikörperproduktion, Isotypswitch). Nature Immunology 7(2006), grün = Dendritische Zellen rot = TZellen

11 Primärfocus Einige B und TZellen verlassen die PrimärFoci und wandern in einen primären LymphFollikel, wo sie Keimzentren bilden. Die BZellen proliferieren rasch und durchlaufen die somatische Hypermutation. Nature Immunology 7(2006), grün = TZellen rot = BZellen TZellDefekte können zu niedrigen Antikörperspiegeln führen Aufgrund mangelnder durch TZellen (Defekt im CD40 Liganden) können sich weder Keimzentren bilden, noch die BZellen sich vermehren oder einen Isotyp Wechsel durchführen. Die Folge: BZellen bilden nur IgM und IgD Hohe Anfälligkeit für Infektionen durch extrazelluläre Krankheitserreger.