aus aktivierten B-Zellen entstehen Plasma- und Gedächniszellen Plasmazelle

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1 n stammen von einem lymphatischen Vorläufer im Konchenmark ab Die Entwicklung von ein -Zell-Vorläufer ordnet seine Immunglobulingene um eine unreife, die an ein körpereigenes Zelloberflächenantigen gebunden ist, wird aus dem Repertoire eliminiert eine reife, die an ein Fremdantigen gebunden ist, wird aktiviert aus aktivierten n entstehen Plasma- und Gedächniszellen Plasmazelle ein T-Zell-Vorläufer ordnet im seine T-Zell--Gene um unreife, die körpereingene MHC- Moleküle erkennen, empfangen Überlebenssignale; andere, die stark mit eigenen Antigenen interagieren, werden aus dem Repertoire herausgenommen reife treffen in peripheren lympatischen Organen auf Fremdantigene und werden aktiviert aktivierte proliferieren und wandern in die, um eine Infektion zu verhindern Stromazelle im Gedächniszelle aktiviert tötet Entstehung von n- en im negative Selektion im n wandern zu den peripheren lymphatischen Organen Sekretion von Antikörpern im und in lymphatischen Geweben sowie Gedächniszellen in lymphatischen Gewebe T-Zell-Vorläufer entwickeln sich im und wandern zum e und negative Selektion im reife wandern zu den peripheren lymphatischen Organen aktivierte wandern zu Entzündungsstellen Der zelluläre Aufbau des menschlichen Die epithelialen n des bilden ein Netzwerk, das die sich entwickelnden en umgibt Kapsel Trabekel subkapsuläres Cortex Epithel Corticomedulläre Grenze Medulla Hassall- Körperchen corticale (aus dem ) medulläre dendritische (aus dem ) Makrophage (aus dem ) Der ist von entscheidender edeutung für das Heranreifen von aus n, die aus dem stammen negative en Aufgrund von Änderungen der Zelloberflächenmoleküle kann man enpopulationen verschiedener Reifungsstadien unterscheiden Lymphocytendefekt Stammzellen aus dem defekt große aktive e en transplantat Rudimentärer Apoptose kleine ruhende e en transplantierte n besiedeln den normalen normale besiedeln den transplantierten Analyse von Milzzellen Analyse von Milzzellen Zellzahl vor dem vor dem Zellzahl nach dem nach dem kleine ruhende e en Nicht- Nicht- Ausschleusung in die 1

2 Im Cortex des werden sich entwickelnde, die eine Apoptose durchlaufen, von Makrophagen aufgenommen Die Korrelation von Entwicklungsstadien der α:β mit der Umordnung der T-Zell--Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen negativ Umordnung Die Korrelation von Entwicklungsstadien der α:β mit der Umordnung der T-Zell--Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen In verschiedenen ereichen des befinden sich en unterschiedlicher Entwicklungsstadien negativ Funktion subkapsulärer ereich Cortex unreife negative CD en Corticale Signalgebung unreife e CD en Adhäsionsmoleküls IL-2- Corticomedulläre Grenze Dendritische Signalgebung Corezeptor oder Medulla reife +8 und +4 en Venole Medulläre Makrophage unbekannt Untersuchungen der en Selektion mithilfe von chimären von Mäusen Zusammenfassung der T-Zell-Reaktionen auf eine Immunisierung von chimären der Maus Übertragung von sspender Emfpänger Mäuse mit APCs des Typs: sekundäre T-Zell-Reaktion auf das Antigen, das in vitro von APCs des folgenden Typs präsentiert wird MHC a APC MHC b APC bestrahlter Empfänger des MHC-Typs a bestrahlter Empfänger des MHC-Typs b bestrahlt bestrahlt Messung der Reaktion immunisierter F 1 - auf das Antigen, das von APCs des MHC- Typs a und b präsentiert wird Reaktion der Reaktion der reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types a präsentiert wird reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types b präsentiert wird 2

3 Die e Selektion bestimmt die Korezeptorexpression Die n des cortex führen eine e Selektion herbei normale Expression von Mutante ohne -II- -II-Molekülen Molekülen - und -n reifen heran Mutante, deren - II-Transgen nur im epithel exprimiert wird nur -n reifen heran Mutante, in der ein MHC- Klasse-II-Transgen exprimiert wird, das nicht mit interagieren kann - und -n reifen heran nur -n reifen heran, die auf körpereigene Antigene ansprechen, werden im eliminiert Transgen transplantat von einer MHC axb F 1-Maus in einem MHC a -Emfänger n aus dem lösen im eine negative Selektion aus normaler und spezifisches Peptid Hauttransplantat von einer MHC b -Maus auf eine (MHC axb MHC a ) chimäre Hauttransplantat (MHC axb MHC a )-chimäre Maus toleriert ein MHC b -Hauttransplantat chimäre Ein paar versprengte apoptotische n Weit verbreitete Apoptose, zahlreiche apoptische n ei der en Selektion muss die Spezialität oder Affinität eine andere sein als bei der negativen Selektion Die Unterschiede zwischen negativer und er Selektion könnten auf Unterschiede in der Aggregation von T-Zell-en bei der Ligandenbindung zurückzuführen sein reife T- Sich entwickekelnder Positive und negative Selektion haben dieselbe Spezialität oder Avidität Positive und negative Selektion haben unterschiedliche Spezialität oder Avidität Aktivierung der T- duch ein wirkendes Peptid er bindet an wirkendes Peptid auf einer des stirbt duch Apoptose (negative Selektion) unreife en Erkennung eines en Peptids Antigenpräsentierende des Thymis e Selektion T- wird durch antes Peptid gehemmt Doppelt er bindet an wirkendes Peptid auf einer des reift zur en -T- heran negative Selektion Erkennung eines anten Peptids T- ignoriert Peptid, das weder noch ant wirkt bindet nicht an Peptid, das weder nich ant wirkt Thymoct stirbt durch Apoptose (Tod duch Vernachlässigung) Reife periohere Kein Erkennen (irrelevantes Peptid) 3

4 Die indung an körpereigenen Moleküle im kann zur Eliminierung oder Inaktivierung unreifer n führen Mögliche Populationsdynamik konventioneller n multivalentes körpereingenes Molekül Unreife () lösliches körpereigenes Molekül Nicht quervernetzendes körpereigenes Molekül mit niedriger Affinität keine Reaktion gegen körpereigene Determinanten unbegrenztes Repertoire an reifen n Toleranzinduktion lut und sekundäre lymphatisches Gewebe zusätzliche Toleranzinduktion; selbsttolerante unreife und anergische n klonale Deletion oder -Editing keine e Selektion: n gelangen nicht in Lymphfollikel e Selektion: n gelingt es, in Lymphfollikel zu gelangen n haben eine Halbwertzeit von etwa 3 Tagen langlebige reife zirkulierende naive n mit einer Halbwertszeit von etwa drei bis acht Wochen Stimmulation durch ein Anitgen Apoptose anergische Reife (klonal ignorant) Reife länger lebende, reife zirkulierende -Gedächniszellen exprimieren IgG, IgA, oder IgE mit hoher Affinität Vergleich der Eigenschaften von -1-n und konventionellen n (-2-n) Eigenschaft -1-n konventionelle -2-n Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher konventioneller n Fetus wenig eingeschränkt nach der Geburt zahlreiche vielfältig n Gene für die Gene schwere Kette für die leichte Kette Stammzelle zum ersten Mal produziert N-ereiche in VDJ- Verbindungen Repertoire des V-ereichs auf der CD34 CD35 primäre Lokalisation Art der Ernährung Spontane Immunglobulinproduktion sezernierte Isothypen Körperhöhlen (peritonela, pleural) selbsterneuernd stark IgM >> IgG Sekundär lymphatische Organe Ersetzt aus dem schwach IgG > IgM frühe Pro- späte Pro- D-J V-DJ CD34 CD35 II CD10, CD19 CD38 5R II CD10, CD19, CD20, 0 Reaktion auf Kohlenhydratantigen Reaktion auf Proteinantigenen unter Umständen unter Umständen große Prä- Prä-- VDJ 5R II Prä--R CD CD19, CD20, 0 Hilfe von erforderlich Somatische Hypermutation Gedächtnisentwicklung niedrig bis überhaupt nicht wenig bis überhaupt nicht stark kleine Prä- μ im Cytoplasma VDJ V-J μ 5R II CD19, CD20, 0 Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher konventioneller n n unreife - Gene für die schwere Kette VGJ ; schwere μ-kette in Membranform gebildet Gene für die leichte Kette auf der 5R MHC- Klasse-II IgM, 0 Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher α:β- Stammzelle Umordnungen Umordnungen des β-ketten- des α-ketten- auf der CD34? reife, naive Lymphoblast -Gedächtniszelle Zu VGJ ; μ-kette in Membranform gebildet; durch entehen μ- und δ- mlrna VGJ ; führt zur Sekretion von μ-ketten Isotypenwechsel zu Cγ, Cα oder Cμ; somatische Hypermutation ; somatische Hypermutation 5R MHC- Klasse-II IgM, IgD CD21, 0 5R MHC- Klasse-II CD21, 0 5R MHC- Klasse-II IgG, IgA CD21, 0 früher negativer später negativer früher er Prä-T- D-J V-DJ V-J CD2 4 hi CD25 4 lo Prä-T α Letztlich differentziert zu Plasmazelle Isotypenwechsel und führt zur Sekretion von γ-, α-oder μ- Ketten Plasmazell- Antigen- 1 CD38 später er T-Zell CD69 4

5 Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher α:β- Umordnungen des α-ketten- Naive -T- -T- Gedächtniszelle LKLF Umordnungen des β-ketten- auf der CD62L 5RA CD5 5RO 4 letztlich differenziert zu -T- Effektorzelle Typ 2 Typ 1: IL-5 IL-4 IL-10 Typ 2: IL-2 IFN-γ 5RO 4 hi Fas FasL(Typ1) Naive T- -T- Gedächtniszelle -T- Effektorzelle Antigenunabhängig letztlich differenziert zu IFN-γ Granzym Perforin 5RA 5RO 4 FasL Fas 4 hi 5